Акушерство і гінекологія препарати другої лінії і інтенсивні режими поліхіміотерапії при неоад`ювантної хіміотерапії раку молочної залози
Smith і Talbot (Br. J. Cancer, 65, 1992) наводять огляд работпо застосування цисплатину в різних комбінаціях при першій лініілеченія раку молочної залози. Загальний ефект склав від 49% до91%.
Один з найбільш ефективних режимів НАТ включає постояннуюінфузію 5-фторурацилу 200 мг / м2 в день щодня тривало, епірубіцін50 мг / м2 і цисплатин 60 мг / м 2 кожні 3 тижні протягом 6 месяцев.Леченіе отримали 50 хворих з пухлиною 3-12 см (в середньому 6 см) .Полная ремісія була досягнута у 66% хворих, часткова реміссія- у 32%. Загальна частота ефекту склала 94%. Всім хворим билівиполнени зберіганню операції (Smith, J. Clin. Oncol., 13, 2, 1995).
L.E. Morrell з співавт. (Саncer, 82, 3, 1998) проводили НАТ 55больним III стадією раку молочної залози в режимі: метотрексат30 мг / м2 в / в (день 1), вінбластин 3 мг / м2 в / в, доксорубіцин 30мг / м2 в / в, цисплатин 70 мг / м2 в / в (день 2), метотрексат 30 мг / м2в / в і вінбластин 3 мг / м2 в / в дні 15 і 22, інтервал між курсамі28 днів. Загальний відповідь отримана у 82% хворих, повна ремісія -у 29%, загальна і безрецидивная 5-річна виживаність склали 63% і 51% відповідно.
Високоефективний режим з включенням метотрексату 30 мг / м2 (дні1,15,22), винбластина 3 мг / м2 (дні 2,15,22), доксорубіцину 30мг / м2 і цисплатину 70 мг / м2 (день 2), фолінієвої кислоти 10 мгкаждие 6 годин, 6 доз, починаючи через 24 години після метотрексату, був вивчений у 36 хворих (Т3-4). Лікувальний ефект склав 100% (повна ремісія - 39%), повна морфологічна ремісія - у 24% хворих (Flores M. et al, Proc. ASCO, 12, 1993).
Хороші результати також отримані при НАТ з включенням навельбінав комбінації з іншими препаратами, найчастіше, з антраціклінамі.89 хворих (стадія II-III, розмір пухлини gt; 3 cм) отримали НАТнавельбіном 25 мг / м2, епірубіціном 35 мг / м2, метотрексатом 20мг / м2 в дні 1 та 8 (28-денні цикли), 6 курсів. Повна реміссіядостігнута у 21 (24%) хворого, часткова ремісія - у 44 (50%) хворих. В результаті ефективної хіміотерапії вдалося виполнітьсохранную операцію у 77 (87%) хворих. Повна морфологіческаяреміссія зафіксована у 14% хворих (Van Praagh I. et al, Proc.Ann. Meet. ASCO, 14, 1995).
R.M. Gaafar з співавт. (Eur. J. Cancer, 35, suppl.4, 1999) провеліНАТ Навельбіном 25 мг / м2 в 1 і 5 дні і епірубіціном 40 мг / м2 в 1 і 5 дні 53 хворим. Повна регресія пухлини досягнута у 5,5% хворих, часткова - у 85%.
46 пацієнтів з місцево-поширеним раком молочної железиполучілі НАТ за схемою: доксорубіцин 50 мг / м2 день 1, навельбін25 мг / м2 дні 1 та 8, інтервали між курсами 21 день. Полученирезультати: повна регресія - 15%, часткова - 50% (5th Int.Congress on anti-cancer chemotherapy, 1995, Paris).
У дослідженні Ezzat з співавт. у 28 пацієнтів з місцево-распространеннимраком молочної залози провели хіміотерапію Навельбіном і епірубіціномв подібному режимі. Об`єктивний відповідь склав 50% (Ann. Oncol., 7, suppl. 5, 1996).
Інший режим НАТ включав навельбін 40 мг / м2 кожні 3 тижні імітоміцін З кожні 6 тижнів, а також Г-КСФ 5 мкг / кг дні 2-7 послевведенія кожного препарату. Після проведення 6 курсів у 55 больнихлечебний ефект був отриманий у 73% хворих (повна ремісія - 22%, часткова ремісія - 51%) (Koznek G. et al, Br. J. Cancer, 74,1996).
У нашому відділенні в 1995-97 рр. вивчалися 3 нових режиму НАТ.Первая схема включала цисплатин 60 мг / м2 в / в кап. зі стандартнойводной навантаженням 1 раз в 3 тижні, епірубіцин 50 мг / м2 в / в 1 разв 3 тижні і фторафур 1200 мг / сут. в 3 прийоми щодня. Леченіеполучілі 13 хворих місцево-поширеним раком молочної залози, загальний ефект склав 73%. Друга схема замість епірубіцину включалановантрон 10 мг / м2 1 раз в 3 тижні. Проліковано 28 хворих, общійеффект відзначений у 69%. Третій режим включав навельбін 20 мг / м2в / в в 1 і 8 дні і Новантрон 10 мг / м2 в / в в 1 день, інтервал 3неделі. Лікування отримали 14 хворих, загальний ефект - 60%. Проаналізірованаобщая і безрецидивної виживаність. Аналіз проводився з іспользованіемметода Kaplan-Meier, криві порівнювалися з використанням Log-rank-теста.Медіана прослеженности склала 45 місяців. Загальна 5-річна вижіваемостьсоставляла 52%, безрецидивная - 39%. В цілому 3 запропонованих режімапоказалі високу, порівнянну зі стандартними режимами, ефективність, і прийнятну токсичність.
Останнім часом при проведенні НАТ все частіше використовуються комбінації, що містять таксани (таксол або таксотер). Монотерапія таксанаміне мала суттєвих переваг перед стандартними антрациклініндукованої содержащімірежімамі. При порівнянні монотерапії таксолом і ПХТ з включеніем5-фторурацилу, доксорубіцину і циклофосфану в рандомізірованномісследованіі Buzdar з співавт. (Proc. ASCO, 16, 1997) отримана сходнаяеффектівность в обох групах. При застосуванні високих доз таксолу (175 мг / м2, 6 щотижневих введень з 2-тижневим інтервалом междукурсамі) об`єктивний відповідь була отримана у 86% хворих (Sikov ссоавт., Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999).
Високу ефективність показала комбінація таксанов і антраціклінов.Полная патоморфологическая регресія при стандартних схемах, включающіхантрацікліни, за даними різних авторів, не перевищує 10-15% .При використанні схем, що включають таксани і антрацикліни, отримані тільки хороший клінічний ефект, але, що особливо важливо, вищі цифри повної регресії пухлини при гістологіческомісследованіі.
Penault-Llorca з співавт. (Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999) проводили рандомізоване дослідження, що порівнює еффектівностьНАТ комбінаціями доксорубіцину з таксолом (АТ) і циклофосфаном (АС). Під час гістологічного дослідження після 4 курсів НАТ полнийілі майже повний гістологічний ефект в режимах АТ і АС отмеченв 23% і 9% відповідно, зменшення пухлини gt; 50% - в 19% і 10% відповідно.
Fumoleau з співавт. (Eur. J. Cancer, 35, suppl.4, 1999) при сравненіірежімов АС і АТ отримали повну патологічну регресію пухлини 5% з 40 хворих, які отримували НАТ в режимі АС, і у 16% з 180больних, які отримували комбінацію АТ. Загальний клінічний ефект в режимі АТ склав 83%.
Marcus з співавт. (Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999) оценіваліеффектівность комбінації таксотера 75 мг / м2 і доксорубіцину 50мг / м2 в / в день 1, інтервал 3 тижні, у 16 пацієнтів з IIB-IIIВстадіямі раку молочної залози. При гістологічному ісследованііполний ефект відзначений у 13% хворих, мінімальна резідуальнаяболезнь - у 27%.
Knocker з співавт. (Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999) получіліполную регресію пухлини при гістологічному дослідженні у 23% з 33 хворих, які отримували НАТ доксорубицином 60 мг / м2 і таксолом200 мг / м2 1 раз в 3 тижні.
Wenzel з співавт. (Eur. J. Cancer, 35, suppl.4, 1999) проводіліНАТ епірубіціном 75 мг / м2 і таксотером 75 мг / м2 1 раз в 3 неделіс підтримкою Г-КСФ. З 40 оцінених хворих повна морфологіческаяреміссія відзначена у 12,5%, загальний клінічний відповідь отримана у 85% хворих.
З 15 пацієнтів, які отримали НАТ доксорубицином і таксотером, Lara з співавт. (Proc. ASCO, 19, 2000) не виявлено пухлини прігістологіческом дослідженні у 20%, загальний клінічний ефект составіл87%.
Грунтуючись на обнадійливих результатах, отриманих при многочісленнихподобних роботах, проводиться дослідження NSABP по прімененіюкомбінацій таксанов в неоад`ювантної і ад`ювантної хіміотерапіірака молочної залози. Відповідь на НАТ може бути значно увеліченпрі інтенсифікації лікування.
Інтенсифікація НАТ досягається при:
вкороченні інтервалів між курсами хіміотерапії за рахунок іспользованіяКСФ-
введення повних або підвищених доз з планованими інтерваламіза рахунок використання КСФ-
застосуванні стовбурових гемопоетичних клітин з використанням високіхдоз цитостатичних препаратів.
Можливість поліпшення віддалених результатів лікування раку молочноїзалози при високодозової поліхіміотерапії залишається до кінця нез`ясованою. Дослідження, що проводилися при IV стадії і плохомпрогнозе перебігу захворювання, показали незначне увеліченіемедіани виживання, але значно більш виражене увеліченіедлітельной виживання на термін більше 2 років у 15-25% паціентов.Прі застосуванні високодозової хіміотерапії у пацієнтів II стадііс поганим прогнозом виявлено більший відсоток безрецидивної виживаності терміни 2-3 роки (Cancer, Suppl. 74, 3, 1994).
Fornasiero з співавт. (5th Int. Congress on anti-cancer chemotherapy, 1995, Paris) повідомляють про хороші результати, отриманих при леченіі30 хворих з місцево-поширеним раком молочної залози. Больнимпроводілась НАТ епірубіціном 100 мг / м2 і циклофосфаном 400 мг / м2 (ЄС) з підтримкою Г-КСФ з 14-денним інтервалом. Об`єктивний ответполучен в 96,5% випадків (4 повних і 25 часткових ремісій).
Інтенсивний режим отримали 36 хворих (T2gt; 3,5 см, T3No) з іспользованіемепірубіціна 65 мг / м2, циклофосфану 600 мг / м2 і 5-фторурацилу 600мг / м2 в день 1, за підтримки Г-КСФ 5 мкг / кг, дні з 7 по 12. Інтервалимежду курсами становили 14 днів. Після трьох курсів клініческійеффект отриманий в 100% випадків-80,5% хворим виконана сохраннаяоперація (Bernardo et al, Proc. ASCO, 14, 1995).
Honkoop з співавт. (Oncologist, 4, 2, 1999) у 42 хворих ракоммолочной залози IIIA і IIIB стадії проводили НАТ доксорубіціном90 мг / м2 і циклофосфаном 1000 мг / м2 при підтримці Г-КСФ з 3-недельнимінтервалом. Загальний клінічний ефект склав 98%, повна клініческаярегрессія - 50%, повна гістологічна регресія - 14%.
У 40 пацієнтів, які отримували НАТ 5-фторурацилом 750 мг / м2 (дні1-4), епірубіціном 35 мг / м2 (дні 2-4), циклофосфаном 400 мг / м2 (дні 2-4) з інтервалом 3 тижні, з підтримкою Г -КСФ, клініческаяполная регресія склала 37,5%, часткова - 45%, повна гістологіческаяреміссія відзначена у 15% хворих (Darut-Jouve et al, Bull-Cancer, 86, 2, 1999).
Massidda з співавт. (5th Int. Congress on anti-cancer chemotherapy, 1995, Paris) включили в рандомізоване дослідження 67 женщінс місцево-поширеним незапальним раком молочної желези.Больние отримували НАТ по 4 лініях: 1) стандартний режим епірубіцин + фторурацил + циклофосфан (FEC) кожні 3 тижня- 2) епірубіцін120 мг / м2 кожні 3 тижні-3) інтенсивний режим (FEC) з Г-КСФкаждие 14 днів-4) МММ (мітоміцін, метотрексат, мітоксантрон) з Г-КСФ кожні 14 днів. Ефективність обох інтенсивних режімовоказалась приблизно однаковою і вище, ніж при стандартному режімеFEC- повна морфологічна ремісія склала 23,2%, в той часяк при стандартному режимі - 9%.
Dhingra з співавт. у 97 хворих порівняли стандартний режим (доксорубіцін50 мг / м2 + фторурацил 1000 мг / м2 + циклофосфан 500 мг / м2, день1, кожні 21 день) і інтенсивний режим (доксорубіцин 60 мг / м2 + фторурацил 1200 мг / м2 + циклофосфан 1000 мг / м2 , день 1, Г-КСФ5 мкг / кг, дні 4-17, інтервали 18 днів). Інтенсифікація леченіяулучшіла результат. Повна + часткова ремісія - 98% і 76%, уменьшеніераспространенності хвороби - 77% і 53%, відповідно. Чи не полученоразлічій в частоті повної морфологічної ремісії. При інтенсіфікаціібила вище частота фебрильної нейтропенії - 28% проти 11% (Proc.ASCO, 14, 1995).
Roche з співавт. (Proc. ASCO, 16, 1997) порівнюють стандартнийі інтенсивний режими 5-фторурацил + епірубіцин + циклофосфан пріНАТ у 98 хворих місцево-поширеним раком молочної залози, запальну форму. При медіані спостереження 40 міс. 3-летняяобщая виживаність склала в стандартному і інтенсивному режімах60,6% і 72,5% відповідно, а безрецидивної виживаність - 47,6% і 58,1%. Відзначено тенденцію до більшої ефективності інтенсівногорежіма, однак різниця не була статистично достовірною.
Удосконалюються методи високодозової хіміотерапії з введеніемстволових гемопоетичних клітин + Г-КСФ. Їх використовують у больнихраком молочної залози з поганим прогнозом, найчастіше при воспалітельнойформе раку молочної залози (T4d стадії) або в якості ад`ювантноголеченія, якщо під час гістологічного дослідження виявлено вовлеченіеgt; 10 аксилярний лімфовузлів. Найкращий результат достігаетсяв тих випадках, коли індукційна хіміотерапія антрациклініндукованої содержащімікомбінаціямі виявилася ефективною.
Gravis з співавт. у 23 хворих із запальною формою раку молочноїзалози проводили індукційну хіміотерапію антрациклініндукованої содержащімірежімамі з подальшою високодозової хіміотерапії ціклофосфаном120 мг / м2, мелфаланом 140 мг / м2 і мітоксантроном 36 мг / м2. 4 із12 оперованих хворих мали повну патоморфологічну реміссію.Вижіваемость при 36-місячному спостереженні склала: загальна - 59%, безрецидивная - 45% (Ann. Oncol., 7, suppl. 5, 1996).
Viens з співавт. (Bone-Marrow-Transplant., 21, 3, 1998) провелі17 хворим із запальною формою раку молочної залози НАТ мітоксантроном36 мг / м2, циклофосфаном 120 мг / м2, мелфаланом 140 мг / м2 з последующейтрансплантаціей периферичних стовбурових клітин. Макро- і мікроскопіческаяполная морфологічна ремісія склали відповідно 56% і39%. 3-річна безрецидивної виживаність склала 59%.
Arun з співавт. (Сancer, 85, 1999) проводили високодозну хіміотерапіюс включенням карбоплатину 1,2-1,8 г / м2 і циклофосфану 4,8-6,0г / м2 з наступною аутологічною трансплантацією кісткового мозгаілі периферичних стовбурових клітин 24 хворим з воспалітельнойформой раку молочної залози. Дворічна безрецидивная і общаявижіваемость склали 71 і 73% відповідно.
Stemmer з співавт. (Ann. Oncol., 7, suppl. 5, 1996) включили вісследованіе 69 хворих на рак молочної залози II-III стадії сплохім прогнозом відповідали на індукційну хіміотерапію антрациклініндукованої содержащімірежімамі. На наступному етапі вводили циклофосфан 6000 мг / м2, карбоплатін800 мг / м2 і тіотепа 500 мг / м2 з аутологічної трансплантацією періферіческіхстволових клітин. При середньому періоді спостереження 12 місяців отмеченрецідів хвороби у 5 (7,2%) хворих (2 - стадія II, 3 - стадіяIII).
Garcia-Conde з співавт. (Ann. Oncol., 7, suppl. 5, 1996) включілів дослідження 62 хворих з II-III-IV стадією раку молочної залози (з поганими прогностичними факторами), що мали відповідь на первічнуюхіміотерапію антрациклініндукованої містять режимами. Режим кондіціонірованіяпроводілся за схемою циклофосфан + TSPA + карбоплатин або циклофосфан + етопозид + L-PAM з подальшою аутотрансплантацией періферіческіхстволових клітин. У всіх хворих із запальним раком молочноїзалози отримано об`єктивну відповідь. 40-місячна безрецидивная вижіваемостьпрі II-III стадіях і запальному раку молочної залози составіласоответственно 81% і 60%, а в групі історичного контролю -35%.
Незважаючи на обнадійливі результати наведених досліджень, ряд авторів вважають, що підвищення безрецидивної і загальної вижіваемостіпрі проведенні високодозової хіміотерапії обумовлено не еффектівностьюлеченія, а відбором хворих. Garcia-Carbonero з співавт. (J. Clin.Oncol., 15, 1997) порівняли загальну і безрецидивної виживаності 128 хворих, що відповідали критеріям відбору для проведення високодознойхіміотерапіі і отримували лікування в стандартних дозах, і 39 хворих, що відповідали тим же критеріям і отримав хіміотерапію в високіхдозах. В обох групах не отримано значущих відмінностей. Rahman ссоавт. (J. Clin. Oncol., 15, 1997) розділили 1 581 хворих діссемінірованнимраком молочної залози, які отримали стандартне лікування, на отвечающіхкрітеріям для проведення високодозової хіміотерапії і не отвечающіхтаковим. У другій групі медіана загальної та безрецидивної вижіваемостіоказалась значно нижче, ніж в першій.
У 1993-96 рр. групою EORTC, Національним інститутом онкологііКанади (NCIC CTG) і швейцарської групою клінічних ісследованійпо онкології (SAKK) проводилося рандомізоване ісследованіеIII фази, що включало 448 пацієнток з місцево-поширеним ракоммолочной залози. Рандомизация проводилася за 2 напрямками: (1) FEC: 5-фторурацил 500 мг / м2, епірубіцин 60 мг / м2 в / в дні 1 та 8, циклофосфан 75 мг / м2 всередину з 1 по 14 дні, інтервал між курсамі28 днів-( 2) EC + Г-КСФ: епірубіцин 120 мг / м2 в / в і ціклофосфан830 мг / м2 в / в день 1, з підтримкою Г-КСФ, інтервал між курсамі2 тижні, всього проводилося 6 курсів НАТ. При аналізі результатовсущественних відмінностей в 3-річної загальної та безрецидивної виживаності, частоті повних морфологічних регрессий не виявлено (Pritchard, Prоgrams and abstracts from ECCO 10, 1999, Vienna).
Таким чином, стандартним режимом для проведення НАТ раку молочноїзалози залишається комбінація доксорубіцину і циклофосфану в стандартнихдозах. Однак, можливо, після отримання нових результатів досліджень, особливо c використанням комбінацій таксанов з антраціклінаміі інтенсивних режимів, з`являться нові рекомендації по стандартамНАТ.
Хіміотерапія в лікуванні раку молочної залози
Акушерство і гінекологіяопит лікування хворих прогностично обтяженим місцево-поширеним раком молочної залози