Онкологія-

Стенина М.Б

Російський онкологічний науковий центр ім.Н.Н.Блохіна РАМН, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru
Ад`ювантна терапія раку молочної залози

Доцетаксел при операбельність раку молочної залози: результатиісследованія BCIRG01

Опубліковані дані першого проміжного аналізу результатовісследованія BCRIG01, в якому проведено порівняння еффектівностістандартного режиму FAC (500/50/500) з таксани-містить режимом (з включенням Таксотера) ТАС (75/50/500) (1). Обидва режими іспользовалісьс інтервалом 3 тижні в кількості 6 курсів. Це перше опублікованноеісследованіе, що оцінює роль доцетаксела (Таксотера) в ад`ювантнойтерапіі раку молочної залози. Раніше в двох інших дослідженнях (С9344 і В30) була вивчена роль паклітакселу, причому одне з них (С9344) показало збільшення безрецидивної і загальної виживаності хворих з рецептороотріцательнимі пухлинами при іспользованііпаклітаксела послідовно з режимом АС.

У дослідженні BCRIG01 взяла участь +1491 хвора на рак молочноїзалози з позитивними пахвовими лімфоузламі- середній возрастсоставіл 49 років, 62% хворих мали від 1 до 3 лімфовузлів, у 69% пухлини були рецепторопозітівнимі по РЕ і РП, у 20% - позітівниміпо HER2 / neu. Всі хворі, що мали позитивні РЕ і РП, получалітакже тамоксифен в дозі 20 мг / сут. протягом 5 років. Медіана временінаблюденія на момент аналізу результатів склала 33 (0-49) міс.

Отримані результати свідчать про статистично значімомпреімуществе режиму ТАС в збільшенні безрецидивної і загальної виживаності, особливо в підгрупах хворих з позитивними РЕ і РП, а такжепрі залученні в процес 1-3 пахвових лімфовузлів (табл. 1) .Разом з тим, використання режиму ТАС супроводжувалося большейгематологіческой токсичністю і пов`язаними з нею септіческіміосложненіямі, правда ні в одній групі не зафіксовано летальних результатів, обумовлених сепсисом.

Таблиця 1.
Результати дослідження BCIRG01.

ФБУFACp
кількість хворих745746
кількість рецидивів1191700,0002
кількість смертей57760,049
Фебрильна нейтропенія,%242
Інфекції 3-4 ст.,%2,81,3
Смерті від сепсису00
Хронічна серцева недостатність1,20,1

Значення доцетаксела було оцінено також при проведенні неоад`ювантнойхіміотерапіі. У цих дослідженнях оцінювалася частота морфологіческіполних регрессий як одного з найбільш достовірних маркерів увеліченіябезрецідівной і загального виживання (2). Зокрема, в двох дослідженнях (NSABP-B27 і Hutcheon з співавт.) Показано статистично значімоеувеліченіе частоти морфологічно повних регресій при неоад`ювантномназначеніі доцетаксела після стандартних антрациклініндукованої содержащіхсхем, а в одному з них - суттєве збільшення 3-річної безрецідівнойі загального виживання (3).

На противагу цим обнадійливим даними, в іншому дослідженні, результати якого були представлені на ASCO-2002, не було виявленостатістіческі значущих відмінностей в частоті морфологічно полнихрегрессій при порівнянні ефективності неоад`вантной хіміотерапііс використанням режимів АТ (50/75 мг / 2) і АС (60/600 мг / м2) .Небольшое час спостереження за хворими не дозволило авторам оценітьотдаленние результати лікування (4).

Інгібітори ароматази в ад`ювантної терапії раку молочної залози

Представлені результати одного з найбільш представницьких за числом учасниць (9366 хворих операбельним раком молочної залози менопаузі) дослідження Атас, в якому проведено сравненіееффектівності тамоксифена (20 мг / день), анастрозола (1 мг / день) і їх комбінації при ад`ювантном застосуванні протягом 5 років.

Середній вік хворих склав 64 роки-84% мали положітельнийрецепторний статус, 34% - позитивні пахвові лімфовузли, 21% хворих раніше отримували ад`ювантна хіміотерапію. Прийом анастрозолаассоцііровался зі зменшенням ризику рецидивування на 17% (1% в абсолютних значеннях) в порівнянні з тамоксифеном (р = 0,0129) комбінація анастрозола і тамоксифену не відрізнялася по еффектівностіот монотерапії тамоксифеном. Слід зазначити, що прийом анастрозолаассоцііровался також з істотним зниженням ризику розвитку контралатеральногорака молочної залози (р = 0,0068). Кістково-м`язові болі, а такжепереломи кісток значно частіше спостерігалися в групі анастрозолу, в той час як тромбоемболічні епізоди і гінекологічні ускладнення, включаючи рак ендометрія, значно частіше зустрічалися в группетамоксіфена. Таким чином, анастрозол може розглядатися какальтернатіва тамоксифеном у хворих в менопаузі з положітельнимірецепторамі. Прийом анастрозола значно знизив частоту развітіяконтралатерального раку, і цей факт є підставою для ізученіягруппи інгібіторів ароматази як засобів профілактики раку молочноїзалози в групах з підвищеним ризиком.

Незважаючи на те, що анастрозол продемонстрував превосходствоперед тамоксифеном, останній поки залишається стандартом ад`ювантнойгормонотерапіі (термін прийому - 5 років), так як час наблюденіяв дослідженні АТАС, рівне 33 міс., Є, на думку большінстваспеціалістов, недостатнім для того, щоб рекомендувати анастрозолв як стандарт ад`ювантної ендокрінотерапіі.

Индуцированная хіміотерапією аменорея не завжди свідетельствуетоб істинної менопаузі

Braverman з співавт. (5) оцінили гормональний фон у 16 жінок (среднійвозраст 43 роки) з настала внаслідок хіміотерапії аменореейпродолжітельностью від 3 до 44 міс. (Медіана - 8,5 міс.). Уровеньсивороточного естрадіолу у 60% хворих відповідав пременопаузальномунесмотря на те, що рівень фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) знаходився в постменопаузальному діапазоні. Отримані дані необходімопрінімать до уваги при призначенні інгібіторів ароматази женщінамс індукованої хіміотерапією аменореей. Очевидно, що у етойкатегоріі хворих менопаузальний статус необхідно подтверждатьопределеніем рівня естрадіолу і ФСГ, які в подальшому должниконтроліроваться кожні 3 міс.

Відмінності одночасного і послідовного призначення ад`ювантнойхіміотерапіі і тамоксифена

У дослідженні Albain з співавт. (6) взяли участь 1477 женщінпостменопаузального віку з гормонозалежним раком молочноїзалози, рандомізованих на 3 групи в залежності від варіантаад`ювантной терапії:

тамоксифен протягом 5 років (n = 361) -
CAF з подальшим призначенням тамоксифена (n = 566) -
CAF з одночасним призначенням тамоксифена (n = 550).
Перший проміжний аналіз (при медіані спостереження 7 років) показалстатістіческі значуще поліпшення безрецидивної (76% vs 67%) іобщей (84% vs 79%) виживаності у хворих, які отримували в дополненіек тамоксифеном CAF (7), що свідчило про позитивний вліянііад`ювантной хіміотерапії у постменопаузальних хворих з гормонозавісімойболезнью (8). Останній статистичний аналіз при медіані наблюденія8,5 років показав переваги послідовного призначення тамоксифена.

Схожі результати були отримані дослідницькою групою GeiCAM (9). Таким чином, при наявності показань до ад`ювантному назначеніютамоксіфена і хіміотерапії у хворих в менопаузі з гормонозавісімойболезнью ендокрінотерапіі слід відкласти до завершення хіміотерапії.

Лікування метастатичного раку молочної залози

Гормонотерапія метастатичного раку молочної залози

Гормонотерапія як і раніше залишається одним з основних методовлеченія метастатичного раку молочної залози, а предметом наібольшегонаучного інтересу останніх років є група інгібіторів ароматази, що включає два нестероїдних препарату анастрозол і летрозол істероїдний препарат екземестан.

Представлені результати прямого порівняння анастрозола і летрозола (10) у хворих, які отримували раніше тамоксифен з ад`ювантної ілілечебной цілями. У дослідженні взяли участь в загальній сложностіболее 700 хворих в стані менопаузи. Характеристика больнихі отримані результати представлені в табл. 2.

Таблиця 2.
Летрозол в порівнянні з анастрозолом (дослідження FEM-INT 101)

летрозоланастрозол
дози2,5 НЗ / УХФ.1 НЗ / УХФ.
кількість хворих356357
медіана віку63,5 ЗПДБ63 ЗПДБ
РЕ невідомі51%53%
вісцеральні метастази52%52%
Час до прогресування (медіана)5,7 НЕУ.5,7 НЕУ.
Частота об`єктивних ефектів (ПР + ЧР)19,1%12,3%
Частота клінічного поліпшення (ПР + ЧР + СТ)27%23%
Частота об`єктивних ефектів при РЕ +17,3%16,8%
Загальна виживаність22 НЕУ.20 НЕУ.

Таким чином, статистично значущі відмінності між сравнівавшімісяпрепаратамі були отримані тільки для частоти об`єктивних ефектів (р = 0,014), причому в підгрупі хворих з позитивними РЕ етіпоказателі не розрізнялися. За віддаленими результатами лікування (времядо прогресування, тривалість життя) відмінностей в сравніваемихгруппах не виявлено. Токсичність також була подібною. Ці обстоятельствапозволяют говорити про летрозолом і Анастрозол як про ідентічнихпрепаратах ендокрінотерапіі другої лінії метастатичного ракамолочной залози.

Як і раніше актуальною залишається проблема резистентності до тамоксіфену.Osborn з співавт. (11) повідомили про властивості коактіватора естрогеновихрецепторов AIB-I, який здатний підсилювати естрогенні свойстватамоксіфена. Функція самого AIB-I, в свою чергу, актівізіруетсяHER-2. Автори вважають, що AIB-I може служити маркером резістентностік тамоксифеном, особливо в поєднанні з високою експресією HER-2.

Цікаві дані наведені в повідомленні Parker і Webster (12), стосувалася порівняння результатів використання фулвестрант іанастрозола у хворих з резистентністю до тамоксифеном: обидва препаратаобеспечівалі подібну частоту об`єктивних ефектів і клініческогоулучшенія, а також медіану часу до прогресування, при етоммедіана тривалості ефектів при використанні фулвестрантабила істотно більше (16,7 і 13,6 міс., р = 0,0003).

Хіміотерапія метастатичного раку молочної залози

Триває вивчення таксани-містять режимів. Sikov з співавт. (13) повідомили про результати порівняльного оцінки різних еженедельнихрежімов введення паклітакселу при метастатичному раку молочноїзалози: зокрема, дворазове збільшення щотижневої дозипо порівнянні зі стандартною (80 мг / 2 тижні) не привело кулучшенію безпосередніх і віддалених результатів лікування, нозначітельно підвищило частоту епізодів фебрильної нейтропенії іперіферіческой полінейропатії.

Mackey з співавт. (14) представили результати порівняння ефективності токсичності комбінацій ТАС (доцетаксел + доксорубіцин + циклофосфан) і FAC (5-фторурацил + доксорубіцин + циклофосфан) при метастатіческомраке молочної залози. Раніше повідомлялося про більш високу частотеоб`ектівних ефектів при використанні режиму ТАС. Аналіз отдаленнихрезультатов не дозволив виявити переваг таксани-содержащегорежіма в збільшенні тривалості життя хворих, що возможносвязано з великою частотою призначення монотерапії таксанами вгруппе хворих, які отримували не перший етапі FAC. Беручи до вніманіезначітельно велику частоту випадків фебрильної нейтропенії прііспользованіі режиму ТАС (29% і 5%), доцільність назначеніяего при дисемінованому раку молочної залози, тобто з палліатівнойцелью, видається сумнівною.

90-ті роки були не тільки ерою таксанов, а й ерою високодознойхіміотерапіі з трансплантацією кісткового мозку. В цілому результати, отримані при лікуванні хворих на метастатичний рак молочноїзалози можна назвати негативними. У повідомленнях, представленнихна ASCO в цьому році, авторам також не вдалося продемонстріроватьулучшенія віддалених результатів при проведенні високодозової хіміотерапііпо порівнянні зі стандартною (15-17). На підставі отриманих даннихсделан висновок про безперспективність високодозової хіміотерапії при лікуванні хворих поширеним раком молочної залози.

Біотерапія дисемінованого раку молочної залози

В цьому розділі несподіваними виявилися результати, представленниеJohnston з співавт. (18), які повідомили про здатність інгібіторафарнезілтрансферази (FTI) R115777 індукувати ремісію прімерноу 25% хворих на рак молочної залози, резистентних до хіміогормонотерапіі.

Контралатеральний рак молочної залози: біологія і возможностілеченія

Контралатеральний рак молочної залози розвивається у частини хворих, що мали в анамнезі рак молочної залози. На практиці найчастіше биваетсложно диференціювати метастази в другу молочну залозу отпервічного контралатерального раку молочної залози. У цій сітуацііможет виявитися корисною інформація про рецепторном статус обеіхопухолей. Є дані про те, що у хворих з рецептороположітельниміпервимі пухлинами другі також виявляються рецептороположітельниміі навпаки. Цей факт свідчить про те, що біологіческіеособенності пухлини зумовлені генетичними, гормональними іншими факторами, і формування фенотипу пухлинної клеткіне є випадковим процесом.

Sandra Swain представила результати спостереження за 5513 хворими, які брали участь в трьох дослідженнях NSABP (B-18, В-22 верб-25). Дизайн цих досліджень був подібним і припускав ад`ювантноеназначеніе тамоксифена жінкам старше 50 років і відсутність ендокрінотерапіітамоксіфеном у жінок молодше 50 років (19). Всього за 10-річний срокнаблюденія виявлені 176 випадків контралатерального раку молочноїзалози, 66 з яких були виключені з аналізу, так як лібопредставлялі собою протоковую карциному або не мали характерістікірецепторного статусу. Таким чином проаналізовані були 110случаев контралатерального раку молочної залози, серед которих1 / 3 були рецептороотріцательнимі і 2/3 - рецептороположітельнимі.

Представлені дані свідчать про вплив рівня РЕ первічнойопухолі на аналогічну характеристику контралатерального ракамолочной залози. Цей ефект був найбільш вираженим у подгруппебольних, які не отримували тамоксифен, який, як виявилося, способенуменьшать частоту розвитку друге рецептороположітельних опухолей.Взаімовліяніе між рецепторним статусом первинної пухлини і контралатеральногорака було найменш вираженим в підгрупі хворих, получавшіхтамоксіфен.

Аналогічні закономірності були виявлені і для гістологіческоговаріанта первинної пухлини і контралатерального раку: наприклад, у жінок з первинною протоковой карциномою контралатеральний ракчаще мав таке ж гістологічну будову, то ж наблюдалосьпрі лобулярної варіанті. Ці закономірності не є абсолютнимі.В той же час предсуществующие умови розвитку пухлини, мабуть, визначають фенотип як первинного, так і контралатерального ракамолочной залози.

Література.

1. Nabholtz J-M, Pienkowski T, Mackey J, et al. Phase III trialcomparing TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) withFAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) in the adjuvanttreatment of node positive breast cancer patients: interim analysisof the BCIRG 0001 study. Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002 Orlando, Florida. Abstract 141.

2. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effect of preoperativechemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer.J Clin Oncol. 1998-16: 26782-2685.

3. NSABP Investigators. The effect of primary tumor responseof adding sequential Taxotere to Adriamycin and cyclophosphamide: preliminary results from NSABP protocol B-27. Breast Cancer ResTreat. 2001-69: 210. Abstract 5.

4. Evans T, Gould A, Foster E, Crown JP, Leonard R, Mansi JL.Phase III randomized trial of Adriamycin and docetaxel versusA and cyclophosphamide as primary medical therapy in women withbreast cancer: an ACCOG study. Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002 Orlando, Florida. Abstract 136.

5. Braverman AS, Sawhney H, Tendler A, Patel N, Rao S. Pre-menopausalserum estradiol levels may persist after chemotherapy-inducedamenorrhea in breast cancer. Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002 Orlando, Florida. Abstract 164.

6. Albain KS, Green J, Ravdin PM, et al. Adjuvant chemohormonaltherapy for primary breast cancer should be sequential insteadof concurrent: initial results from intergoup trial 0100 (SWOG-8814) .Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract143.

7. Albain K, Green S, Ravdin P, et al. Overall survival aftercyclophosphamide, Adriamycin, 5-FU and tamoxifen (CAFT) is superiorto T alone in postmenopausal, receptor (+) breast cancer: new findingsfrom phase III Southwest Oncology Group Intergroup Trial S8814 (INT-0100). Proc Am Soc Clin Oncol. 2001-20: 24a. Abstract 94.

8. Early Breast Cancer Trialists `Collaborative Group. Polychemotherapyfor early breast cancer: an overview of the randomised trials.Lancet. 1998-352: 930-942.

9. Pico C, Martin M, Jara C, et al. Epirubicin-cyclophosphamidechemotherapy plus tamoxifen administered concurrent versus sequential: randomized phase III trial in postmenopausal node-positive breastcancer patients: GeiCAM 9401 study. Program and abstracts of theAmerican Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 144.

10. Rose C, Vtoraya O, Pluzanska A, et al. Letrozole vs anastrozole: second-line treatment in postmenopausal women with advanced breastcancer. Program and abstracts of the American Society of ClinicalOncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 131.

11. Osborne CK, Bardou VJ, Hilsenbeck SG, et al. The estrogenreceptor AIB1 (SRC3) in combination with HER-2 is a prognosticand predictive marker in patients with breast cancer. Programand abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38thAnnual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 129.

12. Parker LM, Webster A. Greater duration of response in patientsreceiving fulvestrant (Faslodex) compared with those receivinganastrazole (Arimidex). Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002 Orlando, Florida. Abstract 160.

13. Sikov WM, Kananic S, Mangalik A, et al. Multicenter, 3-armrandomized study of high-dose weekly paclitaxel (HDWP) versusstandard-dose weekly paclitaxel (SDWP) for metastatic breast cancer.Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract134.

14. Mackey JR, Paterson A, Dirix LY, et al. Final results ofthe phase III randomized trial comparing docetaxel, doxorubicinand cyclophosphamide to FAC as first-line chemotherapy for patientswith metastatic breast cancer. Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002 Orlando, Florida. Abstract 137.

15. Stadtmauer EA, O`Neill A, Goldstein LJ, et al. Conventional-dosechemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologousstem-cell transplantation for metastatic breast cancer: 5-yearupdate of the `Philadelphia trial` (PBT-1). Program and abstractsof the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting-May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 169.

16. Schmid P, Samonigg H, Nitsch T, et al. Randomized trial ofup front tandem high-dose chemotherapy compared to standard chemotherapywith doxorubicin and paclitaxel in metastatic breast cancer. Programand abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38thAnnual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 171.

17. Biron P, Durand M, Roche H. High dose thioepa, cyclophosphamideand stem cell transplantation after 4 FEC 100 compared with 4FEC alone allowed a better disease-free survival but the sameoverall survival in first-line chemotherapy for metastatic breastcancer: results of the PEGASE 03 French Protocol. Program andabstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th AnnualMeeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 167.

18. Johnston SR, Hickish T, Houston S, et al. Efficacy and tolerabilityof two dosing regimens of R115777 (Zarnestra), a farnesyl proteintransferase inhibitor, in patients with advanced breast cancer.Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract138.

19. Swain SM, Wilson J, Eleftherios M, et al. Estrogen receptor (ER) status of primary breast cancer is predictive of ER statusof contralateral breast cancer (CBC). Program and abstracts ofthe American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting-May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 150.


Поділитися в соц мережах:

Cхоже