Онкологія-
А.А.Трякін
Російський онкологічний науковий центр ім. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
джерело RosOncoWeb.Ru
Поширений дрібноклітинний рак легені (МРЛ): без великих проривовЗа останні десятиліття проведена ціла серія клінічних ісследованійпо оцінці ролі паклітакселу при лікуванні дрібноклітинного раку легені (МРЛ). У монотерапії його ефективність становить 30 - 60% з медіанойвижіваемості, порівнянної при комбінації цисплатин + етопозид (1,2) -в комбінації з етопозидом і цисплатином досягається медіана вижіваемості11 міс. з 1-річної виживаності 43% (3). Це послужило основаніемдля проведення рандомізованого дослідження для оцінки еффектівностікомбінаціі з включенням паклітакселу в першій лінії терапії МРЛ.587 пацієнтів поширеним МРЛ протягом двох місяців були рандомізірованина стандартний режим ЕР (етопозид 80 мг / 2 1-3 дні, цисплатин 80мг / 2 1 день), або на потрійну комбінацію ЕР + паклітаксел, в которойк вищевказаної комбінації додавався паклітаксел (175 мг / м2 1 день) за підтримки G-CSF (4 - 18 дні) (4). На жаль, збільшивши токсичність, не вдалося поліпшити виживання хворих (таблиця 1).Таблиця 1.
Етопозид / цисплатин в порівнянні з паклітаксел / цисплатин / етопозид.
| PET | EP | |
|---|---|---|
| повний ефект | 17% | 8% |
| медіана виживання | 10.35 міс. | 9.86 міс. |
| 1-річна виживаність | 37% | 36% |
Подвійні і потрійні комбінації: спроби додавання етопозиду.
Filippo de Marinis з співавт. (5) порівняли комбінації гемцитабін / цисплатин (PG) + етопозид (PEG). Доза цисплатину в обох режімахсоставляла 70 мг / 2 на 2 день кожні 3 тижні. У подвійній комбінаціігемцітабін призначався в дозі 1200 мг / 2 1, 8 дні, тоді як в тройнойего доза редукувалася до 1000 мг / 2 1, 8 дні. Етопозид добавлялсяв невеликій дозі 50 мг / 2 1-3 дні. 47% хворих склали больниес обмеженим МРЛ, яким після закінчення 4 курсів хіміотерапііпроводілась променева терапія.
122 пацієнта взяло участь в дослідженні. Частота об`ектівногоответа була подібною в групах PG і PEG - 69% і 70%, відповідно, хоча повні ефекти в потрійний комбінації досягалися значітельночаще (24% і 4%). Природно, що потрійний режим викликав большуютоксічность? 3 ступеня, ніж PG: нейтропенія (44% і 24%), фебрільнаянейтропенія (9% і 0%), анемія (16% і 8%), тромбоцитопенія (42% і 26%), хоча відмінності не досягли статистичної достоверності.Данние по виживаності не представлені через малого терміну наблюденіяза хворими.
Японські дослідники, грунтуючись на результатах предидущегоісследованія, який показав перевагу комбінації іринотекан + цисплатин над стандартним ЕР (6), зробили новий протокол, де етопозид інтегрувався в режим иринотекан + цисплатин (7) .Іспользовалісь два режими: режим А складався з щотижневого цісплатіна25 мг / 2 разом з іринотеканом 90 мг / 2 1, 3, 5, 7, і 9 тижні + етопозид 60 мг / 2 1-3 дні на 2, 4, 6 і 8 тижнях. У режимі У цісплатін60 мг / 2 в 1 день + етопозид 50 мг / 2 1-3 дні кожні 4 тижні пріменялсяв комбінації з іринотеканом 60 мг / 2 1, 8, 15 дні. Проводілосьдо 4 курсів з підтримкою G-CSF в обох режимах. Істотних разлічійв токсичності не спостерігалося. Загальна ефективність для щотижневої (група А) комбінації склала 84%, для 4-тижневої (группаа) - 77%. 4-тижнева комбінація показала переваги в отдаленнихрезультатах: медіана виживання і 1-річна виживаність вгруппе А і В склали 8,9 міс. і 13,8 міс., 40% і 56%, соответственно.Она і рекомендується авторами для подальшого дослідження в IIIфазе.
Терапія хворих МРЛ з поганим прогнозом
Одним з цікавих повідомлень в лікуванні даної категорії больнихявілось дослідження з Великобританії, в якому James з колегами (8) в рамках III фази порівнювали комбінації гемцитабін (1200 мг / 21, 8 дні) / карбоплатин (AUC 5 в 1 день) (GC) і стандартний етопозид / цисплатин (ЕР). Критеріями включення були пацієнти з ограніченнимілі поширеним МРЛ, що мають статус по ECOG gt; 1 або уровеньщелочной фосфатази gt; 1,5 х ВМН. Прийняло участіе241 хворий, 43% мало обмежений процес. Гематологіческаятоксічность обох режимів істотно не розрізнялася, тоді як по негематологічної, включаючи і число госпіталізацій, явні преімуществабилі за експериментальної комбінацією. Частота об`єктивного ответа- 58% і 63%, також як і медіана виживаності - 8,1 і 8,2 міс., Відповідно, в групах GC і ЕР не розрізнялися. Таким чином, з урахуванням кращої переносимості комбінації GC, вона може бути рекомендованадля даної групи пацієнтів.
Паклітаксел / карбоплатин / топотекан: що обіцяють результати?
SWOG зробило II фазу дослідження комбінації топотекан (1 мг / 2 1-4 дні) паклітаксел (175 мг / 2 День 4) + карбоплатин (AUC5 4день) + G-CSF (9). 82 пацієнта з поширеним заболеваніембило включено в дослідження. Медіана часу до прогрессірованіясоставіла 7 місяців, медіана загального виживання - 12 місяців с1годічной виживанням 50%. Лише у 4 хворих розвинулася фебрільнаянейтропенія, хоча тромбоцитопенія? 3 ступеня зустрічалася у 44%, а анемія? 3 ступеня - у 15% пацієнтів.
Незважаючи на хороші результати, отримані при іспользованіікомбінаціі з включенням топотекана, досвід свідчить, чтомногіе препарати і режими, що демонструють чудові свойстванного етапі II фази, повністю втрачають їх при проведенні рандомізірованнихісследованій. Прикладом цього є інше дослідження SWOG, яке показало що при використанні комбінації цисплатину, етопозідаі паклітакселу досягається медіана виживаності 11 місяців і 1-годічнаявижіваемость 43% (3). На жаль, при проведенні рандомізірованногоісследованія результати були скромніші і не перевищували результатовстандартной комбінації EP (4).
Нові препарати: розчаровують.
Експресія c-Kit (CD117) виявляється в 50 - 70% випадків МРЛ.В дослідженні, зробленому Johnson з колегами (10), ізучаласьеффектівность іматинібу мезилату (STI-571) - нізкомолекулярногоінгібітора c-Kit-залежних тирозин кіназ. На 19 пацієнтів, 9 ізкоторих раніше навіть не отримували хіміотерапію, не було достігнутоні одного об`єктивної відповіді. При вивченні пухлинних блоків, лише у 4 (21%) імуногістохімічно була виявлена експрессіяc-Kit.
В іншому дослідженні з Північної Америки, очолюваним Heymach (11), інгібітор Фарнезе-трансферази R115777 призначався паціентамс потенційно чутливими до хіміотерапії рецидивами МРЛ.22 хворих отримували препарату в дозі 400 мг х 2 рази на день напротязі 2 тижнів з наступною тижневою інтервалом. Об`ектівнихеффектов також отримано не було, хоча у 1 пацієнта зафіксірованадлітельная (6 міс.) Стабілізація. Медіана виживання цієї групписоставіла лише 65 днів, що очевидно менше результатів, ранеедостігнутих від призначення топотекану і іринотекану у аналогічнихбольних. Отримані негативні дані не є несподіваними: МРЛ не відноситься до пухлин, сильно асоційованим з експрессіейras - мішені R115777.
Обмежений МРЛ: новий погляд на старі дослідження.
LeChevalier раніше показав, що ескалація доз цисплатину та ціклофосфанана 33% на першому циклі хіміотерапії у хворих з ограніченнимМРЛ покращує виживаність. В експериментальній групі назначалсяціклофосфан 400 мг / 2 2 - 5 дні, цисплатин 100 мг / 2 1 день, доксорубіцін40 мг / 2 1 день, етопозид 75 мг / 2 1-3 дні на першому циклі. У последующіх5 курсах доза циклофосфану знижувалася до 225 мг / 2 2 - 5 дні, ацісплатіна - до 80 мг / 2.
У цьому році на ASCO були повідомлені оновлені результати етогоісследованія, в якому взяло участь 295 пацієнтів (12). Обегруппи були добре збалансовані за прогностичними прізнакам.Не було відмінностей в реальну інтенсивність терапії, частоті полнихеффектов і загального виживання, медіана якої склала 19 мес.в обох групах. 5-річна виживаність при високодозової режімесоставіла 16%, в порівнянні з 18% при стандартному режимі. Етіданние показують відсутність впливу на результати лікування ескалаціідоз хіміопрепаратів вище стандартних. Можливо, це ісследованіепоставіт точку в спробах впровадження інтенсифікації терапії в леченііМРЛ.
Однак роль інтенсифікації в променевої терапії МРЛ більш неопределенна.Choi з колегами (13) повідомив віддалені результати невеликий (50 пацієнтів) I фази рандом мізірованного дослідження GALGB 8837.В ньому вивчалося значення ескалації доз для двох різних схемоблученія (один або два рази на день ). Всі пацієнти отримували ін-дукціоннуютерапію етопозидом (80 мг / 2 1-3 дні), цисплатином (33 мг / 2 1-3дні) і циклофосфамідом (500 мг / 2 1 день), а на 4 і 5-му курсах (без циклофосфамида ) додатково проводилася променева терапія.В обох групах променевої терапії проводилася покогортная ескалаціядоз до максимально переносимої (МПД), яка в групі прискореного (2 рази на день) фракціонування склала 45 Гр (30 фракцій), а в групі стандартного не була досягнута на СОД 70 гр (45 фракцій) .Отдаленние результати наведені в таблиці 2.
Таблиця 2.
Віддалені результати дослідження GALGB 8837 (13).
| Медіана вижити; ваності | 2-річна общаявижіваемость | 6 річна общаявижіваемость | |
|---|---|---|---|
| прискорене фракціонування | 24 міс. | 52% | 20% |
| Стандартне фракціонування | 29.8 міс. | 55% | 36% |
| всі хворі | 25.4 міс. | 53% | 28% |
Додавання нових агентів до стандартних режимів.
Mori з колегами (14) спробували ввести иринотекан в стандартнуютерапію обмеженого МРЛ. 31 пацієнт отримували конкурентно лучевуютерапію (СОД 45 Гр), цисплатин (80 мг / 2 1 день) і етопозид (100мг / 2 1-3 дні), з подальшими 3 курсами іринотекану (60 мг / 2 1,8, 15 дні) і цисплатину (60 мг / 2 1 день) з інтервалом в 4 неделі.1-річна виживаність склала 79,3% для всіх хворих і 87,5% - для завершили всю терапію. Медіана виживання НЕ достігнута.Основиваясь на цих даних, Японська Клінічна Онкологіческаягруппа (JCOG) планує порівняти даний режим зі стандартним ЕР + променевою терапією.
В іншому подібному дослідженні Satio з колегами (15) сравнілібольних обмеженим МРЛ, які отримували хіміопроменеве лікування - курсстандартного ЕР з променевою терапією (по 1,5 Гр х 2 рази на день, СОД 45 Гр) з наступними трьома курсами або IP (іринотекан 60мг / 2 1, 8, 15 дні, цисплатин 60 мг / 2 1 день), або IPE (аналогічнийIP + етопозид 50 мг / 2 2-4 дні). Остання комбінація оказаласьдостаточно токсичною: лише 3 з 9 пацієнтів змогли повністю завершітьтерапію, 1 помер від токсичності. Загальна ефективність в обох группахсоставіла 92%, хоча частота повних ефектів в групі IPE достігла33% в порівнянні з 9% в IP. З огляду на неприйнятну токсічностьексперіментального режиму, застосування його в даному вигляді не представляетсявозможним.
SWOG доповіла результати II фази дослідження комбінації тірапазаміна- унікального препарату, зменшує гіпоксію в пухлинних тканинах, з режимом ЕР + лу-чевая терапія (1,5 - 2 Гр / день, СОД 61 Гр) (16) .Тірапазамін вводився в дозі 260 - 330 мг / 2 перед кожним введеніемцісплатіна під час химиолучевого етапу лікування. Порівнюючи сосходним дослідженням SWOG 9713, де вивчалися ЕР / променева терапія, додавання нового препарату призвело до збільшення нудоти / блювоти (35% проти 10%) і частоти езофагітов (35% проти 23%). Отдаленниерезультати ще не оцінені.
Grey з колегами (17) вивчили комбінацію паклітаксел (135 мг / 21 день), карбоплатин (AUC 5), топотекан (0,75 мг / 2 1-3 дні) совместнос променевою терапією (СОД 61,2 Гр), починається на третьому курсехіміотерапіі. 78 пацієнтів брало участь в протоколі. Частота полнихеффектов склала 51% з 1-річної виживаності без прогрессірованія65% і очікуваної медианой виживання 20 міс. Токсичність билаумеренной, лише 3 хворих померли від ускладнень терапії (двоє отлучевого пульмоніти і один від нейтропенії / пневмонії). Полученниерезультати не виділяються, однак, серед інших досліджень, вкоторих променева терапія стартувала одночасно з хіміотерапією.
І, нарешті, Videtic з співавторами (18) вивчили вплив отказаот куріння на результати терапії хворих з обмеженим МРЛ. Ранеебило показано, що продовження куріння в даній групі повишаетріск розвитку вторинних пухлин в 60 разів в порівнянні з тими, хто кинув палити до постановки діагнозу. Була досліджена вижіваемость215 пацієнтів, які отримували альтернативні режими циклофосфамід / доксорубіцин / вінкристин з ЕР і променевою терапією і досягли 2-й 5-річної виживаності 22,7% і 7%, відповідно (табліца33). Дані про куріння були зібрані у 186 (86,5%) хворих. Вижіваемостьпродолжавшіх палити виявилася достовірно гірше, ніж у більш сознательнихпаціентов (р = 0,0017).
Таблиця 3.
Виживання курців і некурців хворих обмеженим МРЛ.
| некурящі | Курять | |
|---|---|---|
| число хворих | 107 (58%) | 79 (42%) |
| безрецидивної виживаність | ||
| 14.8 міс. | 15.8 міс. | |
| 32% | 18% | |
| 18% | 7% | |
| Загальна виживаність | ||
| 18 міс. | 13.6 міс. | |
| 28% | 16% | |
| 8.9% | 4% |
Висновки.
Не дивлячись на численні спроби слід визнати, що заостанні 10 років не вдалося істотно поліпшити результати леченіяМРЛ. Комбінація EP (цисплатин + етопозид) залишається `золотим стандартом`проведенія першої лінії хіміотерапії. Триватимуть ісследованіяпо впровадженню нових препаратів в хіміотерапію першої лінії і іхкомбінація з променевою терапією, вивчатися потенційна роль консолідірующейтерапіі вакцинами або нейропептидами. Так, очікуються результатирандомізірованного дослідження, в якому визначається значеніе`ад`ювантной `імунотерапії з моноклональними антитілами до ВЕС2і BCG в порівнянні зі спостереженням у успішно лікованих хворих ограніченнимМРЛ. З нетерпінням чекаємо і результатів іншого дослідження ізСеверной Америки, де при поширеному МРЛ порівнюються комбінацііірінотекан / цисплатин і етопозид / цисплатин.
Література.
1. Ettinger DS, Finkelstein DM, Sarma RP, Johnson DH. Phase IIstudy of paclitaxel in patients with extensive-disease small-celllung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J ClinOncol. 1995-13: 1430-1435.
2. Kirschling RJ, Grill JP, Marks RS, et al. Paclitaxel and G-CSFin previously untreated patients with extensive stage small-celllung cancer: a phase II study of the North Central Cancer TreatmentGroup. Am J Clin Oncol. 1999-22: 517-522.
3. Kelly K, Bunn PA, Lovato L, Crowley J, Livingston RB, GandaraDR. Final results from Southwest Oncology Group Trial (SWOG) 9705: a phase II trial of cisplatin, etoposide and paclitaxel (PET) with G-CSF in untreated patients (pts) with extensive stage smallcell lung cancer (SCLC). Program and abstracts of the 36th AnnualMeeting of the American Society of Clinical Oncology- May 20-23,2000- New Orleans, Louisiana. Abstract 1923.
4. Niell HB, Herndon JE, Miller AA, et al. Randomized phase IIIintergroup trial (CALGB 9732) of etoposide (VP-16) and cisplatin (DDP) with or without paclitaxel (TAX) and G-CSF in patients withextensive stage small cell lung cancer (ED-SCLC). Program andabstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th AnnualMeeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract тисячі сто шістьдесят дев`ять.
5. Filippo de Marinis, Cesare Gridelli, Marco Lombardo, et al.A multicenter randomised phase II study of cisplatin, etoposide, gemcitabine (PEG) versus cisplatin, gemcitabine (PG) as firstline treatment in patients with small cell lung cancer (SCLC) : preliminary results. Program and abstracts of the American Societyof Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 1219.
6. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatincompared with etoposide plus cisplatin for extensive small-celllung cancer. N Engl J Med. 2002-346: 85-91.
7. Sekine Ikuo, Yutaka Nishiwaki, Kazumasa Noda, et al. Randomizedphase II study of cisplatin (P), irinotecan (I), and etoposide (E) combinations administered weekly or every four weeks for extensivesmall cell lung cancer (ESCLC): JCOG9902-DI. Program and abstractsof the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 1223.
8. James LE, Rudd R, Gower NH, et al. A phase III randomisedcomparison of gemcitabine / carboplatin (GC) with cisplatin / etoposide (PE) in patients with poor prognosis small cell lung cancer (SCLC) .Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology38th Annual Meeting, May 18-21, 2002 - Orlando, Florida. Abstract1170.
9. Dunphy F, Hesketh P, Chansky K, Gandara DR. Southwest OncologyGroup trial (SWOG) 9914: phase II trial of paclitaxel, carboplatinand topotecan (PCT) in untreated patients (pts) with extensivesmall cell lung cancer (SCLC). Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002 Orlando, Florida. Abstract 1184.
10. Johnson BE, Fisher B, Fisher T, et al. Phase II study ofSTI571 (Gleevec [TM]) for patients with small cell lung cancer.Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology38th Annual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract1171.
11. Heymach JV, De Porre PM, DeVore RF III, et al. Phase II studyof the farnesyl transferase inhibitor (FTI) R115777 (Zarnestra) in patients with relapsed small cell lung cancer (SCLC). Programand abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38thAnnual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 1275.
12. Le Chevalier T, Riviere A, Pignon JP, et al. Is there anoptimal dose for frontline chemotherapy (CT) in limited smallcell lung cancer (SCLC)? Results of a randomized trial in 295patients from the French Cancer Centers Group. Program and abstractsof the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract тисячі сто сімдесят два.
13. Choi NC, Herndon J, Rosenman J, et al. Long term survivaldata from CALGB 8837: radiation dose escalation and concurrentchemotherapy (CT) in limited stage small cell lung cancer (LD-SCLC) .Possible radiation dose-survival relationship. Program and abstractsof the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 1190.
14. Mori K, Kubota K, Nishiwaki Y, et al. Cisplatin and etoposideplus concurrent accelerated hyperfractionated thoracic radiotherapy (TRT) followed by three cycles of irinotecan and cisplatin forthe treatment of limited-stage small-cell lung cancer (SCLC) -updated results: JCOG 9903-DI. Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002 Orlando, Florida. Abstract 1173.
15. Saito H, Takada Y, Eguchi K, et al. Randomized phase II studyof cisplatin, etoposide and concurrent thoracic radiotherapy (TRT) followed by irinotecan and cisplatin or irinotecan, cisplatinand etoposide in patients with limited stage small-cell lung cancer (SCLC): a West Japan Thoracic Oncology Group trial. Program andabstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th AnnualMeeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 1240.
16. Le Q-T, Chansky K, Williamson SK, et al. SWOG 0004 - pilotstudy of tirapazamine (TPZ) plus cisplatin / etoposide (PE) andconcurrent thoracic radiotherapy (RT) in limited small cell lungcancer (LSCLC). Program and abstracts of the American Societyof Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 1174.
17. Gray JR, Hainsworth JD, Burris HA III, et al. Paclitaxel / carboplatin / topotecanwith concurrent high-dose radiation therapy (RT) for the treatmentof limited stage small cell lung cancer (SCLC): a Minnie PearlCancer Research Network phase II trial. Program and abstractsof the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract тисяча сто вісімдесят дев`ять.
18. Videtic GM, Stitt L. Patients who smoke during concurrentchemoradiation (ChT / RT) for limited small cell lung cancer (LSCLC) have decreased survival. Program and abstracts of the AmericanSociety of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002 Orlando, Florida. Abstract 1176.
Дерматологія і венерологія-меланома шкіри