Онкологія-
Перша лінія хіміотерапії: вибір оптимального таксану.
Однією з найбільш популярною і ефективною першою лінією хіміотерапііявляется комбінація похідних платини (цисплатин або карбоплатин) і таксанов (паклітаксел). Паклітаксел був першим доступним наринке похідним таксанов і саме цей препарат був предметомізученія в першій лінії хіміотерапії раку яєчників. Комбінацііпаклітаксела з похідними платини істотно улучшілірезультати лікуванні, збільшивши середню тривалість життя больнихIII-IV стадіями раку яєчників з 18-24 місяців до 28-36 місяців [1]. Разом з тим, навіть отримуючи лікування новими комбінаціями большінствобольних поширеним раком яєчників гинуть від прогрессірованіязаболеванія. Крім того, паклітаксел в поєднанні з проізводниміплатіни володіють серйозною токсичністю, в першу чергу неврологіческой.Все це робить актуальним пошук більш ефективним і менш токсічнихрежімов для проведення першої лінії хіміотерапії.
Поява другого похідного таксанов - доцетаксела сделалоуместним питання про перспективи його використання при лікуванні ракаяічніков. Доцетаксел має меншу нейротоксичностью і ранеепродемонстріровал ефективність при лікуванні хворих на рак яічніковкак окремо, так і в комбінації з похідними платини. Рік на задньому з`їзді ASCO були повідомлені попередні результати ісследованіяSCOTROC, метою якого є порівняння ефективності і токсічностікомбінацій CT (карбоплатин AUC x 5, паклітаксел 175 мг / м2 3 години) і СD (карбоплатин AUCx5, доцетаксел 75 мг / м2) у хворих Ic-IVстадіямі раку яєчників [2]. У дослідження було включено 1077больних, які отримували 6 курсів хіміотерапії кожні 3 неделі.Предварітельние дані свідчили про рівну частоті об`ектівнихеффектов (62% і 65% в групі CT і CD відповідно) і разномспектре токсичності. Комбінація СТ достовірно частіше обуславліваларазвітіе периферичноїнейропатії, частота якої составіла77% (в групі доцетаксела-55%). У той же час комбінація CD билаболее мієлосупресивної, частота нейтропенії 3-4 ступеня составіла94% (в групі паклітакселу - 82%). Частота фебрильної нейтропенії, яка вимагала госпіталізації склала 10% і 2% відповідно.
На 31 з`їзді ASCO були представлені оновлені відомості про данномісследованіі [3]. При середньому терміні спостереження за хворими 18месяцев не відзначено різниці в тривалості життя між двумягруппамі (15,4 міс. І 15,1 міс. Для СТ та CD відповідно) іпоказателях 2-річної виживаності (69,8% і 65,4% відповідно) .Вновь підтверджена вища частота нейротоксичности прііспользованіі комбінації СТ, що, однак, не привело до ухудшеніюкачества життя хворих в групі СТ в порівнянні з хворими в группеCD. На підставі даних цього дослідження можна зробити висновок, що комбінація карбоплатину і доцетаксела є еффектівнойпервой лінією хіміотерапії поширеного раку яєчника нарядус іншими терапевтичними режимами (карбоплатин або цісплатінв поєднанні з паклітакселом, карбоплатин AUC x 6, цисплатин + доксорубіцин + циклофосфан).
Внутрішньочеревна хіміотерапія: новий стандарт першої лінії?
Іншим цікавим підходом до збільшення ефективності хіміотерапіірака яєчників є використання внутрибрюшинного введеніяпротівоопухолевих препаратів у хворих, яким на першому етапелеченія виконана оптимальна циторедуктивна операція і у которихразмери залишкових пухлинних утворень не перевищують 1 см внаібольшем діаметрі. При введенні препарату достігаетсяего висока і тривала концентрація в черевній порожнині (що теоретіческідолжно посилити протипухлинний ефект препарату на опухолевиеобразованія невеликих розмірів), і одночасно низька концентраціяв крові (що зменшує частоту і вираженість системних побочнихеффектов хіміотерапії). Критичним є розміри остаточнихобразованій. Вважається, що протипухлинний препарат прінікаетв пухлинний вузол, розташований на очеревині, на глибину только1 мм. Тому цей метод лікування доцільний тільки при налічіімелкой дисемінації по очеревині і не ефективний при метастазахкрупних розмірів. Раніше в двох рандомізованих ісследованіяхбило показано, що внутрішньоочеревинне введення цисплатину у цієїгрупи хворих покращує віддалені результати лікування в порівнянніз системним введенням препарату [4,5].
У першому дослідженні Alberts і співавтори використовували у 546 больнихраспространенним раком яєчників з розмірами залишкових опухолевихобразованій на очеревині менше 2 см внутрішньовенне введення ціклофосфанав дозі 600 мг / м2 і внутрішньовенне або внутрішньоочеревинне введення цісплатінав дозі 100 мг / м2. Проводилось 6 курсів хіміотерапії, після чеговсем хворим з повною клінічної регресією пухлини проізводіліоперацію `second-look` для підтвердження протипухлинного еффекта.Полная регресія пухлини виявлено у 47% хворих, получавшіхвнутрібрюшінное введення цисплатину, і у 36% при внутрівенномвведеніі препарату, що достовірно збільшило продолжітельностьжізні хворих з 41 місяці при системній до 49 місяців при внутрібрюшіннойтерапіі.
У другому дослідженні 462 хворих із залишковими пухлинами менее1 см отримували лікування в обсязі 6 курсів внутрішньовенного введеніяцісплатіна 75 мг / м2 і паклітакселу 135 мг / м2 / 24 години або внутрівеннимвведеніем карбоплатина високих доз (AUCx9) з наступними 6курсамі лікування паклітаксел 135 мг / м2 / 24 години внутрішньовенно і цісплатін75 мг / м2 внутрішньочеревно. Віддалені результати лікування свідетельствуюто достовірному перевагу внутрішньочеревно введення цисплатину: медіана часу до прогресування склала 28 і 22 місяці, а тривалість життя 63 і 52 місяці.
У цьому році були представлені результати рандомізованого ісследованіяGOG 172 у 416 хворих поширеним раком яєчників з размераміопухолевих утворень менше 1 см, які отримували лікування (6курсов кожні 3 тижні) внутрішньовенно (цисплатин 75 мг / м2 і паклітаксел135 мг / м2 / 24 години) або внутрішньовенно і внутрибрюшинно (паклітаксел135 мг / м2 / 24 години внутрішньовенно і цисплатин 100 мг / м2 внутрібрюшінно1 день і паклітаксел 60 мг / м2 внутрішньочеревно 8 день) [6]. Прівнутрібрюшінной терапії відзначалася вірогідно більше число ускладнень (метаболічних, інфекційних, гастроінтестинальних). Однак медіанавремені до прогресування була значно краще при внутрібрюшінномвведеніі і склала 24 місяці в порівнянні з 19 місяців при сістемнойтерапіі тільки (р. = 0.029).
Таким чином третина рандомізоване дослідження свідчите доцільності використання внутрішньочеревно введення препаратову хворих з оптимальною ціторедукціі. Лімітуючим фактором длярозвитку цього методу лікування є його технічна складність висока вартість.
Значення проміжної ціторедукціі.
Відомо, що виконання оптимальної ціторедуктівной операцііявляется одним з найважливіших прогностичних факторів. Больниес розмірами залишкових пухлинних утворень на очеревині менее1 см в найбільшому діаметрі живуть достовірно довше, ніж больниес неоптимально виконаною операцією. На жаль, навіть в самихлучшіх клініках світу частота виконання ціторедуктівних операційв оптимальному обсязі становить 60-70%. Цей показник завісітв першу чергу від кваліфікації хірурга і ступеня распространеніяопухолевого зростання. В середині 90-х років гінекологічна группаEORTC опублікувала результати цікавого рандомізованого дослідження [7]. У нього було включено 319 хворих на рак яєчників, которимбила виконана циторедуктивна операція в неоптимальном обсязі (розміри залишкових пухлинних утворень більш 2 см). Однойгруппе хворих проводили 6 курсів ХТ цисплатином і циклофосфаном, інший після 3 курсів хіміотерапії виконували проміжну (интервальную) ціторедуктівную операцію, після чого знову призначали 3 курсу хіміотерапіі.Било показано, що виконання проміжної ціторедукціі достоверноувелічівает тривалість життя, яка склала 26 месяцевпо порівнянні з 20 місяцями в групі хіміотерапії.
У цьому році були повідомлені результати перевірочного рандомізірованногоісследованія, виконаного Гінекологічної онкологічної группойСША (протокол GOG 152) [8]. У це дослідження було включено 550больних III стадією (переважна більшість IIIc) з неоптімальновиполненной ціторедукціі (розміри залишкових утворень более1см) фахівцем онкологом-гінекологом. Всім їм проводили 3 курсахіміотерапіі карбоплатином і паклітакселом, після чого рандомізіроваліна дві групи. Перша отримувала ще 3 курсу хіміотерапії, другий- виконували проміжну ціторедукціі з подальшим проведеніем3 курсів хіміотерапії. Результати даного дослідження показали, що проведення проміжної ціторедукціі не впливає на отдаленниерезультати терапії, тривалість життя становила 32 месяцав групі проміжної ціторедукціі і 33 місяці в групі хіміотерапії, тривалість часу до прогресування була також однакова (10,5 мес. 10,8 міс. Відповідно ). Автори зробили висновок, чтовиполненіе проміжної ціторедуктівной операції у хворих снеоптімально виконаної первинної ціторедукціі не покращує результатисовременной хіміотерапії хворих поширеним раком яєчників.
У чому причина настільки різних думок про роль проміжної ціторедукціі? Можливо, причина криється у відмінностях між двома ісследованіі.В дослідженні GOG включалися хворі тільки в разі, якщо попиткапервічной ціторедуктівной операції виконувалася фахівцем гінекологом-онкологом.В дослідженні EORTC первинна операція могла бути виконана любимоперірующім хірургом . Це знайшло відображення в розмірах остаточнихопухолей після первинної операції у хворих в двох ісследованіях.Размери пухлини менше 5 см були у 55% хворих в ісследованііGOG і тільки 27% в дослідженні EORTC. Таким чином, возможночто дослідження GOG свідчить, що хворі, яким виконали оптимальна ціторедукціі незважаючи на всі спроби опитногоонколога-гінеколога, навряд чи будуть вигравати від виконання промежуточнойціторедукціі (тобто іншими словами - що було неможливо удалітьпервоначально досвідченому хірургу, навряд чи вдасться видалити после3 курсів хіміотерапії). Іншим поясненням може бути разніцав режимах хіміотерапії. У дослідженні EORTC використовували комбінаціюціклофосфана і цисплатину, яка достовірно гірше комбінацііцісплатіна і паклітакселу за даними декількох рандомізірованнихісследованій. Можливо, що ефективна хіміотерапія уменьшаетзначеніе і потреба виконання проміжної ціторедуктівнойопераціі. Таким чином, виконання проміжної ціторедукцііне показано хворим, у яких первинна спроба ціторедукціі, розпочата фахівцем онкологм-гінекологом, була неудачной.Ето не відноситься до тих випадків, коли невдача первинної ціторедукціібила обумовлена поганим загальним станом хворої або виполненеіемопераціі недосвідченим хірургом.
Рак ендометрія.
Результати лікування поширеного або метастатичного ракаендометрія залишаються незадовільними. Хоча кілька групппротівоопухолевих препаратів (похідні платини, антрацикліни, таксани) мають протипухлинну ефектом при цьому захворюванні, тривалість ремісій носить короткочасний характер. У настоящеевремя стандартної комбінацією для лікування хворих на рак ендометріяявляется цисплатин і доксорубіцин. У 1998 році Гінекологіческаяонкологіческая група ініціювала дослідження в порівнянні стандартнойкомбінаціі AC (цисплатин 50 мг / м2 і доксорубіцин 60 мг / м2 каждие3 тижні) і комбінації TAC (цисплатин у дозі 50 мг / м2, доксорубіцін45 мг / м2 і паклітаксел 160 мг / м2 / 3 години одноразово кожні 3 неделіс підтримкою Г-КСФ) [9]. У дослідження були включені 266 больнихс III-IV стадіями раку ендометрія або його рецидивами, раніше неполучается хіміотерапії. Комбінація ТАС частіше зумовлювала развітіеперіферіческой нейропатії, у 5 хворих відзначено розвиток хроніческойсердечной недостатності. AC частіше обумовлювала розвиток нейтропеніі.Частота об`єктивного ефекту склала 57% і 33% при іспользованііТАС і АС відповідно. Незважаючи на різницю в об`єктивних ефекти, тривалість життя хворих була однаковою в обох группах.Такім чином, комбінація АС залишається стандартом лікування больнихраком ендометрія. При протипоказання до антрациклінів равноценнойзаменой виглядає комбінація карбоплатину і паклітакселу.
Рак шийки матки.
В останні роки велику популярність отримало проведення неоад`ювантнойтерапіі у хворих місцево раком шийки матки з последующейлучевой терапією або оперативним втручанням. Наскільки оправданподобний підхід? J.F.Tierney і L.A.Stewart проаналізували результатилеченія 1605 хворих на рак шийки матки, яким проводили лучевуютерапія або неоад`ювантну терапію з наступною променевою терапією [10]. Виявлено, що проведення неоад`ювантної терапії не улучшілорезультати лікування хворих в порівнянні з променевою терапією только.Прі детальному аналізі було виявлено, що неоад`ювантна терапіяможет як покращувати, так і погіршувати результати опромінення. Улучшеніерезультатов відбувається при інтенсивному призначення цисплатину (более25 мг / м2 на тиждень) і при короткому інтервалі між курсами (2 тижні) .І навпаки, зниження дози цисплатину і збільшення продолжітельностіпроведенія неоад`ювантної хіміотерапії призводить до погіршення результатів.
Ці ж автори порівняли результати лікування 872 хворих, которимпроводілі або променеву терапію тільки, або неоад`ювантну хіміотерапіюі оперативне лікування [11]. Виявлено, що комбінація хіміотерапії оперативного лікування на 15% покращує загальну виживаність больнихпо порівнянні з опроміненням. Це досягається як за рахунок сніженіячастоти місцевих рецидивів (на 14% за 5 років), так і отдаленнихметастазов (на 15% за 5 років). Таким чином, неоад`ювантна терапіясущественно покращує результату подальшого оперативного вмешательстваі має переваги з точки зору віддалених результатів попорівнянні з променевою терапією тільки.
Література.
1. Тюляндін С.А. Лікування хворих поширеним раком яічніков.Матеріали V щорічної Російської онкологічної конференції, Москва, 17-29 листопада 2001 року, с. 18-20.
2. Vasey P, on behalf of the Scottish Gynaecologic Cancer TrialsGroup. Preliminary results of the SCOTROC Trial: a phase III comparisonof paclitaxel-carboplatin (PC) and docetaxel-carboplatin (DC) as first-line chemotherapy for stage Ic-IV epithelial ovariancancer (EOC). Program and abstracts of the 37th Annual Meetingof the American Society of Clinical Oncology- May 12-15, 2001 San Francisco, California. Abstract 804.
3. Vasey P, on behalf of the Scottish Gynaecological Cancer TrialsGroup. Survival and longer-term toxicity results of the SCOTROCstudy: docetaxel-carboplatin (DC) vs. paclitaxel-carboplatin (PC) in epithelial ovarian cancer (EOC). Program and abstracts of theAmerican Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 804.
4. Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, et al. Intraperitoneal cisplatinplus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatinplus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer.N Engl J Med. 1996-335: 1950-1955.
5. Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III trial ofstandard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderatelyhigh-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitonealcisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroupstudy of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern OncologyGroup, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2001-19: 1001-1007.
6. Armstrong D, Bundy BN, Baergen R. Randomized phase III studyof intravenous (IV) paclitaxel and cisplatin versus IV paclitaxel, intraperitoneal (IP) cisplatin and IP paclitaxel in optimal stageIII epithelial ovarian cancer (OC): a Gynecologic Oncology StacyNerenstone, Mark Brady Group trial (GOG 172). Program and abstractsof the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting-May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 803.
7. Van der Burg MEL, van Lent M, Buyse M, et al. The effect ofdebulking surgery after induction chemotherapy on the prognosisin advanced epithelial ovarian cancer. N Engl J Med. 1995-332: 629-634.
Відео: Сода і онкологія. Рослинний вбивця ракових клітин. частина 3
8. Rose P, Nerenstone S, Brady M, et al. A phase III randomizedstudy of interval secondary cytoreduction in patients with advancedstage ovarian carcinoma with suboptimal residual disease: a GynecologicOncology Group study. Program and abstracts of the American Societyof Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 802.
9. Fleming GF, Brunetto VL, Mundt AJ, et al. Randomized trialof doxorubicin (DOX) plus cisplatin (CIS) versus DOX plus CISplus paclitaxel (TAX) in patients with advanced or recurrent endometrialcarcinoma: a Gynecologic Oncology Group (GOG) study. Program andabstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th AnnualMeeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 807.
10. Tierney J.F., Stewart L.A. Neoadjuvant chemotherapy followedby radiotherapy for locally advanced cervix cancer: a meta-analysisusing individual patient data from randomized controlled trial.Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract824.
11. Stewart L.A., Tierney J.F. Neoadjuvant chemotherapy and surgeryversus standard radiotherapy for locally advanced cervix cancer: a meta-analysis using individual patient data from randomizedcontrolled trials. Program and abstracts of the American Societyof Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 825.
Фармакологія кампто