Онкологія-

С.А. Тюляндін

Російський онкологічний науковий центр ім. М.М. Блохіна РАМН, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru
Дана лекція присвячена найважливіших етапів лікування распространенногорака яєчника, якими є оперативне втручання, проводімоес метою максимальної ціторедукціі, індукційна хіміотерапія і леченіерецідівов захворювання.

Циторедуктивна операція.

Оперативне лікування хворих на рак яєчників переслідує дві важнейшіецелі:

1) встановлення стадії захворювання;

2) видалення первинної пухлини і максимально можлива резекціявсех її метастазів.

Досвід роботи з хворими на рак яичником дає можливість стверджувати, що сьогодні при проведенні оперативного лікування хірурги не уделяютдолжного уваги визначенню стадії захворювання незалежно від того, де оперувала хвора: у загально-хірургічному стаціонарерайонной лікарні або в спеціалізованому відділенні провідної онкологіческойклінікі. На мою думку, основною причиною цього є отсутствіеедіного, загальновизнаного в Росії, протоколу операції, которомуобязан слідувати будь-який оперує хірург при підозрі на ракяічніков.

У США і Європі вважається за необхідне виконання наступних оператівнихі діагностичних заходи при підозрі на рак яєчників (табл 1) [1].

Таблиця 1. Оперативні і діагностичні заходи при подозренііна рак яєчників [1].

Серединний розріз.
Взяття на цитологічне дослідження асцитичної рідини, Апрі її відсутності - змивів з тазової очеревини, діафрагми, малого великого сальників.
Викорінення матки, двостороння сальпінгооваріоектомія.
Видалення великого сальника
Апендектомія.
Ретельний огляд і опис стану тонкої і товстої кишки, брижі, парієтальної і вісцеральної очеревини, включаючи капсулупечені, сечового міхура, селезінки, шлунка, підшлункової залози, нирок.
Біопсія всіх підозрілих ділянок.
Видалення або біопсія лімфовузлів таза і заочеревинних лімфовузлів (тільки пальпації недостатньо).
Множинні біопсії очеревини, що покриває сечовий міхур і стенкітаза, малого сальника, брижі тонкої і товстої кишки, діафрагми.
Правильне стадирование хвороби дозволяє розділити хворих наравноценние прогностичні групи, визначити оптимальну Длякаждого стадії тактику лікування і в подальшому проводити сравненіерезультатов лікування.

Другою метою оперативного лікування поширеного раку яічніковявляется видалення або максимальна резекція як самої первічнойопухолі, так і всіх її метастазів. Видалення основної маси опухоліулучшает загальний стан хворих за рахунок зменшення інтоксикації нормалізації функції кишечника. Крім того, ціторедукціі повишаетеффектівность подальшої хіміотерапії за рахунок зменшення чіслаопухолевих клітин, в тому числі і резистентних до хіміотерапії, переходу більшої частини решти клітин з фази спокою в фазуделенія, і видалення погано васкулярізованних ділянок пухлини, в які ускладнено потрапляння протипухлинних препаратів.

Розміри пухлинних утворень після ціторедуктівной операціісущественно впливають на результати подальшої терапії і прогнозпаціенткі. Так, середня тривалість життя хворих з размераміостаточних пухлинних вузлів менше 0,5 см становить 40 місяців, а при розмірах 0,5-2 і більше 2 см 18 і 6 місяців відповідно [2]. Саме тому оптимально виконаної ціторедуктівной операціейсчітается та, при якій максимальні розміри залишилися опухолевихобразованій не перевищують 2 см. У деяких центрах під оптімальнойціторедукціей приймають розміри пухлинних образованійменее 1 см. Для досягнення такої ціторедукціі хірурга подчаспріходітся виконувати множинні резекції кишки, печінки, селезінки, сечового міхура, діафрагми, використовувати ультразвуковий аспіратор лазерний коагулятор для видалення дрібних діссемінатов. Зрозуміло, що ціторедуктівних операції вважаються технічно складними і требуютвисокой кваліфікації хірурга, що спеціалізується в онкогінекологіі.Несмотря на все це, частота виконання оптимальної ціторедукціі провідних клініках світу складає 23-54%, і тільки отдельниеавтори домагаються цього у 75-90% хворих.

Залишається неясним значення ціторедуктівной операції у больнихIV стадією раку яєчників. Більшість авторів згодні з тим, що при загальному задовільному стані хворих целесообразнапопитка максимального видалення маси пухлини на першому етапі зподальшим проведенням хіміотерапії.

Перша лінія хіміотерапії.

У зв`язку зі свідомо нерадикальних характером ціторедуктівной операціівсем хворим на рак яєчника IC-IV стадіями показано проведеніехіміотерапіі. В останні роки відбувається інтенсивний пошук наіболеееффектівной комбінації для проведення першої лінії хіміотерапіі.В таблиці 2 наведені результати найбільш важливих рандомізірованнихісследованій, опублікованих в літературі або почуте в предварітельномвіде на міжнародних з`їздах і конференціях. При аналізі результатовлеченія кидається в очі істотне збільшення продолжітельностіжізні хворих поширеним раком яєчників. Якщо в кінці 80-х-- початку 90-х років середня тривалість життя составляла18-24 місяці, то в більшості наведених досліджень цей показательувелічілся до 30-38 місяців.

Можна запропонувати два пояснення цього феномена. По-перше, улучшілоськачество виконання ціторедуктівних операцій, в результаті чегосущественно скоротилися розміри залишкових утворень і об`емостаточной пухлинної маси після виконання оперативного вмешательства.Вторая причина пов`язана з появою нових протипухлинних препаратів, які мають активністю при раку яєчників. До таких препаратів належать, зокрема, таксани (паклітаксел і доцетаксел).

Таблиця 2.
Результати рандомізованих досліджень, присвячених определеніюоптімальной першої лінії хіміотерапії поширеного раку яєчників.

Дослідження (рік публікації) [Посилання] Режим (дози в мг / м2 або AUC))Час до прогресуванняПродовж. життя
GOG-111 (1996) [3]
Цисплатин-циклофосфан (75/750) Цисплатин-паклітаксел (75/175)
13 міс. *
18 міс. *
24 міс. *
38 міс. *
OV-10 (2000) [4]
Цисплатин-циклофосфан (75/750) Цисплатин-паклітаксел (75/135)
12 міс. *
17 міс. *
25 міс. *
35 міс. *
GOG 132 (2000) [5]
Цисплатин (100) Паклітаксел (200)
16 міс. *
11 міс. *
30 міс.
26 міс.
Цисплатин-паклітаксел (75/135)14 міс.27 міс.
Neijt J.P. (2000) [6]
Цисплатин-паклітаксел (75/175) Карбоплатин-паклітаксел (AUCx5 / 175)
16 міс.
16 міс.
30 міс.
32 міс.
AGO (1999) ** [7]
Цисплатин-паклітаксел (75/185) Карбоплатин-паклітаксел (AUCx6 / 185)
16 міс.
17 міс.
Немає даних
GOG-158 (1999) ** [8]
Цисплатин-паклітаксел (75/135) Карбоплатин-паклітаксел (AUCx7,5 / 175)
22 міс.
22 міс.
Немає даних
ICON-3 (2000) ** [9]
Карбоплатин (AUC x 6) або CAP (50/50/500) карбоплатин-паклітаксел (AUCx6 / 175)
17 міс.
16 міс.
62% ***
64% ***
AGO-GINECO (2001) ** [10]
Карбоплатин-паклітаксел (AUCx5 / 175) карбоплатин-паклітаксел-епірубіцин (AUCx5 / 175/60)
18 міс.
18 міс.
Немає даних
SCOTROC (2001) ** [11] Карбоплатин-паклітаксел (AUCx5 / 175) карбоплатин-доцетаксел (AUCx5 / 75)однаковаоднакова
СAP-цисплатин-доксорубінін-циклофосфан
* -Статистична Достовірна різниця
**-попередні дані
Спочатку в дослідженнях GOG 111 і OV-10 було показано, чтопаклітаксел в поєднанні з цисплатином істотно поліпшують результатилеченія в порівнянні з комбінацією цисплатин-циклофосфан. Високаянейротоксічность комбінації цисплатин-паклітаксел зробила актуальнимзамену цисплатину на карбоплатин. У кількох дослідженнях [NeijtJ.P., AGO, GOG-158] було продемонстровано, що така заміна не приводиться до погіршення віддалених результатів і істотно улучшаетпереносімость лікування. Потім в дослідженні GOG-132 виявлено, що при призначенні як комбінації паклітакселу і цисплатину, таки послідовного використання двох препаратів (цисплатину дляпервой лінії і паклітакселу для другої лінії), продолжітельностьжізні хворих однакова. Таким чином, ще раз була подчеркнутанеобходімость використання таксанов на різних етапах леченіядля досягнення найкращих результатів.

Окремо стоїть дослідження ICON-3, в якому взяли участіе2039 хворих Ic-IV стадіями раку яєчників. У контрольній группебольние отримували карбоплатин в дозі AUCgt; 5 або комбінацію САР (500/50/50 мг / м2), в порівнюєш групі - комбінацію цісплатінаі паклітакселу (75/175 мг / м2). Лікування проводилося кожні 3 тижні обсязі 6 курсів. Попередні дані свідчать про те, що час до прогресування і загальна тривалість жізнібила однаковою незалежно від застосовуваної хіміотерапії. Большінствобольних (57%) в групі карбоплатину і CAP отримували таксани в качествехіміотерапіі другої лінії, що пояснює порівняно хорошіеотдаленние результати.

У дослідженні AGO-GINECO автори оцінили доцільність добавленіяантраціклінов до комбінації карбоплатин паклітаксел. Включеніеепірубіціна посилило токсичність комбінації, але не поліпшило результатитерапіі [10]. У дослідженні SCOTROC вироблено порівняння імеющіхсясегодня в нашому розпорядженні таксанов: паклітакселу і доцетакселу [11]. Обидва препарати в комбінації з карбоплатином продемонстріроваліодінаковую частоту об`єктивних ефектів і час до прогрессірованія.Комбінація карбоплатин-паклітаксел володіла більш вираженою нейротоксичностью, в той час як карбоплатин-доцетаксел частіше обумовлював развітіенейтропеніі.

Таким чином, сьогодні в нашому розпорядженні є цілий рядеффектівних препаратів і режимів для лікування хворих распространеннимраком яєчників. У якості першої лінії хіміотерапії можна іспользоватькомбінірованние режими (карбоплатин-паклітаксел, цисплатин-паклітаксел, карбоплатин-доцетаксел або CAP) або монотерапію препаратами платини (цисплатин 100 мг / м2 кожні 3 тижні 6 курсів або 50 мг / м2 щотижневі протягом 9 тижнів, карбоплатин AUC x 5-7 кожні 3-4 тижні 6курсов). Хворі, які отримали на першому етапі лікування режими безвключенія таксанов, повинні обов`язково отримувати таксани у второйлініі хіміотерапії. При призначенні вищевказаних препаратів ікомбінацій в повних дозах і рекомендованих інтервалах можна рассчітиватьна отримання середнього часу до прогресування 15-17 Месяцева середньої тривалості життя 30-36 місяців.

Невирішеним залишається питання про оптимальну тривалості хіміотерапііпервой лінії. Сьогодні можна рекомендувати індивідуальний подходв кожному конкретному випадку. На етапі хіміотерапії першої лініінужно прагнути до досягнення повної регресії з ісчезновеніемвсех проявів хвороби, в тому числі і нормалізацією рівня СА-125, а потім закріпити досягнутий ефект проведенням ще 2-3 дополнітельнихкурсов. При досягненні часткової регресії слід продолжатьхіміотерапію до моменту, коли протягом двох останніх курсовотмечается стабілізація хвороби, оцінюючи за розмірами остаточнихопухолевих мас і концентрації пухлинних маркерів. За собственномуопиту можу сказати, що в цих випадках у більшості хворих чіслокурсов лікування складе від 6 до 12, але не менше 6. В разі стабілізацііболезні обсяг лікування слід обмежити 6 курсами, по завершеніікоторих терапія може бути припинена до ознак прогрессірованіяілі продовжена з використанням режимів другої лінії в зависимостиот загального стану хворої і її відносини до подальшого проведеніюхіміотерапія. При прогресуванні хвороби слід переходітьна режими другої лінії хіміотерапії.

Хіміотерапія другої лінії.

Багаторічний досвід показує, що хіміотерапія другої лінії позволяетконтроліровать симптоми захворювання у більшості хворих, в цьому числі і резистентних до похідних платини, істотно увелічіватьпродолжітельность ремісії і життя у окремих хворих з високойчувствітельностью до платинових похідних, але не здатна пріводітьк лікуванню. Таким чином, для переважної більшості больниххіміотерапія другої лінії носить паліативний характер [12].

Арсенал протипухлинних засобів, використовуваних для проведеніяхіміотерапіі другої лінії надзвичайно великий. До них відносяться паклітаксел, доцетаксел, топотекан, ліпосомальний доксорубіцин, пероральнийетопозід, вінорельбін, гемцитабін, оксаліплатин, алтретамін, іфосфамід.Столь великий перелік препаратів - це скоріше свідчення того, що жоден з них не дозволяє досягти тривалих реміссійу більшості пацієнток. Ефективність їх коливається від 12 до40% при середній тривалості життя 9-12 місяців.

Рішення про вибір препаратів для хіміотерапії другої лінії должнобазіроваться, в першу чергу, на визначенні чувствітельностіопухолі до похідних платини після хіміотерапії першої лініі.Інтервал між закінченням терапії першої лінії і прогрессірованіемзаболеванія більше 6 місяців свідчить про високу чувствітельностіопухолі до похідних платини. Таким хворим для лікування рецідівовследует призначати комбінацію похідних платини і нових препаратовіз числа тих, що використовуються для проведення другої лінії хіміотерапіі.У окремих хворих з тривалістю ремісії більше 12 месяцеввозможно проведення хіміотерапії другої лінії тієї ж комбінацією, яка використовувалася на етапі індукції. Частота об`ектівногоеффекта при використанні комбінації похідних платини (чащекарбоплатіна зважаючи на його меншу токсичність) і нових препаратовсоставляет 30-50% при середній тривалості життя больних12-14 місяців.

У хворих з резистентними (інтервал менше 6 місяців) або рефрактернимік цисплатину пухлинами яєчника для проведення хіміотерапії слід вибирати препарати, що раніше не використовувалися на етапі індукціі.Проізводние платини цим хворим не призначаються. У цьому случаечастота об`єктивного ефекту не перевищує 20-25% при середній продолжітельностіжізні 6-10 місяців. Список літератури:

1. Trimbos J.B., Bolis G. Guidelines for surgical staging ofovarian cancer. Obstet. Gynecol. Surv. 1994 49: 814.

2. Boente M.P., Chi D.S., Hoskins W.J. The role of surgery inthe management of ovarian cancer: primary and interval cytoreductivesurgery. Semin. Oncol. 1998 25: 326.

3. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF et al. Cyclophosphamide andcisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients withstage III and IV ovarian cancer. NEJM 1996 року, 334: 1-6.

4. Piccart M. J., Bertelsen K., James K., et al. Randomized Intergrouptrial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamidein women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year result.J.Natl. Cancer Inst. 2000, 92: 699.

5. Muggia F. M., Braly P. S., Brady M. F. al. Phase III RandomizedStudy of Cisplatin Versus Paclitaxel Versus Cisplatin and Paclitaxelin Patients With Suboptimal Stage III or IV Ovarian Cancer: AGynecologic Oncology Group Study. J.Clin.Oncol. 2000, 18: 106.

6. Neijt J. P., Engelholm S. A., Tuxen M. K. et al. ExploratoryPhase III Study of Paclitaxel and Cisplatin Versus Paclitaxeland Carboplatin in Advanced Ovarian Cancer. J.Clin.Oncol. 2000,18: 3084.

7. duBois A., Lueck H.J., Meier W. et al. Cisplatin / paclitaxelvs carboplatin / paclitaxel in ovarian cancer: update of an ArbeitsgemeinschaftGynaekologische Onkologie (AGO) study group trial. Proc. ASCO1999, 18: 356a (abst. +1374).

8. Ozols R.F., Bundy B.N., Clarke-Pearson D. et al. Randomizedphase III study of cisplatin (CIS) / paclitaxel (PAC) versus carboplatin (CARBO) / PAC in optimal stage III epithelial ovarian cancer (OC): a Gynecologic Oncology Group trial (GOG 158). Proc. ASCO 1999,18: 356a (abst. 1373).

9. Colombo N. Randomized trial of paclitaxel and carboplatinversus a control arm of carboplatin or CAP (cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin): the Third International CollaborativeOvarian Neoplasm Study (ICON3). Proc.ASCO 2000, 19: abst. 1500.

10. Du Bois A., Weber B., Pfisterer J. et al. Epirubicin / paclitaxel / carboplatin (TEC) vs. paclitaxel / carboplatin (TC) in first-line treatmentof ovarian cancer FIGO stages IIb - IV. Interim results of anAGO-GINECO Intergroup phase III trial. Proc.ASCO 2001, 21: abst.805.

11. Vasey P., on behalf of the Scottish Gynaecologic Cancer TrialsGroup. Preliminary results of the SCOTROC Trial: a phase III comparisonof paclitaxel-carboplatin (PC) and docetaxel-carboplatin (DC) as first-line chemotherapy for stage Ic-IV epithelial ovariancancer (EOC). Proc. ASCO 2001, 20: abst. 804.

12. Тюляндін С.А. Рак яєчників: хіміотерапія другої лінії. Практіческаяонкологія 2000, N 4, с.32.


Увага, тільки СЬОГОДНІ!
Поділися в соц мережах:
—хоже