Акушерство і гінекологія значення передопераційної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози

термін "неоад`ювантна терапія" подразумеваетпроведеніе системної терапії перед початком локального лікування (операції або променевої терапії за радикальною програмою). За сутісвоей він об`єднує два різних підходи. Перший, коли сістемнаятерапія проводиться передопераційне у свідомо операбельних хворих, яким після закінчення хіміотерапії буде в обов`язковому порядкевиполнена операція. Цей підхід в російській літературі получілназваніе передопераційної хіміотерапії. Метою предопераціоннойхіміотерапіі (ХТ) у свідомо операбельною хворий є уменьшеніеразмеров пухлини для виконання органозберігаючого лікування і впливна первинний осередок і мікрометастази для поліпшення прогнозу заболеванія.Второй підхід, це проведення системної терапії у свідомо іліусловно неоперабельних хворих з метою досягнення регресії опухолідля подальшого успішного виконання локального лікування. Прицьому можливість локального лікування буде визначатися еффектомпроведенной ХТ. Така ХТ носить назву індукційної. Таким чином, під терміном "неоад`ювантна ХТ" об`єднані предоперационная ііндукціонная ХТ, які проводяться різними групами больнихі переслідують різні цілі (див. табл. 1). У своїй роботі ми рассмотрімпроведеніе передопераційної ХТ у хворих на рак молочної залози (РМЗ).

Таблиця 1.
Відмінності передопераційної і індукційної ХТ.

Очевидно, що успішна предоперационная ХТ способнаповисіть частоту виконання органозберігаючих операцій у больнихоперабельним РМЗ. Однак невідомо, чи здатна предопераціоннаяХТ поліпшити віддалені результати лікування.

У літературі повідомлені результати декількох рандомізірованнихісследованій, присвячених вивченню ролі передопераційної ХТ [1] .У більшості з них було показано, що проведення предопераціоннойХТ не покращує результати лікування хворих операбельним РМЗ попорівнянні з ад`ювантної ХТ. Як ілюстрацію в даній работебудут використані дані найбільш представницького ісследованіяNSABP B-18 [2]. У цьому дослідженні 1500 жінок з операбельнимРМЖ отримували 4 курсу ХТ комбінацією АС (доксорубіцин 60 мг / м2і циклофосфан 600 мг / м2 кожні 3 тижні) до або після проведеннойопераціі. Дослідження передбачало відповісти на наступні питання:

• покращує чи проведення передопераційної ХТ віддалені (безрецідівнаявижіваемость і загальна виживаність) результати лікування?
• як ефект від проведеної передопераційної ХТ корреліруетс віддаленими результатами лікування?
• чи здатна предоперационная ХТ збільшити число хворих, которимвозможно виконання органозберігаючих операцій?

В результаті дослідження були отримані такі відповіді:

1) ефективність преопераціонной ХТ не поступається (але і не перевершує) результати ад`ювантної ХТ. Показники безрецидивної і загальної вижіваемостібилі однаковими для обох груп (див. Табл. 2).

2) при проведенні передопераційної ХТ повний ефект був зареєстрований 36% хворих, частковий - у 43%, стабілізація - у 18% і прогрессірованіе- лише у 3%. При морфологічному дослідженні у 13% больнихбила підтверджена повна резорбція пухлинної тканини. Еффектот проведеної хіміотерапії корелював з продолжітельностьюбезрецідівного періоду, але не чинив істотного вліяніяна тривалість життя. Тільки хворі з морфологіческіподтвержденной повної регресією демонстрували достовернолучшіе результати як 5-річної безрецидивної, так і загального виживання;

3) передопераційна хіміотерапія дозволила зменшити стадіюзаболеванія як за рахунок зменшення розмірів первинної пухлини (частота об`єктивного ефекту первинної пухлини на хіміотерапіюсоставіла 80%), так і пахвових лімфовузлів (повна клініческаярегрессія відзначена у 73% хворих з раніше пальпована вузлами, з них у 32% - морфологічно підтверджена). Частота обнаруженіяметастазов в пахвових лімфовузлах склала 41% в групі предопераціоннойХТ і 57% в групі ад`ювантної ХТ. Все це дозволило несколькоповисіть частоту виконання органозберігаючих операцій, котораясоставіла 67% і 60% в групах передопераційної і ад`ювантнойХТ відповідно.

Таблиця 2.
Віддалені результати протоколу NSABP B-18 в залежності від проведенноголеченія і ефекту передопераційної ХТ [2,3].

Чи означає це, що застосування предопераціоннойХТ не має перспектив? Зовсім ні. Передопераційна ХТ можетбить використана, в першу чергу, у хворих, яким виполненіеорганосохраняющей операції на першому етапі не представляється возможним.В цьому випадку успішне проведення передопераційної ХТ може позволітьвиполненіе подібної операції. Дослідження B-18 переконливо показало, що досягнення морфологічно підтвердженою повною регрессііопухолі достовірно покращує віддалені результати лікування. Т.о.полная регресія служить індикатором високої чутливості кпроводімой хіміотерапії не тільки первинного вогнища, а й отдаленнихмікрометастазов. Саме успішна елімінація віддалених мікрометастазовпріводіт до поліпшення безрецидивної і загальної виживаності. Становітсяочевідним, що метою проведення передопераційної ХТ є морфологіческіподтвержденное повне знищення первинної пухлини. Все остальниеклініческіе ефекти не мають принципового значення.

Як же ми можемо підвищити ефективність передопераційної ХТ?

1. Збільшення числа курсів предопераціоннойХТ. Якщо метою передопераційної ХТ є досягнення полнойрезорбціі пухлини, то виникає питання, чи достатньо для етогопроведенія лише 4 курсів. У всякому разі, очевидно, що проведеніеменее 4 курсів призведе до зниження числа морфологічно подтвержденнойполной регресії. В даний час проводяться дослідження, вкоторих на етапі передопераційної хіміотерапії хворі получают8 курсів хіміотерапії. Прикладом цього служить дослідження NSABPB-27.

Дослідження NSABP B-27

• АС х 4 курсу -gt; операція
• АС х 4 курсу -gt; Операція -gt; Таксотер х 4 курсу
• АС х 4 курсу -gt; Таксотер -gt; 4 курсу R Операція

Після отримання результатів цих ісследованійстанет зрозумілим, чи можна за допомогою збільшення числа курсів предопераціоннойХТ збільшити число морфологічно підтверджених повних регрессійопухолі.

2. Використання в комбінаціях предопераціоннойХТ сучасних ефективних протипухлинних препаратів, такіхкак таксани. Паклітаксел і доцетаксел відносяться до числа наіболеееффектівних препаратів для проведення ХТ у хворих метастатіческімраком молочної залози. Тому виправданим представляється їх призначення ранніх стадіях захворювання з метою досягнення найкращого протівоопухолевогоеффекта. Так, Pouillart з співавт. [4] повідомили про поліпшення результатовпрі використанні комбінації АT (доксорубіцин 60 мг / м2 + паклітаксел200 мг / м2 3 години кожні 3 тижні. 4 курсу) в порівнянні з стандартнойАС (доксорубіцин 60 мг / м2 + циклофосфамід 600 мг / м 2 кожні 3 нед.4 курсу) при проведенні передопераційної ХТ у 247 хворих операбельнимраком молочної залози (Т2 і Т3). Частота об`єктивного еффектасоставіла 83% в групі АТ і 67% в групі АС, повні морфологіческіерегрессіі пухлини були виявлені у 16% і 10% хворих, і частотавиполненія резекція молочної залози склала 56% і 45% соответственно.Пока невідомо вплив комбінації з включенням паклітакселу наотдаленние результати лікування.

Автори іншого дослідження порівняли еффектівностьпредопераціонной ХТ комбінацією FEC (5-фторурацил 500 мг / м2, епірубіцін100 мг / м2, циклофосфан 500 мг / м2 кожні 3 тижні 6 курсів) і ED (епірубіцин 100 мг / м2, Таксотер 75 мг / м2 кожні 3 тижні 6 курсів) при лікуванні 90 хворих операбельною формою РМЗ [5]. Частота об`ектівногоеффекта склала 72% для FEC і 94% для ED, частота повних морфологіческіхрегрессій пухлини 24% в обох групах, частота виконання органосохраняющіхоперацій 69% і 85% відповідно. Звертає на себе увагу більшевисоку частота морфологічно підтверджених повних регрессійпрі проведенні 6 курсів передопераційної ХТ. Таким чином, первиеработи показують перспективність подальшого вивчення нових режімовпредопераціонной ХТ з включенням не тільки таксанов, але і другіхнових протипухлинних препаратів.

3. Більш ретельний відбір хворих з факторами, що пророкують високу ефективність передопераційної ХТ.Для цього потрібно лише визначити такі пророчі фактори.Fisher et al. встановили, що при проведенні 4 курсів хіміотерапііразмер первинної пухлини (менше 2 см) і відсутність метастазовв пахвові лімфовузли поєднується з більш частим достіженіемполной регресії [3]. У дослідженні Markis et al. (167 больнихоперабельним раком молочної залози) було показано, що толькоотсутствіе експресії HER-2 / neu є фактором, способствующімдостіженію об`єктивного ефекту, в той час як розміри первічнойопухолі, наявність рецепторів до естрогенів, проліферативна активність, мутація гена p53, експресія гена Bcl-2 не мали предсказивающегозначенія [6]. В іншому дослідженні було визначено, що отсутствіерецепторов естрогенів в пухлини і її висока проліферативна актівностьассоцііруется з чутливістю до передопераційної ХТ [7]. Можнонадеяться, що більш скрупульозне вивчення різних чинників, особливо молекулярно-генетичних, дозволить в подальшому правільноотбірать хворих, яким показано проведення предопераціоннойХТ.

4. Рання оцінка ефективності проводімойпредопераціонной ХТ. Інший можливий підхід - определеніееффектівності проведеної ХТ на ранніх етапах (після 1-2 курсів) .В разі недостатньої ефективності доцільна або сменасхеми лікування або виконання оперативного лікування. Відразу двеработи переконливо показали, що зниження поглинання глюкози вопухолі (за даними позитронно-емісійної томографії з фтордеоксіглюкозой) після першого курсу хіміотерапії в порівнянні з вихідним уровнемдостоверно вказує на чутливість пухлини до ХТ і корреліруетс частотою досягнення морфологічно підтверджених повних регресій [8,9].

Таким чином, дослідження предопераціоннойХТ показали, що за ефективністю вона не поступається ад`ювантнойтерапіі у хворих операбельним РМЗ. Передопераційна ХТ увелічіваетпрімерно на 10% частоту виконання органозберігаючих операцій.Однако не вдалося довести, що проведення передопераційної ХТпріводіт до поліпшення віддалених результатів лікування. Як следствіепредопераціонная ХТ не може розглядатися як стандартний підхід, який замінює проведення ад`ювантної терапії у хворих операбельнимраком молочної залози. Можна сподіватися, що проводяться в настоящеевремя дослідження дозволять біліше чітко оцінити значення предопераціоннойХТ у різних груп хворих операбельним раком молочної залози.

Список літератури:

1. Wolff A.C., Davidson N.E: Primary SystemicTherapy in Operable Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2000, 18: 1558-1569.

2. Fisher B., Bryant J., Wolmark N. et al: Effectof preoperative chemotherapy on the outcome of women with operablebreast cancer. J. Clin. Oncol. 1998 16: 2672-2685.

3. Fisher B., Brown A., Mamounas E. et al: Effectof Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in WomenWith Operable Breast Cancer: Findings From National Surgical AdjuvantBreast and Bowel Project B-18. J. Clin. Oncol. 1997, 15: 2483-2493.

4. Pouillart P., Fumoleau P., Romieu G. et al: Final Results of a Phase II Randomized, Parallel Study of Doxorubicin / Cyclophosphamide (AC) and Doxorubicin / Taxol (paclitaxel) (AT) as Neoadjuvant Treatmentof Local-Regional Breast Cancer [Abstract 275] American Societyof Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999..

5. Luporsi E., Vanlemmens L., Coudert D. et al.6 Cycles of FEC 100 Vs 6 Cycles of Epirubicin-Docetaxel (ED) asNeoadjuvant Chemotherapy in Operable Breast Cancer Patients (Pts): Preliminary Results of a Randomized Phase II Trial of Girec S01.Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology36th Annual Meeting- May 20-23, 2000- New Orleans, Louisiana.Abstract 355.

6. Markis A., Powles T.J., Ashley S.E. et al.A reduction in the requirements for mastectomy in a randomizedtrial of neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breastcancer. Ann Oncol. 1998 9: 1179-1184.

7. McGrogan G., Mauriac L., Durand M., Primarychemotherapy in breast invasive carcinoma: predictive value ofthe immunohistochemocal detection of hormonal receptors, p53, c-erbB-2, MiB1 / pS2 and GST. Br. J. Cancer 1996 року, 74: 1458-1465.

8. Schelling M, Avril N, Niihrig J, et al: PositronEmission Tomography Using [F] Fluorodeoxyglucose for MonitoringPrimary Chemotherapy in Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2000, 18: 1689-1695.

9. Smith IC, Welch AE, Hutcheon AW, et al: PositronEmission Tomography Using [F] Fluorodeoxy-n-Glucose to Predictthe Pathologic Response of Breast Cancer to Primary Chemotherapy.J. Clin. Oncol. 2000, 18: 1676-1688.