Дерматологія і венерологія-меланома шкіри
У порівнянні з іншими злоякісними новоутвореннями меланомаотлічается відносної резистентністю до цитостатикам. Возможнопо цієї причини число клінічних досліджень, що проводяться в рамках1 і 2 фази вивчення нових цитотоксичних агентів, різко огранічено.С іншого боку, трохи дивує відсутність повідомлень, в которихізучалісь б принципово нові протипухлинні препарати, такі як, інгібітори фарнезілтрансферази, блокатори тірозінкіназнихрецепторов і інгібітори ангіогенезу.
Клінічний перебіг захворювання та прогноз в залежності від результатовбіопсіі "сторожового" лімфолузла.
J.E. Gershenvald (M.D. Anderson Cancer Center, Texas) представілрезультати масштабного дослідження на основі матеріалу про 1119больних первинної меланомою шкіри, яким проводилася біопсіясторожевого лімфовузли (1). У 17% випадків (n = 180) у зв`язку з метастатіческімпораженіем останнього, тобто при наявності позитивного "сторожового"лимфоузла, була проведена розширена регіонарна лімфодіссекція.Прі медіані спостереження 29 місяців частота рецидивів в цій группесоставіла 37% (n = 68). Причому, у переважної більшості хворих (72%) поява віддалених метастазів було одним з проявленійрецідіва захворювання. Показник 3-х річної виживаності в случаеразвітія рецидиву становив лише 18%. На підставі многофакторногоаналіза автор прийшов до висновку, що прогноз (виживаність і вероятностьрецідіва) у пацієнтів з позитивними "сторожовими" лімфоузламіопределяется наявністю або відсутністю виразки первинної пухлини числом метастатичних змінених л / у регионарной зони. 5-летняявижіваемость хворих з єдиним позитивним сторожовим л / усоставляет 60%, в той час як в групі історичного контроляетот же показник для хворих з одиничним пальпованою лимфоузлами-всього 40%.
Richard Essner (Wayne Cancer Institute, California) в своєму ісследованііоценіл віддалені результати хірургічного лікування 517 паціентовс морфологічно "негативними" сторожовими лимфоузлами (2). 5-річна виживаність для всіх хворих склала 89% і убольних з 4 рівнем інвазії по Кларку - 80%. У 2,7% (n = 14) больнихрегістріровался рецидив в зоні регіонарного лімфовідтоку і в 8% випадків (n = 39) виявлялися віддалені метастази. При ретроспектівноманалізе морфологічного матеріалу виявилося, що у 7 (13%) із53 пацієнтів з рецидивом хвороби результат попереднього аналізу"сторожового" лимфоузла був ложнонегатівних, тобто пораженниелімфоузли були з самого початку не ідентифіковані.
Високий рівень інвазії і товщина первинної пухлини, "нодулярний"варіант меланоми були асоційовані з високою ймовірністю рецідівазаболеванія. Товщина первинної пухлини, як і слід було очікувати, виявилася незалежним прогностичним фактором щодо вижіваемостіпаціентов з негативним "сторожовим" лимфоузлами.
Antonio Buzaid (Sao Paulo, Brazil) підкреслив важливість іспользованіяпрі стадіюванні меланоми (AJCC) такого прогностичного параметракак виразка первинної пухлини. При аналізі показників 10-летнейвижіваемості хворих з негативними результатами біопсії "сторожового"лимфоузла тільки 41% пацієнтів Т4 стадією з ознаками ульцерацііпервічной пухлини доживали до цього рубежу. У хворих Т1 стадіейетот показник досягав 86% (3).
Чи потребують хворі з мікрометастазів в єдиному "сторожовому"лімфовузлі в проведенні розширеної лімфодіссекціі? На цей вопросв своїй доповіді абсолютно конкретно відповів G. Carlson (Atlanta) Ймовірно поразки інших регіонарних л / в не залежала від степеніпораженія (мікро- або макрометастазірованіе) "сторожового"лимфоузла. Навіть у хворих з позитивними одиничними "сторожовими"лимфоузлами, що виявляються тільки імуногістохімічним методом (1-30 пухлинних клітин), ймовірність виявлення метастазів вдругих лімфовузлах регионарной зони досягає 21% (4).
У заключному слові С.Balch, підсумовуючи отримані результати, зазначив, що прогноз пацієнтів первинної меланомою ухудшаетсяв рамках кожної стадії в залежності від наявності або отсутствіяіз`язвленія пухлини і, відповідно, ці хворі повинні рассматріватьсяв якості кандидатів для проведення ад`ювантної терапії інтерферонаміілі вакцинотерапии в рамках клінічних досліджень.
Чи можна розглядати ад`ювантна терапію високими дозами інтерфероновв якості стандартного лікувального підходу у хворих 3 стадіеймеланоми?
Незважаючи на те, що в 1997 р FDA рекомендувала інтерферон-альфа-2bв якості ад`ювантної терапії хворих на меланому IIВ і III стадією, багато практикуючих лікарів в США, також як і ряд ісследователейіз Європи і Австралії не поділяють цю точку зору і не счітаютвисокодозную інтерферонотерапію стандартним профілактичним підходом.
J.Kirkwood (University of Pittsburgh, USA) узагальнив результати4-х досліджень, проведених в рамках ECOG, в які на протяженіі16 років було включено в цілому 1916 пацієнтів IIB-IIIстадіей меланоми шкіри (5).
У дослідженні EST1694 (6), перші результати якого були опублікування 1996 року за медіані спостереження 7 років показники безрецидивної (р = 0.01) і загального виживання (р = 0.04) були достовірно краще вгруппе хворих, які отримували ад`ювантна терапію інтерфероном -1,7 року і 3,8 років відповідно. У групі спостереження ці жепоказателі відповідали 1,0 і 2,8 років. В даний час медіананаблюденія за пацієнтами досягла 12 років і перевага в отношеніібезрецідівной виживання як і раніше зберігається у пацієнтів, яким проводилася імунотерапія. Загальне виживання на даннометапе так само була вище у цих хворих, хоча різниця в показателяхутратіла статистичну значущість (р = 0.09).
В подальшому рандомізованому дослідженні (Е1690), в котороебило включено 642 пацієнта, віддалені результати достовірно не відрізняється (7). Слід звернути увагу на те, що медіана общейвижіваемості в групі спостереження виявилася незвично високою -6,0 років, в той час як в попередньому дослідженні (ЕST1984)-всього 2,8 року. Дані розбіжності можуть пояснюватися несколькіміпрічінамі. По-перше, характером рецидивирования хвороби в группахнаблюденія, по-друге, різними лікувальними підходами після діагностірованіярецідіва. Більшість хворих, які становлять групу наблюденіяв протоколі Е1690, в разі розвитку рецидиву піддавалися хірургіческомулеченію з подальшою ад`ювантної терапією интерферонами.
На сесії були повідомлені результати іншого дослідження - протоколЕ1694, в якому порівняння проводилася між двома групами хворих, яким призначалася або ад`ювантна терапія GMK гангліозіднойвакціной (GM2-antigen, KHL, Qs-21 adjuvant), або терапія високімідозамі інтерферону-альфа2b протягом 2 років і 1 року відповідно (8). На момент повідомлення медіана спостереження склала 2,1 року хворі, які одержували інтерферон мали достовірне преімуществокак з точки зору безрецидивной, так і загального виживання (p = 0.02) .Прічем, поліпшення результатів зареєстровано як у хворих IIB, так і III стадією. Необхідно взяти до уваги високу токсічностьтерапіі високими дозами інтерферону: у 33% хворих лікування билопріостановлено протягом першого місяця, тобто на етапі індукціівисокімі дозами.
Barry Hancock (UK Melanoma Group), представив результати рандомізірованногоісследованія, де порівнювалися результати ад`ювантної терапіінізкімі дозами інтерферону (3 MIU п / шкірно х 3 р / тиждень) в теченіе2 років (n = 327) з результатами динамічного спостереження за пацієнтами (n = 327) з високим ризиком рецидиву меланоми шкіри (IIВ-III ст.) (9). На підставі отриманих даних автор прийшов до висновку, що профілактичне лікування низькими дозами інтерферону НЕ впливаєна виживаність хворих.
В іншій доповіді Keith Wheatley (UK), навів дані метааналіза13 рандомізованих досліджень, в яких оцінювались результатиад`ювантной терапії інтерфероном-альфа в різних дозах (в 8ісследованіях використовувалися низькі дози, в 2 - середні і в 3протоколах - високодозової режими) (10). Порівняння проводілосьс групою контролю. Незважаючи на те, що показники безрецідівнойвижіваемості у хворих в лікувальній групі були покращені (р = 0.0001), це не привело до істотного покращання загального виживання (р = 0.06) .Представляется цікавим, що дози інтерферону (високі vs. низькі) також не вплинули на результати терапії.
Які ж висновки практикуючий лікар-онколог може зробити з представленногопотока інформації? Ймовірно, що використання інтерферону в високіхдозах в ад`ювантних режимах сприяє поліпшенню результатовхірургіческого лікування хворих на меланому IIB-III ст. за рахунок удліненіябезрецідівного інтервалу, а в окремих дослідженнях і за счетулучшенія загального виживання. У той же час поки преждевременнорассматрівать високодозової режим в якості стандартної ад`ювантнойтерапіі для всіх пацієнтів, з огляду на його відносно високуютоксічность.
Біохіміотерапію при диссеминированной меланоми шкіри: є ліреальние переваги над іншими режимами?
В даний час біохіміотерапію (комбінація хіміотерапії ібіотерапіі) вважається першою лінією лікарського лікування діссемінірованноймеланоми в багатьох лікувальних центрах, завдяки її високій ефективності велику ймовірність досягнення повних ремісій, які могутнаблюдаться, за даними різних авторів, у 10% -20% випадків (11-13) .
Торік повідомлення Д-ра Omar Eton (M.D.Anderson CancerCenter) було одним з небагатьох, в яких демонструвалося преімуществобіохіміотерапіі над стандартними режимами комбінованої хіміотерапії (14). У рандомізованому дослідженні порівнювалася еффектівностьхіміотерапевтіческой комбінації CVD з біохіміотерапію (CVD + IL-2 + INF-a) Незважаючи на велику частоту повних ремісій, що реєструються нафоне біохіміотерапіі, медіана загального виживання виявилася більшеВсі на 2,3 міс. (Р = 0.07).
R.Ridolfi за дорученням Італійської Меланомной групи представілрезультати проведеного в Європі многоцентрового рандомізірованногоісследованія, в яке було включено 176 пацієнтів (15). Прііспользованіі біохіміотерапевтіческого режиму (BCNU, DTIC, DDP + IL-2, INF) також не було отримано переконливих доказ більшої ефективності останнього в порівнянні з комбінірованнойхіміотерапіей. При медіані спостереження 20 міс. загальна вижіваемостьбольних істотно не відрізнялася - 11 міс. в групі біохіміотерапію 9,5 міс. в хіміотерапевтичне групі (р = 0.5).
З метою зменшення частоти рецидиву захворювання з боку ЦНСу хворих на меланому, раніше досягли об`єктивного ефекту на фонехіміотерапіі, M. Atkins (16) замінив DTIC в режимі CVD + IL-2 + INFна Темозоламід при лікуванні 48 пацієнтів диссеминированной меланомой.Лішь у 2 з 22 хворих лікувалися з ефектом в різні терміни послезавершенія терапії розвинулися рецидиви хвороби в ЦНС. При іспользованіікомбінаціі з включенням DTIC рецидиви цієї локалізації регістріровалісьу 12 з 19 пацієнтів відповіли на лікування, яке проводілосьв цьому ж центрі в рамках іншого дослідження. Проте, на момент доповіді загальна виживаність хворих виявилася небольшой- 7 місяців, як видно за рахунок переважання рецідівовдругіх локалізацій.
G. Tsioulias (John Wayne Cancer Institute, Detroit) зазначив, що хірургічне видалення резидуальних одиничних метастазів убольних меланомою, які отримують біохіміотерапію призводить до виживання (медіана на момент доповіді склала 27 міс.) Порівнянної з вижіваемостьюбольних досягли повної ремісії (медіана = 30 міс.) (17). Резекціяметастазов була проведена у 15 хворих, з яких у 7 паціентовнаблюдалась часткова ремісія, у 7 - стабілізація і у 1 - прогресування тлі біохіміотерапіі.
S.O"Day привів оновлені дані, що підтверджують целесообразностьподдержівающей терапії IL-2 і INF низькими дозами у хворих з зарегістрірованниміна тлі біохіміотерапіі ремісіями або стабілізації (18). Внастоящее час виживання цієї категорії хворих досягла 18мес. У групі історичного контролю - 10,5 міс.
Таким чином, ряд дослідників роблять висновок, що біохіміотерапіявероятно володіє деякою перевагою щодо виживання порівнянні з комбінованою хіміотерапією або монохіміотерапіей.Прежде всього, біохіміотерапевтіческіе режими необхідно іспользоватьпрі лікуванні хворих з хорошим соматичним статусом, у которихбольшой обсяг пухлинного ураження або швидко прогрессірующеетеченіе хвороби.
В даний час планується проведення дослідження S0008, де буде вивчена ефективність ад`ювантного застосування 3 цікловбіохіміотерапіі в порівнянні з високодозової терапією INF у больнихс високим ризиком рецидиву захворювання після радикального хірургіческоголеченія. Слід сподіватися, що перевага профілактіческогорежіма біохіміотерапіі буде більш явним.
Література.
Відео: Меланома - як розпізнати рак шкіри, методи діагностики і лікування
1. Gershenwald, JE, Schacherer C, Emerson M, et al. Patternsof failure and survival analysis in sentinel lymph node positivemelanoma patients. Program and abstracts of the 37th Annual Meetingof the American Society of Clinical Oncology- May 12-15, 2001 San Francisco, California. Abstract 1396.
2. Essner R, Rose DM, Kojima M, Huynh Y, Turner RR, Morton DL.Predicting the natural history of melanoma after tumor-negativesentinel lymph node dissection. Program and abstracts of the 37thAnnual Meeting of the American Society of Clinical Oncology- May12-15, 2001- San Francisco, California. Abstract 1 397
3. Balch CM, Buzaid AC, Atkins MB, et al. A new American JointCommittee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. Cancer.2000-88: 1484-1491.
4. Carlson GW, Murray D, Greenlee R, Hestley A, Cohen C. Theamount of metastatic melanoma in a sentinel lymph node: Does ithave a prognostic significance? Program and abstracts of the 37thAnnual Meeting of the American Society of Clinical Oncology- May12-15, 2001- San Francisco, California. Abstract 1419
5. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, Sondak VK, Ernstoff MS.Pooled analysis of four ECOG / Intergroup trials of high-dose interferonalfa-2b (HDI) in 1916 patients with high-risk resected cutaneousmelanoma. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting ofthe American Society of Clinical Oncology- May 12-15, 2001 SanFrancisco, California. Abstract 1395.
6. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, BordenEC, Blum RH. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-riskresected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative OncologyGroup Trial EST 1684. J Clin Oncol. 1996-14: 7-17.
7. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-doseinterferon alfa-2b in high-risk melanoma: First analysis of Intergrouptrial E1690 / S9111 / C9190. J Clin Oncol. 2000-18: 2444-2458.
8. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al. High-dose interferonalfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survivalcompared with the GM2-KLH / QS-21 vaccine in patients with resectedstage IIB / III melanoma: results of Intergroup trial E1694 / S9512 / C9801.J Clin Oncol. 2001-19: 2370-2380.
9. Hancock BW, Wheatley K, Harrison G, Gore M. Aim high-adjuvantinterferon in melanoma (high risk), a United Kingdom co-ordinatingcommittee on cancer research (UKCCCR) randomized study of observationversus adjuvant low dose extended duration interferon alpha-2ain high risk resected malignant melanoma. Program and abstractsof the 37th Annual Meeting of the American Society of ClinicalOncology- May 12-15, 2001 San Francisco, California. Abstract1393.
10. Wheatley K, Hancock B, Gore M, Suciu S, Eggermont A. Interferon-alfaas adjuvant therapy for melanoma: a meta-analysis of the randomizedtrials. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of theAmerican Society of Clinical Oncology- May 12-15, 2001 San Francisco, California. Abstract +1394.
11. Legha SS, Ring S, Eton O. Development of a biochemotherapyregimen with concurrent administration of cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interferon-alfa and interleukin-2 for patients withmetastatic melanoma. J Clin Oncol. 1998-16: 1752-1759.
12. O`Day SJ, Gammon G, Boasberg PD, et al. Advantages of concurrentbiochemotherapy modified by decrescendo IL-2, granulocyte colony-stimulatingfactor, and tamoxifen for patients with metastatic melanoma. JClin Oncol. 1999-17: 2752-2761.
13. Keilholz U, Conradt C, Legha SS, et al. Results of interleukin-2based treatment in advanced melanoma: a case record based analysisof 631 patients. J Clin Oncol. 1998-16: 2921-2929.
14. O. Eton, S.Legha, A.Buzaid et al. Phase 3 randomized trialof Cisplatin, Vinblastin and Dacarbazine (CVD) plus IL-2 and INFvs. CVD in patients with metastatic melanoma. 2000- Proc. ASCO, 19, 2000., abst. 2174.
15. Ridolfi R, Romanini A, Labianca R, Lo Re G, Freschi A, RavaioliA. Chemotherapy (CT) vs biochemotherapy (BioCT): phase III trialin outpatients with advanced melanoma. Program and abstracts ofthe 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology-May 12-15, 2001 San Francisco, California. Abstract 1392.
16. Atkins MB, Gollob JA, Mier JW, et al. Phase II pilot trialof concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, temozolomide (CVT), interleukin-2 (IL-2), and interferon alfa-2b (IFN) in patientswith metastatic melanoma. Program and abstracts of the 37th AnnualMeeting of the American Society of Clinical Oncology- May 12-15,2001- San Francisco, California. Abstract тисяча триста дев`яносто одна.
Відео: Меланома, або рак шкіри
17. Tsioulias GJ, Boasberg PD, O`Day SJ, Ye W, Kristedja TS, Morton DL. Salvage metastasectomy improves survival in stage IVmelanoma patients treated with concurrent biochemotherapy. Programand abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Societyof Clinical Oncology- May 12-15, 2001 San Francisco, California.Abstract 1440.
18. O`Day SJ, Boasberg PD, Kristedja TS, et al. Updated resultsof maintenance biotherapy with interleukin-2 (IL-2) and granulocyte-macrophagecolony stimulating factor (GM-CSF) for patients with metastaticmelanoma. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting ofthe American Society of Clinical Oncology- May 12-15, 2001 SanFrancisco, California. Abstract 1405.
Інфекції сечових шляхів