Акушерство і гінекологія інгібітори ароматази в терапії раку молочної залози у хворих в менопаузі

Добре відомо, що, щонайменше, одна третьвсех випадків раку молочної залози є гормонозалежної. Обратноеразвітіе пухлини або стабілізація її зростання у цієї групи больнихвозможни шляхом зменшення впливу естрогенів. У жінок в менопаузеінтенсівность синтезу стероїдів в яєчниках знижується, і естрогенів основному продукуються в периферичних тканинах (жировій, м`язовій, печінки, надниркових), де стероїдний продукт наднирників андростендіонпревращается в естрон і далі в естрадіол. Перетворення андрогеновв естрогени відбувається під впливом ферментного комплексаароматази, що складається з гемопротеинов Р450 і флавопротеіна.Наряду з дією в периферичних тканинах, ароматаза актівнаі в самій пухлинної тканини молочної залози, забезпечуючи локальнийісточнік естрогенів, тому інгібування цього ферменту, ймовірно, більшою мірою може забезпечити "повну" блокаду естрогенів, ніж, наприклад, хірургічне видалення ендокринних залоз (1).

Нагадаємо читачам, що, на відміну від антиестрогенов, які можуть бути призначені як пацієнткам в менопаузі, так іменструірующім жінкам, інгібітори ароматази показані толькопаціенткам в стані менопаузи (штучної або природної) .При інгібіторів ароматази при збереженій функції яєчників немінуемопріведет до підвищення овариального синтезу естрогенів в відповідь насніженіе їх концентрації в плазмі за рахунок зменшення синтезу втканях.

Інгібітори ароматази до недавнього часу іспользовалісьпрі проведенні третьої лінії гормонотерапії діссемінірованногорака молочної залози (після антиестрогенов і прогестинів) в сілусущественной токсичності аміноглютетіміду (Ориметен, мамоміт), який довгий час був єдиним представником цієї группипрепаратов.

Аминоглютетимид з`явився спочатку як протівосудорожноесредство. У 70-і рр. було показано, що аминоглютетимид способенугнетать синтез кортикостероїдів, і інтерес до нього вже як до протівоопухолевомупрепарату зріс. Аминоглютетимид оборотно блокує ароматазу.Еффектівность його в дозах 750-1500 мг / сут. становить 32% (2) .Наіменьшая доза аміноглютетіміду, ефективна при раку молочноїзалози, становить 500 мг / сут., подальше зниження добової дозипріводіт до зменшення ефективності препарату.

Аминоглютетимид має цілу низку побочнихеффектов, що лімітують його використання і відсували до последнеговремені групу інгібіторів ароматази на третє місце по очередностііспользованія (після антиестрогенов і прогестинів). Найбільш клініческізначіми збільшення ваги, розвиток лікарського синдрому Іценко-Кушинга, нудота і блювота, сонливість, запаморочення, висипання на шкірі, общаяслабость, судоми в м`язах, пітливість, відчуття припливів, набряк ін. Побічні реакції при використанні аміноглютетіміду спостерігаються, як правило, на початку терапії і носять транзиторний характер. Небольшіедози препарату (500 мг / сут.) Є ефективними і обладаютменьшей токсичністю. Одним із суттєвих недоліків, затрудняющіхіспользованіе препарату і є наслідком його неселективних, є також необхідність замісної кортікостероіднойтерапіі.

Поряд з аміноглютетимідом сьогодні створені інаходятся на різних етапах клінічних випробувань інші інгібіториароматази. Деякі з них, згідно з попередніми даними, обіцяють бути більш ефективними і менш токсичними. У Росії сегоднядоступни для клінічного застосування летрозол (Фемара) і анастрозол (Аримидекс). Однак, вважаємо за необхідне коротко згадати і одруге представників цієї групи.

За хімічною будовою відомі сьогодні інгібіториароматази можна розділити на дві великі групи: стероїдні інестероідние (табл. 1).

Таблиця 1.
Інгібітори ароматази.

По механізму дії вони діляться на конкурентні, що викликають тимчасову блокаду ферменту, і "суїцидні", Необратімосвязивающіеся з активними ділянками ароматази. "Суїцидні препаратиімеют виключно стероидную природу, а конкурентні можуть битькак стероїдними, так і нестероїдними. Нестероїдні препарати, в свою чергу, можуть мати як селективним (діють толькона фермент ароматазу), так і неселективних дією (угнетаютсінтез інших гормонів, зокрема глюко- і мінералокортикоїдів) .Више ми вже згадали про першого представника групи інгібіторовароматази - аміноглютетимідом, який відноситься до групі неселектівнихнестероідних інгібіторів ароматази, оборотно блокують етотфермент.

Роглетімід і фадрозол (CGS 16949A) є нестероідниміінгібіторамі ароматази другого покоління.

Роглетімід був першим препаратом, продемонстріровавшімвисокую ферментативну вибірковість, відсутність неврологіческіхпобочних ефектів, властивих аміноглютетимідом, однак, не превзошелпоследній з точки зору ефективності.

Фадрозол ефективно (приблизно в 500 разінтенсівнее) блокує ароматазу, не впливаючи істотно образомна зміст адренокортикотропного гормону альдостерону, гормоновщітовідной залози і дуже незначною мірою зменшує продукцію кортізола.Ощутімое зниження концентрації естрадіолу настає через 1 мес.после початку лікування.

Ефективність і токсичність фадрозола (1 мг двічі день) в порівнянні з мегестрол ацетатом були вивчені в рамкахдвух досліджень III фази, в яких взяли участь 683 паціенткіменопаузального віку, що страждали прогресуючим раком молочноїзалози і не відповіли на гормонотерапію антиестрогенами (3) .Значімой різниці в безпосередніх і віддалених результатах, так само як і в частоті і інтенсивності побічних реакцій отмеченоне було, за винятком збільшення ваги і випадків затримки рідини, які частіше реєструвалися при прийомі мегестрол ацетату.

Ще два дослідження були присвячені фадрозолукак альтернативі тамоксифеном при застосуванні в якості препаратапервого ряду у постменопаузальних хворих (60% хворих мали РЕ + пухлина). Була показана рівна ефективність фадрозола і тамоксіфена.Фадрозол добре переносився, при його прийомі відзначалися умеренниетошнота, загальна слабкість, відсутність апетиту, відчуття припливів (4,5). В цілому препарат не виявив переваг щодо еффектівностіпо порівнянні з іншими інгібіторами ароматази нового покоління, а також не перевершив "золотий стандарт" гормонотерапії первойлініі тамоксифен.

Представниками нестероїдних інгібіторів ароматазитретьего покоління є летрозол, ворозол і анастрозол.

летрозол є сінтетіческоепроізводное бензгідрілтріазоля. Препарат практично повністю (більш ніж на 98,8%) блокує цитохром Р450 ароматази і обладаетбольшей селективність в порівнянні з аміноглютетимідом, форместаномі фадрозолом, істотно знижуючи концентрацію в плазмі естрадіолу, естрону та естрону сульфату і не впливаючи на зміст інших гормонів (6,7, 8,9).

В ході II фази клінічних випробувань було показано, що навіть невеликі дози летрозолу (0,1 мг / день перші 6 тижнів, 0,25 мг / день другі 6 тижнів) викликають тривалий стійке сніженіеуровня естрогенів в крові.

Порівняння результатів двох нерандомізірованнихісследованій показало, що летрозол в дозі 2,5 мг / день обладаетболее вираженим інгібуючим впливом на ароматазу, ніж аміноглютетімідв дозі 500 мг / день (8).

Здатність летрозола пригнічувати ароматазуопухолевой тканини призводить до пригнічення продукції естрогенів в опухолевихклетках, де їх концентрація в 10-20 разів перевищує таку в плазме.Етім пояснюється як велика в порівнянні з мегестрол ацетатомі аміноглютетимідом ефективність летрозола, так і дозовая завісімостьпрі застосуванні останнього.

Порівняння ефективності двох дозових режімовлетрозола (0,5 мг / сут. І 2,5 мг / сут.) З мегестрол ацетатом (160мг / сут.) І аміноглютетимідом (500 мг / сут.) Проведено в двох крупнихрандомізірованних дослідженнях за участю хворих постменопаузальноговозраста, отримували раніше тамоксифен (10,11).

В обох дослідженнях для летрозола продемонстрірованачеткая залежність "доза-ефект". На підставі отриманих даннихрекомендована добова доза препарату, що становить 2,5 мг.

Як гормонотерапії другої лінії летрозолв дозі 2,5 мг / сут. значно перевершив мегестрол ацетат по ефективності (частота повних і часткових регресій склала 24% і 16% відповідно), забезпечуючи більшу тривалість об`єктивних ефектів і стабілізацііболезні, знижуючи ризик безуспішного лікування і прогресування.

Слід зазначити також, що летрозол був актівену 1 з 4 (28,6%) хворих з прогресуванням після предшествующейендокрінной терапії (частіше тамоксифеном), в той час як мегестролацетат був ефективним лише у 15,4% хворих цієї категорії. Частотаоб`ектівних ефектів у хворих з переважно вісцеральниміметастазамі була також вище при використанні летрозолу (16,2% і 7,8% відповідно).

Летрозол набагато краще переносився хворими, викликаючи значно менше в порівнянні з мегестрол ацетатом колічествосерьезних побічних ефектів, в тому числі летальних випадків, угрожающіхжізні подій і епізодів госпіталізацій (10% і 29% відповідно) .Найбільш частими побічними реакціями були нудота (6% і 4% ), головниеболі (7% і 5%), периферичні набряки (6% і 4%), відчуття припливів (5% і 4%), загальна слабкість (5% і 6%), збільшення ваги 2% і 9%) ( ціфрипріведени в порівнянні летрозол vs мегестрол ацетат). Побочниереакціі з боку серцево-судинної системи зафіксовані У10% і 20% пацієнток, які приймали соотвественно летрозол і мегестролацетат.

У порівнянні з аміноглютетимідом різниця в еффектівностіне досягла статистичної достовірності, була лише тенденціяк більшій частоті об`єктивних ефектів в групі хворих, получавшіхлетрозол (12,4% і 19,5% відповідно). У той же час летрозолв добовій дозі 2,5 мг був статистично більш ефективним каксов точки зору часу до невдач в лікуванні (overal time to treatmentfailure) (p = 0,001), так і часу до прогресування (р = 0,004) .Продолжітельность часткового і повного ефектів, а також стабілізацііболезні при використанні летрозолу були більш тривалими попорівнянні з аміноглютетимідом (р = 0,002). Летрозол обеспечівалтакже вищу виживаність в порівнянні з аміноглютетимідом, знижуючи ризик смерті на 32% (р = 0,02).

Летрозол мав кращу переносимість і значітельнореже викликав побічні реакції (33% і 46% відповідно при іспользованіілетрозола і аміноглютетіміду). Найбільш часто фіксувалися нудота (10% і 10%), шкірний висип (3% і 11%), сонливість (3,2 і 7,3%) (ціфрипріведени в порівнянні летрозол vs аминоглютетимид). В цілому спектртоксічності був набагато більш вигідним в групі летрозолу за ісключеніемтакіх ускладнень як відчуття припливів (4,9% і 3,4%) і загальна слабкість (3,2% і 2,8%), які дещо частіше реєструвалися при пріемелетрозола в дозі 2,5 мг / сут.

Таким чином в рамках III фази клінічних іспитанійлетрозол продемонстрував явні переваги перед аміноглютетімідомі мегестрол ацетатом при проведенні другої лінії гормонотерапії (після тамоксифену) як з точки зору ефективності, так і токсічності.В даний час близько до завершення рандомізоване дослідження, в якому ефективність летрозола порівнюється з тамоксіфеномпрі проведенні першої лінії гормонотерапії у хворих діссемінірованнимраком молочної залози в постменопаузі. Публікація результатоветого дослідження очікується найближчим часом.

анастрозол також є нестероіднимселектівним інгібітором ароматази третього покоління, блокіруяin vivo 98,1% ферменту. У дослідах на тваринах введення препаратав дозі 1 мг / кг / день не викликало розвитку будь-яких змін, за винятком інгібування ароматази і швидкого зниження уровняестрадіола в крові. Анастрозол не володів шкірної токсичністю, не викликав змін з боку органів зору, а також не проявлялтератогенних властивостей і шкідливої дії на ДНК.

Препарат швидко і повністю всмоктується з шлунково-кишковоготракту, максимум концентрації препарату в крові досягається спустя2 ч після прийому натщесерце, метаболізується повільно і, отже, має порівняно великий період напіввиведення (40-50 год), виводітсяв основному з сечею і в менших кількостях - з жовчю.

В рамках III фази клінічних випробувань, в которихпрінялі участь 764 хворих на рак молочної залози, проведено сравненіееффектівності і токсичності анастрозола в дозах 1 і 10 мг / сут.і мегестрол ацетату в дозі 160 мг / добу. при проведенні гормонотерапіівторой лінії (після прогресування на фоні прийому тамоксифену) .Ісследованіе показало, що при порівняно невисокій загальної еффектівностілеченія в трьох групах (12,6%, 12,5% і 12,2% відповідно) анастрозолв дозі 1 мг / день забезпечував значно велику продолжітельностьжізні в порівнянні з мегестрол ацетатом (26,7 і 22,5 міс. відповідно, р = 0,0248) - 2-річна виживаність склала 56,1% при лікуванні анастрозоломі 46,3% при лікуванні мегестрол ацетатом. При використанні анастрозолав дозі 1 мг / день не було виявлено статистично значущої різниці показниках 2-річної виживаності у хворих, які досягли на повні часткової регресії або тільки стабілізації хвороби (85% і 86% відповідно) (12) - аналогічні показники при лікуванні мегестролацетатом також статистично розрізнялися (70% і 72%), однакобилі менше (13,14).

Для аримидекса вже відомі результати двох рандомізірованнихісследованій, в яких препарат порівнювався з тамоксифеном пріпроведеніі першої лінії гормонотерапії (15,16). В одному дослідженні (668 хворих) частота об`єктивних ефектів і тривалої (более6 міс.) Стабілізації, а також час до прогресування були одінаковимідля тамоксифена і аримидекса (56% і 8 міс.). У другому дослідженні (353 хворих) результати лікування Аримидекс виявилися кращими попорівнянні з тамоксифеном: частота об`єктивних ефектів 46% і 59%, час до прогресування - 5,7 міс. і 11 міс. Побічні ефекти обох групах були незначними і в групі аримидекса встречалісьреже. Таким чином анастрозол вже заявив про себе як про конкурентетамоксіфена в першій лінії гормонотерапії дисемінованого ракамолочной залози.

Що стосується ворозола, то випробування III фази, присвячені порівнянні його з мегестрол ацетатом і аміноглютетімідомпрі проведенні другої лінії гормонотерапії не виявили поки статістіческізначімих відмінностей на користь ворозола ні по одному з ізученнихклініческіх показників (17,18).

Таким чином, два представника нестероіднихінгібіторов ароматази третього покоління анастрозол і летрозолпродемонстріровалі сьогодні значні можливості в леченіібольних дисемінований рак молочної залози.

Друга група інгібіторів ароматази, імеющіхстероідную природу, включає 4-гідроксіандростендіон (4-ВПА), пломестан і екземестан.

4-ВОНА (Лентарон, форместан) є наіболееполно вивченим стероїдних інгібітором першого покоління, необратімоблокірующім ароматазу і володіє високим ступенем селектівності.Ето аналог андростендиона, що є субстратом ароматази. Потенціальниевозможності 4-ВОНА приблизно в 60 разів перевершують такі у аміноглютетіміда.4-ВОНА на 85% інгібує процес ароматизації в періферіческіхтканях, знижуючи продукцію естрадіолу на 65%. Препарат вводітсявнутрімишечно в дозі 250 мг 2 рази на тиждень або 1000 мг 1 разв тиждень. Ефективність його в першій лінії гормонотерапії сравнімас такий для тамоксифена (33% і 37% відповідно), при етомпобочние реакції в основному помірні (відчуття припливів, сонливість, висип, транзиторна лейкопенія, набряклість особи-описані також отдельниеслучаі виникнення асептичних абсцесів в місці ін`єкції препарату) в якості гормонотерапії другої лінії він ефективний у 23-26% хворих. Основна незручність у використанні пов`язано з пероральнойформой введення: у 2-4% хворих асептичні абсцеси в местеін`екціі є причиною відміни препарату (19).

Стероїдними інгібіторами ароматази другого поколеніяявляются MDE 18962 (пломестан) і FCE 24304 (екземестан), коториепосле перорального прийому викликають тривалий необоротне связиваніеароматази, що зберігається незважаючи на порівняно швидку елімінаціюпрепаратов з плазми.

Екземестан вступає в ковалентное взаімодействіес ароматазой в ході першого циклу окислення, що призводить до еффектівномуселектівному необоротного пригнічення ферменту, при цьому можетотсутствовать ефект перехресної стійкості по відношенню кнестероідним інгібіторів ароматази. У добовій дозі 200 мг екземестанпроявіл себе як перспективний препарат третього покоління длялечения постменопаузальних хворих з прогресуванням раку молочноїзалози на тлі прийому аміноглютетіміду, що підкреслює отсутствіееффекта перехресної резистентності при заміні нестероидного інгібітораароматази стероїдних інгібітором (20). В рамках II фази клініческіхіспитаній вивчена ефективність меншої дози препарату (25 мг / сут.) При проведенні гормонотерапії другої лінії (після тамоксифену) .Частота об`єктивних ефектів склала 22%, крім того, у 31% хворих відзначена тривала (gt; 24 тижнів) стабілізація болезні.Препарат добре переносився: основними побічними ефектами биліощущенія припливів і нудота (21).

На ASCO 2000 р опубліковані результати ізученіяекземестана (25 мг / сут.) В порівнянні з тамоксифеном (20 мг / сут.) При проведенні першої лінії гормонотерапії у постменопаузальнихбольних. Гормонотерапія екземестаном була більш результативною: час до прогресування (8,9 і 5,2 мс. Відповідно), частотаоб`ектівних ефектів (42% і 16%) і тривалої стабілізації (58% і 31%) відрізнялися на користь нового інгібітора ароматази. Спектртоксічності був приблизно однаковий, за винятком відчуття припливів, які при прийомі тамоксифену реєструвалися частіше. Небольшоеколічество хворих в цьому дослідженні (63 чол.) Не позволяетпока зробити остаточні висновки, однак, вивчення нового препаратанесомненно буде продовжено.

Таким чином, нові інгібітори ароматази, согласноімеющімся даними, мають безсумнівний потенціал у лікуванні діссемінірованногорака молочної залози. Два представника цієї групи, Анастрозол летрозол, володіючи більшою або рівною ефективністю в сравненііс прогестинами і аміноглютетимідом, мають безсумнівні преімуществас точки зору переносимості і сьогодні не тільки міцно занялівторую лінію гормонотерапії, відтіснивши традиційно іспользовавшіесяс цією метою прогестини, але і заявили про себе як про претендентахна першу лінію ендокрінотерапіі дисемінованого раку молочноїзалози, конкуруючи з "золотим стандартом" тамоксифеном. Про несомненнойперспектівності інгібіторів ароматази свідчить також ітот факт, що деякі з них (ворозол, анастрозол) ізучаютсяв якості засобів неоад`ювантної гормонотерапії при ранньому ракемолочной залози.

Список літератури:

1. Buzdar AU. Role of aromatase inhibitors in advanced breastcancer. Endocrine-Related Cancer, 1999, 6, 219-225.

2. Cocconi G. First generation aromatase inhibitors - aminoglutethimideand testolactone. Breast cancer Res Treat, 1994, 30, 57-80.

3. Buzdar AU, Smith R, Vogel C, et al. Fadrozole HCL (CGS-16949A) versus megestrol acetate treatment of postmenopausal patientswith metastatic breast carcinoma. Cancer, 1996, 77, 2503-2513.

4. Falkson G, Raats JI, Falkson HC. Fadrozol hydrochloride, anew non-toxic aromatase inhibitor for the treatment of patientswith metastatic breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 1992,43, 161-165.

5. Howell A, Downey S, Anderson E. New endocrine therapies forbreast cancer. Eur J Cancer, vol. 32A, No. 4, 576-588, 1996..

6. Dowsett M et al .: In vivo measurement of aromatase inhibitionby letrozol (CGS 20276) in postmenopausal patients with breastcancer. Clin Cancer Research 1995 року, 1, 1511-1515.

7. Bhatnagar A et al .: Inhibition of aromatase in vivo and invitro by aromatase inhibitors. J Enzym Inhib 1990, 4, 179-186.

8. Bhatnarar A et al .: Pharmacology of nonsteroidal aromataseinhibitors. In Pasqualini JR, Katzenellenbogen BS (eds.): Hormone-dependentcancer. Marcel Dakker, 1996, 155-168.

9. Trunet P et al .: Open dose-finding study of a new potent andselective non-steroidal aromatase inhibitor, CGS 20267, in healthymale subjects. J Clin Endo Metab, 1993, 77 (2), 319-323.

10. Dombernovsky P, Smith I, Falkson G et al. Letrozol, a neworal aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blindrandomized trial showing a dose effect and improved efficacy andtolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol, vol.16, Nо. 2, 1998, 453-461.

11. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D et al. Letrozole, anew oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2,5 mgdaily, 0,5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal womenwith advanced breast cancer. Ann Oncol 9: 639-645, 1998..

12. Robertson JFR, Lee D on behalf of the Arimidex study group.Statistic disease of long duration (gt; 24 weeks) is an importantremission criteria in breast cancer patients with the aromataseinhibitor anastrozole. Europ. J. Cancer, v.33, suppl.8, 1997,150.

13. Jonat W, Howell A, Blomqvist CP, et al. A randomised trialcomparing two doses of new selective aromatase inhibitor anastrozole (Arimidex) with megestrol acetate in postmenopausal patients withadvanced breast cancer (ABC). Eur J Cancer 1996 року, 32A, 404-412.

14. Buzdar A.U., Jonat W., Howell A., et al. Significant improvedsurvival with Arimidex (anastrozole) versus megestrol acetatein postmenopausal advanced breast cancer: updated results of tworandomized trial. Proc. ASCO, 1997, 16, 156, abstr.545.

15. Bonnetere J. Et al. Preliminary results of a large comparativemulti-center clinical trial comparing the efficacy and tolerabilityof Arimidex (anastrozole) and Tamoxifen in postmenopausal womenwith advanced breast cancer. Eur J Cancer, 1999, 35, 313.

16. Thuerlimann B et al. Preliminary results of two comparativemulti-center clinical trials comparing the efficacy and tolerabilityоf Arimidex (anasrtozole) and Tamoxifen in postmenopausal womenwith advanced breast cancer. Breast, 1999, 8 (4), 214.

17. Goss P, Wine E, Tannock I, et al. Vorozol vs Megase in postmenopausalpatients with metastatic breast carcinoma who had relapsed followingtamoxifen. Proc ASCO, 1997, 16, abstr.542.

18. Houston SJ. Rivizоr vs aminoglutethimide in the second-lineendocrine treatment of postmenopausal patients with advanced breastcancer following tamoxifen failure. Breast, 1997, 6, 244.

19. Stein R., Coombes C., Howell A. The basis of hormonal therapyof cancer. In: Oxford Textbook of Oncology / Ed. M. Peckham etal. Oxford Medical Publication. 1995. 629-648.

20. Thuelrimann B, Paridaens R, Serin D, et al. Third line hormonaltreatment with exemestane in postmenopausal patients with advancedbreast cancer progressing on aminoglutethimide: a phase II multicentermultinational study - Exemestane Study Group. Eur J Cancer 33: 1767-1773, 1997..

21. Kvinnsland S, Ankler G, Dirix LY, et al. Antitumor efficacyof exemestane, a novel irreversible oral aromatase inhibitor inpostmenopausal patients with metastatic breast cancer, failingtamoxifen. Br Cancer Res Treat 46:55, 1997 (abstr).