Акушерство і гінекологія нове в гормонотерапії дисемінованого раку молочної залози

Сучасні досягнення в гормонотерапії ракамолочной залози пов`язані з появою нових антиестрогенов, в цьому числі "чистих" антиестрогенов, селективних модуляторів естрогеновихрецепторов, включаючи ралоксифен, а також нових інгібіторів ароматазитретьего покоління, що включають нестероїдні препарати Анастрозол летрозол і стероїдний інгібітор екземестан.

За результатами двох досліджень анастрозол продемонстріровалпреімущества перед тамоксифеном, про що буде сказано нижче [1] .Назначеніе летразола дозволило поліпшити безпосередні результатилеченія, збільшивши частоту об`єктивних ефектів з 20% до 30% по порівнянню з тамоксифеном, а також подовжив час до прогрессірованіяс 6,5 міс. до 10 міс. [2]. Екземестан, згідно предварітельнимданним, володіє більшою ефективністю в порівнянні з тамоксифеном, однак, ця інформація вимагає подальшого підтвердження.

У двох дослідженнях (0030 і 0027) по сравнітельномуізученію ефективності тамоксифену і анастрозола прийняла участиев цілому тисячу двадцять-одна хвора на рак дисемінований молочноїзалози з позитивними або невідомими рецепторами до естрогенів (РЕ) і прогестерону (РП) [3]. У дослідження 0030 були включени353 хворих, з яких у 89% були позитивні РЕ та / або РП, і тільки 11% хворих мали невідомий рецепторний статус. У етомісследованіі продемонстровано чітке перевагу анастрозолаперед тамоксифеном (табл.1).

Таблиця 1.
Результати дослідження 0030.

На противагу цьому, в дослідженні 0027только 45% хворих мали РЕ + і / або РП +, і в цій роботі не биловиявлено істотних відмінностей між тамоксифеном і анастрозоломдля всієї групи хворих. Однак, при аналізі результатів для подгруппипаціенток з позитивними РЕ та / або РП ефективність анастрозолаоказалась вище, ніж тамоксифена (час до прогресування 8,9мес. І 7,8 міс. Відповідно), правда різниця була стольвиразітельной, як в дослідженні 0030.

При спільному аналізі результатів двох ісследованійдля рецептороположітельних хворих було отримано существенноепреімущество в термінах до прогресування при призначенні анастрозола (10,7 міс. І 6,4 міс., Рlt; 0,022). Обидва види гормонотерапії удовлетворітельнопереносілісь, хоча частота тромбоемболічних ускладнень і вагінальнихкровотеченій була вище при призначенні тамоксифена. На основанііполученних даних зроблено висновок про те, що у пацієнток з гормонозавісімойболезнью анастрозол є альтернативою тамоксифеном при проведенііпервой лінії гормонотерапії.

Дисемінований рак молочної залози: поліпшення результатовлеченія і прогнозування ефективності терапії.

Сьогодні є значний прогрес в леченііраннего раку молочної залози, проте навіть найсучасніші високоеффектівниепрепарати поки не дозволяють істотно впливати на продолжітельностьжізні дисемінованих хворих.

Антрацикліни як і раніше становлять основу хіміотерапіідіссемінірованного раку молочної залози. Разом з тим слідвідзначити високий потенціал таксанов, зокрема Таксотера, которийпродемонстріровал більшу ефективність у порівнянні з доксорубіціномв монотерапії (частота об`єктивних ефектів 48% і 33% відповідно, р = 0,008). Ці відмінності спостерігалися навіть у хворих з поганим прогнозом [4]. Однак, високі безпосередні результати лікування Таксотеромне вплинули на тривалість життя пацієнток.

Таксолу, навпаки, продемонстрував меншу всравненіі з доксорубіцином активність [5]. Представляються перспектівниміеженедельние введення таксолу, що демонструють хороші результатиі прийнятну токсичність [6]. Як і раніше великий інтерес до Вінорельбіном, котрий володіє значною активністю при раку молочної залози [7].

Незважаючи на існуючі розбіжності між дослідниками, комбіновані режими демонструють дещо вищі результатилеченія, ніж монотерапія у великих дозах. Всупереч очікуванням, комбінацііантраціклінов і таксанов в більшості досліджень не привеликий істотного поліпшення результатів лікування хворих діссемінірованнимраком молочної залози. Так, режим "доцетаксел + доксорубіцин" позволілувелічіть час до прогресування, проте, не привів до увеліченіюпродолжітельності життя [8]. Комбінація паклітакселу з антраціклінаміпродемонстріровала перевагу в порівнянні зі стандартною схемойFAC, однак ці результати не були підтверджені предварітельниміданнимі двох інших досліджень. Що стосується нових препаратів, то найбільший інтерес представляє трастузумаб (Герцептин), який, згідно з наявними даними, дозволяє поліпшити не тільки частотуоб`ектівних ефектів і тривалість ремісії, а й вижіваемостьпаціенток з дисемінований рак молочної залози, особливов поєднанні з антрациклінами або таксани-містять режимами [9 ].

Таким чином, сьогодні існує багато варіантовлеченія хворих на метастатичний рак молочної залози і многопрепаратов знаходяться на стадії вивчення. Вибір того чи іногометода залежить від багатьох факторів, в тому числі від локалізацііметастазов, тривалості безрецидивного періоду після первічноголеченія, що передує ад`ювантноїтерапії, стану больнойі її відношення до пропонованого лікування.

Чи завжди досить одного препарату?

Dr. Else Heidmann повідомила попередні данниерандомізірованного дослідження, метою якого є сравнітельнаяоценка ефективності монотерапії мітоксантроном (12 мг / м²1 раз в 3 тижні) і комбінованої хіміотерапії FEC (500/50 / 500мг / м² 1 раз в 3 тижні) або CMFу хворих на метастатичний рак молочної залози з високим ріском.Сообщаются результати порівняння FEC і мітоксантрону: существеннихразлічій в ефективності (43% і 30% відповідно), продолжітельностіеффектов, часу до прогресування (6,5 міс. І 4, 4 міс.) івижіваемості (15,8 міс. і 14,1 міс. відповідно) отримано не було [10]. Тим часом якість життя хворих було вище в группемітоксантрона, в якій значно рідше спостерігалися такі побочниереакціі як нудота і блювота, а також алопеція.

Отримані результати з одного боку представляютнесомненний інтерес, а з іншого боку зазнають критики у першу чергу в зв`язку з неадекватністю дози епірубіцину вгруппе FEC.

Нові лікарські форми доксорубіцину.

Як вже зазначалося вище, доксорубіцин являетсяважнейшім препаратом в лікуванні дисемінованого раку молочноїзалози. На жаль, багато пацієнток, які одержували цей препаратс ад`ювантної метою, мають підвищений ризик розвитку кардіотоксічностіпрі призначення докорубіціна з приводу метастатичної болезні.С метою зменшення ризику розвитку симптомів кардіотоксічностіразработана ліпосомальна форма доксорубіцину, яка може іспользоватьсяв пролонгованих режимах лікування. Творці препарату надеютсятакже на різний спектр активності нового препарату і обичногодоксорубіціна.

Сьогодні ми маємо в своєму розпорядженні результатами 3 рандомізірованнихісследованій з вивчення ефективності та токсичності ліпосомальногодоксорубіціна при лікуванні хворих на рак дисемінований молочноїзалози [11]. Отримані дані носять попередній характери поки не дозволяють відповісти на всі питання, що цікавлять нас вопроси.Дізайн досліджень представлений нижче:

• 1-е дослідження: ліпосомальний доксорубіцин (60 мг / м²) + Циклофосфамід (600 мг / м²) (МС) в порівнянні зі стандартним режимом АС (60/600 мг / м²);
• 2-е дослідження: ліпосомальний доксорубіцин (М) (75 мг / м²) В порівнянні з докосрубіціном (D) (75 мг / м²);
• 3-тє дослідження: ліпосомальний доксорубіцин (75 мг / м²) + Циклофосфамід (600 мг / м²) (МС) в порівнянні з комбінацією епірубіцину (75 мг / м²) + Ціслофосфаміда (600 мг / м²) (ЄС).

У всіх дослідженнях інтервал між курсами складав 3 неделі.Полученние результати представлені в табл. 2.

Таблиця 2.
Результати вивчення ліпосомального доксорубіцину.

Дані про кардиотоксичности вивчалися режимів уявлення табл. 3. У двох з трьох досліджень була зафіксована меньшаякардіотоксічность ліпосомального доксорубіцину в порівнянні сдоксорубіціном.

Таблиця 3.
Кардіотоксичність режимів з включенням ліпосомального доксорубіцину.

Нейтропенія IV ст. була найбільш частим осложненіемпрі лікуванні доксорубіцином, причому ліпосомальний препарат визивалнейтропенію частіше, ніж епірубіцин. Аналогічна тенденція прослежіваласьдля мукозитів, причому ліпосомальна форма переносилася краще, ніж доксорубіцин, але була більш токсичною в порівнянні з епірубіціном.

Автори роблять висновок про те, що ліпосомальнийдоксорубіцін здатний скоротити частоту розвитку симптомів Кардіотоксичність володіє порівнянної зі стандартними антрациклинами (доксорубіціномі епірубіціном) ефективністю.

Чи потрібно прагнути до інтенсифікації хіміотерапії?

Як і раніше зберігається інтерес до інтенсіфікаціілеченія як одному з шляхів підвищення ефективності хіміотерапіі.Dr. Georg Fountzilas повідомив результати рандомізованого сравненіядвух режимів хіміотерапії першої лінії у хворих діссемінірованнимраком молочної залози [12]. Перша група (93 хворих) получала4 курсу лікування епірубіціном 110 мг / м²кожні 2 тижні, потім - 4 курсу паклітакселу 225 мг / м²3-годинна інфузія кожні 2 тижні в поєднанні з колоніестімулірующіміфакторамі. Друга група (90 хворих) отримувала комбінацію епірубіціна80 мг / м² в поєднанні з паклітакселом175 мг / м² (3-годинна інфузія) кожні 3 тижні всього 6 курсів. Таким чином, дозовая інтенсівностьвведенія препаратів в експериментальній групі була в 2 рази вище, ніж у контрольній. Отримані результати представлені в табл.4.

Таблиця 4.
Вплив дозової інтенсивності на ефективність лікування.

З представлених даних видно, що хоча частотадостіженія повних регресій в експериментальній групі була вище, істотних відмінностей у віддалених результатах (час до прогресування, тривалість життя) отримано не було. Токсичність в сравніваемихгруппах, включаючи анемію і тромбоцитопенію, також була подібною.

Прогнозування відповіді на системну терапію.

Для оцінки прогнозу була розроблена прогностіческаяшкала для хворих на метастатичний рак молочної залози, получающіххіміотерапію або гормонотерапію. Пропонується поділ больнихна три прогностичні групи [13]. Оцінка прогнозу базіруетсяна наступних показниках:

• тривалість безрецидивного періоду після виконаної операції (більше 2 років = 1 бал, менше 2 років = 3 бали);
• рецепторний статус (позитивні рецептори = 1 бал, невідомі = 2 бали, негативні = 3 бали);
• локалізація метастазів (кожен мягкотканное вогнище = 1 бал, кістковий мозок = 4 бали, печінку = 6 балів, лимфангоит = 6 балів, менше 10 легеневий вогнищ = 3 бали, більше легеневих вогнищ = 5 балів).

Згідно із запропонованою шкалою хворі, набравшіеменее 7 балів, мають сприятливий прогноз, 8-10 балів - проміжний, більше 10 балів - поганий прогноз. Результати лікування хворих ізразлічних прогностичних груп представлені в табл. 5.

Таблиця 5.
Виживання хворих раком молочної залози з різних прогностіческіхгрупп.

З представлених даних видно, що використані крітерііпрогноза корелюють з виживанням, при цьому ефективність терапііпервой лінії ні в одній групі не впливала на виживання.

Ад`ювантна терапія раку молочної залози.

Використання ад`ювантної хіміотерапії позволяетзначітельно скоротити ризик рецидиву і смерті у хворих операбельнимраком молочної залози [14]. Тим часом, цей ризик залишається весьмасущественним, особливо у хворих з залученням в метастатіческійпроцесс великого числа пахвових лімфовузлів. Саме це заставляетісследователей продовжувати пошук оптимальних шляхів проведення профілактіческойтерапіі у хворих на рак молочної залози.

Неоад`ювантна гормонотерапія при поширеному раку молочноїзалози.

Цілями передопераційної системної терапії, включавшейкак хіміотерапію, так і гормонотерапію, були:

• вплив на існуючі мікрометастази;
• профілактика резистентності за допомогою раннього іспользованіяпротівоопухолевих засобів;
• пряма (in vivo) оцінка відповіді на лікування;
• збільшення тривалості безрецидивного періоду і життя.

Неоад`ювантна хіміотерапія проводилася такожз метою зменшення розмірів первинної пухлини і залучених впроцессе пахвових лімфовузлів, що дозволило б збільшити долюорганосохраняющіх операцій. Отримані в дослідженні В-18 (NSABP) (більше 1500 хворих) результати не виявили переваг неоад`ювантнойхіміотерапіі (4 курсу АС) перед ад`ювантної з використанням етогоже режиму ні в 5-річної безрецидивної (66,7% і 67,3% відповідно, р = 0,99), ні в загальній виживаності [15]. Однак, зменшення размеровопухолевого вузла зафіксовано у 80% хворих, причому у 36% зних клінічно відзначена повна регресія пухлини, що позволілоу 60% пацієнток виконати органозберігаючі операції в сравненііс 42% в групі, де оперативне лікування виконувалося на первометапе.

Далеко не всі дослідження присвячені ролі неоад`ювантнойгормонотерапіі. Dixon з співавт. [16] повідомляють про 24 пацієнток сместно-поширеним РЕ + раком молочної залози, получавшіхв якості неоад`ювантного лікування інгібітор ароматази анастрозолв протягом 3 місяців. Ефективність лікування оцінювалася з помощьюпальпаціі, ультразвукового і мамографічного дослідження. Анастрозолв дозі 1 мг забезпечував скорочення обсягу пухлинного вузла на70-90%, а при використанні дози 10 мг / добу. - На 70-100%. З 17больних, яким початково була потрібна мастектомія, після неоад`ювантнойгормонотерапіі 15 були виконані органозберігаючі операції ітолько 2 - мастектомії. Таким чином, анастрозол продемонстріровалвисокую ефективність при проведенні неоад`ювантної гормонотерапії, і цей метод є багатообіцяючим, в тому числі з-засравнітельно невеликий токсичності.

Ефективність летрозола (2,5 мг / сут.) І тамоксифену (20 мг / сут.) При проведенні неоад`ювантної терапії вивчалася врамках рандомізованого дослідження, в якому взяли участіе324 хворих в менопаузі з РЕ + пухлинами (Т2-4N0-2М0), ісходноне підлягають органозберігаючого хірургічного лікування [17] .Больние отримували гормонотерапію протягом 4 міс. з ежемесячнойклініческой і інструментальної оцінкою пухлини. Отримані результатипріведени в табл. 6 і свідчать про більшу непосредственнойеффектівності летрозола.

Таблиця 6.
Ефективність летрозола і тамоксифену при проведенні неоад`ювантнойгормонотерапіі.

Гозерелін в порівнянні з CMF при проведенні ад`ювантної терапііу хворих з метастазами в пахвові лімфовузли.

Dr. Moise Namer [18] повідомив результати IIIфази вивчення ад`ювантноїтерапії у пре- і періменопаузальнихбольних з позитивними пахвовими лимфоузлами. З 1990 по 1996рр. в дослідження були включені 1640 хворих, які рандомізірованнополучалі або гозерелін 3,6 мг щомісяця протягом 2 років (оценени797 хворих) або CMF 6 курсів 1 раз в 4 тижні (оцінені 817 хворих) .Прогностіческіе параметри в обох групах були сбалансіровани.Наіболее значимою була кореляція між ефективністю леченіяі рецепторних статусом пухлини. При середньому терміні спостереження 6 років, для 1189 хворих з РЕ + гозерелін виявився еквівалентним CMF, забезпечивши приблизно рівну безрецидивную виживання. Як і очікувалося, CMF забезпечував більш тривалу безрецидивную виживання попорівнянні з гозереліна в групі хворих (304 особи) з РЕ-.Загальна виживаність мала подібну тенденцію. Тим часом, результатиносят поки попередній характер в зв`язку з недостатнім срокомнаблюденія. В цілому ж, серед хворих, які отримували, CMF, длітельностьбезрецідівного періоду була вищою у хворих з розвиненої аменореей.Естественно хіміотерапія супроводжувалася великим числом побочнихреакцій (нудота, блювота, алопеція, інфекція). Побічні еффектипрі застосуванні гозереліна відповідали кастрационной синдрому (відчуття припливів, сухість піхви) і зменшувалися після прекращеніятерапіі. Аменорея, індукована гозереліна, у більшості больнихбила оборотної. Таким чином, гозерелін володіє приблизно равнойеффектівностью з CMF при використанні з ад`ювантної метою у больнихс РЕ +, при цьому терапія гозереліна не супроводжується побочниміреакціямі, властивими хіміотерапії.

Середні і високі дози епірубіцину і циклофосфаміду в сравненііс CMF у хворих з позитивними лімфовузлами.

Dr. Martine Piccart представила результати рандомізірованногоісследованія, в якому оцінювалася роль антрациклінів і дозовойінтенсівності лікування у хворих на рак молочної залози з налічіемметастазов в пахвові лімфовузли [19]. У дослідженні пріняліучастіе 804 хворих, які були рандомізовані на 3 групи: 1) CMF (з пероральним циклофосфамидом) 6 циклів кожні 28 днів-2) ЄС (60/500 мг / м²) 8 цікловс інтервалом 21 день-3) ЄС (100/830 мг / м²) 8 циклів з інтервалом 21 день. Таким чином, продолжітельностьлеченія у всіх групах була однаковою і становила 24 тижні.

Оцінка лікування проведена у 777 хворих. При среднемсроке спостереження 74 міс. тривалість безрецидивного періоду ітривалість життя істотно не розрізнялися для CMF і "високодозової"ЄС (р = 0,8 і 0,87 відповідно). При порівнянні двох варіантовЕС виявилося, що і безрецидивної період і загальна вижіваемостьімеют тенденцію до поліпшення при проведенні "високодозової" ЄС (р = 0,04 і 0,05 відповідно). У хворих, які отримували антрацікліновиережіми, зафіксовано 5 випадків розвитку серцевої недостатності, а також 3 випадки мієлолейкозу. Автори вважають, що полученниеразлічія недостатні для того, щоб зробити вибір на користь якогось лібоіз трьох варіантів профілактичної хіміотерапії.

Прогностичне значення виявлення мікрометастазів в костноммозге.

Dr. Ingo Diel [20] повідомив результати оценкіпрогностіческіх можливостей виявлення пухлинних клітин в костноммозг первинних хворих на рак молочної залози. З цією метою 1338больним интраоперационно виконувалася двостороння трепанобіопсіяподвздошних кісток. Отримані клітини кісткового мозку ізучалісьс допомогою моноклональних антитіл на предмет виявлення гена MUC-1 та пухлинно-асоційованого глікопротеїну TAG-12. При среднемсроке спостереження 56 міс. у 368 (28%) хворих констатовано прогрессірованіеболезні, при цьому 61% з них мали мікрометастази в кістковому мозге.Із 238 померлих хворих, мікрометастази в кістковому мозку определялісьу 76%. Автори вважають, що виявлення пухлинних клітин в костноммозге у первинних хворих на рак молочної може мати важливе прогностіческоезначеніе і вимагає подальшого вивчення.

Література.

1. Buzdar A, Bonneterre J, Nabholtz JM, et al.Anastrozole (AN) versus tamoxifen (TAM) as first-line therapyfor advanced breast cancer (ABC) in post-menopausal (PM) women: findings highlight the importance of receptor status assessmentprior to treatment initiation. Ann Oncol. 2000-11 (Suppl 4): Abstract99.

2. Mouridsen H, Gershanovich M, Monnier A, etal. Letrozole is superior to tamoxifen as first-line hormonaltreatment of post-menopausal women with locally advanced or metastaticbreast cancer (bc). European Breast Cancer Conference 2000. AnnOncol. 2000-11 (Suppl 4): Abstract 489.

3. Buzdar A, Nabholtz JM, Robertson JF, et al.Anastrozole (Arimidex) versus tamoxifen as first-line therapyfor advanced breast cancer (ABC) in postmenopausal (Pm) Women? Combined analysis from two identically designed multicenter trials.Proceedings of American Society of Clinical Oncology annual meeting, May 2000. Ann Oncol. 2000-11 (Suppl 4): Abstract 609D.

4. Chan S, Friedrichs K, Noel D, et al. Prospectiverandomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients withmetastatic breast cancer. The 303 Study Group. J Clin Oncol. 1999-17: 2341-2354.

5. Paridaens R, Biganzoli L, Bruning P, et al.Paclitaxel versus doxorubicin as first-line single-agent chemotherapyfor metastatic breast cancer: a European Organization for Researchand Treatment of Cancer randomized study with cross-over. J ClinOncol. 2000-18: 724-733.

6. Seidman AD. Single-agent paclitaxel in thetreatment of breast cancer: phase I and II development. SeminOncol. 1999-26 (Suppl 8): 14-20.

7. Fumoleau P, Delgado FM, Delozier T, et al.Phase II trial of weekly intravenous vinorelbine in first-lineadvanced breast cancer chemotherapy. J Clin Oncol. 1993-11: 1245-1252.

8. Nabholtz JM, Falkson G, Campos D, et al. APhase III trial comparing doxorubicin and docetaxel to doxorubicinand cyclophosphamide as first-line chemotherapy for MBC. Programand abstracts of the American Society of Clinical Oncology- May15-18, 1999 Atlanta, Georgia. Abstract 485.

9. Shak S. Overview of the trastuzumab (Herceptin) anti-HER2 monoclonal antibody clinical program in HER2-overexpressingmetastatic breast cancer. Herceptin Multinational InvestigatorStudy Group. Semin Oncol. 1999-26 (Suppl 12): 71-77.

10. Heidemann E, Stoegar H, Souchon R, et al.First line single agent mitoxantrone in the treatment of highrisk metastatic breast cancer patients is as effective as combinationchemotherapy but less toxic: no difference in survival but higherquality of life shown in a multicenter randomized trial. Programand abstracts of the 25th Annual Congress of the European Societyfor Medical Oncology- October 13-17, 2000- Hamburg, Germany. Abstract102.

11. Batist G, Winer E, Chan S, et al. Randomizedphase III trials of Myocet (liposome-encapsulated doxorubicin) vs doxorubicin or epirubicin in first-line treatment of metastaticbreast cancer. Program and abstracts of the 25th Annual Congressof the European Society for Medical Oncology- October 13-17, 2000-Hamburg, Germany. Abstract 103.

12. Fountzilas G, Papadimitriou C, BafaloukosD, et al. Dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin andpaclitaxel versus the combination, as first-line chemotherapy, in advanced breast cancer. Program and abstracts of the 25th AnnualCongress of the European Society for Medical Oncology- October13-17, 2000- Hamburg, Germany. Abstract 104.

13. Schmid P, Wischnewsky M, Sezer O, et al.Prognostic factors are more important for overall survival thantreatment outcome in patients with metastatic breast cancer (MBC) .Program and abstracts of the 25th Annual Congress of the EuropeanSociety for Medical Oncology- October 13-17, 2000- Hamburg, Germany.Abstract 107.

14. Bonadonna G, Valagussa P, Rossi A, et al.Ten-year experience with CMF-based adjuvant chemotherapy in resectablebreast cancer. Breast Cancer Res Treat. 1985-5: 95-115

15. Fisher B, Brown A, Mamounas E, et al. Effectof pre-operative chemotherapy on local-regional disease in womenwith operable breast cancer: findings from NSABP B-18. J ClinOncol. 1997-15: 2483-2493.

16. Dixon JM, Renshaw L, Bellamy C, et al. Theeffects of neoadjuvant anastrozole (Arimidex) on tumor volumein postmenopausal women with breast cancer: a randomized, doubleblind, single-center study. Clin Cancer Res. 2000-6: 2229-2235.

17. Eiermann W, Mauriac L, Semiglazov V, et al.Neo-adjuvant treatment of postmenopausal breast cancer patientsand impact on breast conserving surgery: a double blind randomizedstudy comparing letrozole to tamoxifen. Ann Oncol. 2000-11: Abstract61.

18. Namer M. Goserelin (Zoladex) vs. CMF as adjuvanttherapy in pre- / perimenopausal node-positive breast cancer. Preliminaryefficacy results from the Zebra Study. Ann Oncol. 2000-11: Abstract60.

19. Piccart MJ, Di Leo A, Beauduin M, et al.A phase III trial comparing full doses of epirubicin-cyclophosphamide (HEC) with intermediate doses (EC) and with CMF in the adjuvanttherapy of node-positive breast cancer patients. Ann Oncol. 2000-11: Abstract62.

20. Diel IJ, Solomayer EF, Hahn M, et al. Prognosticimpact of tumor cells in the bone marrow of 1 338 patients withprimary breast cancer. Ann Oncol. 2000-11: Abstract 63.