Онкологія-

А.М. Гарін

Російський онкологічний науковий центр ім. М.М. Блохіна РАМН, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru

Більшість хворих на рак молочної залози (РМЗ) вмирають від отдаленнихметастазов. У США під час первинної діагностики хвороби діссемінаціяобнаружівается в 6% випадків (Parker, 1997). У Росії IV стадія болезніфіксіруется при первинному прийомі пацієнта у онколога в 2 рази чаще.На частку III і IV стадій припадає понад 40%.

З числа хворих, оперованих з приводу ранніх стадій РМЗ, у 30-50% пацієнток розвивається метастазування, причому термін різні, від декількох місяців до декількох років.

Взагалі для дисемінованого РМЗ властива висока варіабельностьсроков життя, проявів метастазування, відповіді на терапію.

Відомо, наприклад, що метастазування в кістки відзначається у30-40% хворих. Медіана виживання у цих пацієнтів близька к4 років. Ендокринна терапія активна у 35-45%, хіміотерапія менеечем у 30% хворих, у 18% реєструються рентгенологічні доказательстваеффекта (Hortobagyi, 1996). Медіана виживання хворих з легочниміметастазамі і плевритом характеризується 2 роками (Sahn, 1988) .Метастази в мозок зустрічаються у 20-30% хворих, менш 10% з ніхдожівают до 1 року. (Harris, 1996).

Лікарське лікування - основний метод терапії цих больних.Хірургіческіе втручання можливі при солітарних метастазах, опромінення прийнятно для локального контролю великих метастазів, при загрозі патологічного перелому, для зняття больового сіндромаі т.д.

В даний час чітко визначені критерії відбору хворих дляхіміотерапіі і для ендокринної терапії.

Перший метод показаний при агресивному перебігу, наявності вісцеральнихметастазов або великій кількості пухлинних вогнищ, при негатівнихрецепторах естрадіолу і прогестерону в пухлині, при повишеннойекспрессіі Her-2-neu, при коротких термінах безметастатіческогоперіода хвороби, частіше у молодих жінок, що менструюють.

Ендокринна терапія, навпаки, повинна призначатися при длітельномперіоде безметастатіческого перебігу хвороби після операції, у пацієнтів з позитивними рецепторами стероїдних гормонів у пухлині, при відсутності вісцеральних метастазів і переважання костнихілі мягкотканних вогнищ, при відсутності гіперекспрессіі Her-2-neu.

Лікарська терапія може привести до повної ремісії у 15% хворих на дисемінований РМЗ. Лише деякі з цих паціентовімеют шанс прожити 5 років (Greenberg, 1996). У решти больнихполная ремісія покращує якість життя і продовжує медіану вижіваемостідо 3 років. Часткова ремісія і стабілізація пухлинного ростаобеспечівают контроль симптомів, покращують якість життя і увелічіваютпоказателі 1- та 2-річної виживаності.

Значимість досягнення повної ремісії при неоад`ювантної терапії, наприклад, продемонстрували Pierga et. al. З 936 пацієнтів (Т2-3, N0N1M0), які отримували неоад`ювантну хіміотерапію, 145 ответіліполной ремісією. 10 років вижили з них 76%. Серед 401 хворих, у яких вдалося домогтися часткової ремісії, цей термін вижілі60%, а серед не відповіли на хіміотерапію - 53% (2000).

Арсенал хіміотерапевтичних препаратів для лікування РМЗ до началунового століття суттєво оновився. Зараз він включає в себе ізстарі багажу антрацикліни (доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин), алкілуючі агенти (циклофосфан, ТіоТЕФ - рідко, мітоміцін -рідкісна, цисплатин, карбоплатин) - з антиметаболітів - фторурацил, метотрексат.

Серед нових препаратів - таксани, вінорельбін, гемцитабін, капецитабін, герцептин.

Детальніше зупинимося на ефектах порівняно нових препаратовдоцетаксела, паклітакселу, вінорельбіна, гемцитабина, капецітабінаі герцептину.

До 90-х років вважалося, що максимальний ефект, рівний 40%, при I лінії дисемінованого РМЗ обумовлюють антрацикліни (доксорубіцин і епірубіцин) (Henderson, 1989).

До початку нового століття максімальн6ая безпосередня актівностьпрі I лінії зареєстрована для доцетаксела у 68,5% хворих, а при другій лінії - у 46%. Останній результат був отриманий врандомізірованном дослідженні за участю 326 хворих, при етомеффект від доксорубіцину був в 27% випадків (Trudeau, 1997 Chan, 1997).

При місцево-поширеному раку початкова хіміотерапія комбінацією"таксотер + доксорубіцин" при масивних пухлинах (в среднем60 см2) і пахвових метастазах (8,5 см2) привела до ефекту У75% пацієнтів після 2 курсів і у 90% хворих - після 4 курсів (Malhotra, 2001).

У рандомізованих дослідженнях таксотер в комбінації з доксорубіціномілі епірубіціном був на 10-22% ефективніше в порівнянні з стандартниміантрацікліновимі комбінаціями CAF, FEC або АСОР при проведеніінеоад`ювантной хіміотерапії. У трьох цитованих дослідженнях пріняліучастіе 436 хворих (Hutcheon, 2000- Luporsi, 2000- Vinholes, 2001).

В рамках великих рандомізованих досліджень було проведеносравненіе режимів:

а) доксорубіцин + доцетаксел (АТ) vs доксорубіцин + циклофосфамід (АС);
б) доцетаксел + доксорубіцин + циклофосфамід (ТАС) vs фторурацил + доксорубіцин + циклофосфамід (FAC);
в) епірубіцин + таксотер (ЕТ) vs фторурацил + епірубіцин + циклофосфамід (FEC).
Безпосередній ефект комбінацій на основі доцетакселу був на13-28% вище. (Nabholtz, 2001- Bonnetere, 2001).

популярна комбінація "таксотер + вінорельбін" для второйлініі терапії, ефект досягається у 35-40%, зазвичай ремісія неперевищує 5-6 місяців.

Незвично високі результати були повідомлені на ASCO 2000 Gralow (США). Ефект відзначений у 59% хворих (майже половина паціентовранее отримувала таксол), в тому числі повний - у 31%. Час до прогрессірованіясоставіло 11,7 місяців.

Як II лінії також застосовувалися комбінації топотекана ідоцетаксела, інфузій фторурацилу і доцетаксела, цисплатину і доцетаксела, гемцитабина і доцетаксела. Ефект відповідно був зареєстрований 50%, 65%, 47% і 59%.

Паклітаксел при раку молочної залози вивчений ретельніше, ніж доцетаксел. У пілотних дослідженнях в режимі монотерапіісуществует великий розкид даних. При I лінії ефект регістріровалсяу 29-62% хворих з медіаною часу до прогресування 8-9 месяцев.Прі П лінії ефект спостерігався в 19-41% хворих при продолжітельностіреміссіі 8 місяців. Високоефективними виявилися комбінації паклітакселас антрациклинами. При I лінії терапії ефект від комбінацій таксолас доксорубицином або епірубіціном варіював від 74% до 86% прісредней тривалості ремісії в 8 місяців (Tjulandin et.al., 1996).

Однак, в cравнительно дослідженнях з вивчення еффектівностікомбінацій доксорубіцин + таксол (АТ) vs AC і епірубіцин + таксол (ЕТ) vs епірубіцин + циклофосфамід (ЄС) відмінностей в загальній ефективності, тривалості ремісій і медіані виживаності не було (Lucк, 2000).

У двох великих дослідженнях було показано, що ефект комбінаційАТ або ЕТ при використанні в неоад`ювантної терапії превишаеттаковой при призначенні режимів АС і ЄС відповідно на 19% і 5% (Fumoleau, 2000- Hiccart, 2000).

Результативність комбінацій таксолу і вінорельбіна вельми варіабельна: від 32% до 60%, тривалість ефекту 7-8 місяців, медіанавижіваемості 17 місяців (Рolizos, 2000).

Високо ефективне поєднання таксолу і гемзар при I лінії терапії (68%), при II лінії - 55% (Llombart, 2000).

При використанні комбінації гемцитабіну, доксорубіцину і паклітакселапрі I лінії терапії загальний ефект був зареєстрований в 80% випадків, в тому числі повний - у 37% хворих з медіаною продолжітельностіеффекта 13 місяців (Sanchez-Rovira).

Вінорельбін, визнаний в Європі інгібітор полімеризації тубуліну, має виразне протипухлинну ефектом при терапіікак нелікованих раніше хворих, так і у отримували раніше хіміотерапію (35% і 32% відповідно). Крім комбінації з таксанами, про которихупоміналось вище, вивчалося його поєднання з инфузиями фторураціла.Прі цьому ефект реєструвався більш ніж у 60% пацієнтів, продолжітельностьреміссіі склала 12,3-16 місяців, а медіана виживання - 28месяцев (Dieras, 1996).

Ефективним препаратом для терапії РМЗ є модулятор фторураціла- капецитабин. Тимидин фосфорилаза, якої більше в пухлинах, ніж в нормальних тканинах, є активатором капецитабіну і, по суті, відповідає за вибірковість ушкодження опухолевойклеткі. Показано, що малотоксичної капецитабин при II лінії терапііпозволяет домогтися ефекту у 28% хворих. Препарат вивчається вкомбінаціях з таксолом, таксотером, гемцитабином, вінорельбіном, доксорубіцином. Наприклад, за допомогою комбінації таксотер + епірубіцин + капецитабин при першій лінії терапії ефект досягнутий у 21 із22 хворих (Venturini, 2001).

Рецептор фактора росту Her-2 / neu є мішенню гуманізірованниххімерних рекомбінантних антитіл. Препарат отримав назву герцептінаілі трастузумаба. Підвищена експресія Her-2 і його білка обнаружіваетсяпрі РМЗ у 25% хворих. Експресія Her-2 / neu асоціюється зі стімуляціеймітотіческой активності пухлинних клітин, модуляцією метастазірованія.У таких хворих вже на ранніх етапах хвороби частіше обнаружіваютсяметастази в регіонарних лімфовузлах, хвороба протікає агресивно, пацієнти не реагують на терапію гормонами, антиметаболитами, циклофосфамідом. Тривалість життя таких хворих коротше, ад`ювантне лікування не антрациклінової схема не еффектівно.Еффектівность навіть активних комбінацій знижується. Наприклад, Colomerс співавт. серед хворих без експресії Her-2 / neu отримали еффектот комбінації гемцитабін + паклітаксел в 85% випадків, а у паціентокс гіперекспресією цього білка - тільки в 40% випадків-разлічаласьі медіана ефекту - 10,5 місяців і 6 місяців.

Konecny et.al. показали, що при відсутності гіперекспрессіі Her-2 / neuкомбінаціі ЄС і ЕТ однаково ефективні, при Her-2 / neu + еффектівностькомбінаціі на основі таксолу (ЕТ) більш ніж на 20% вище (Konecny, 2001).

У чистому вигляді герцептин має ефект при Her-2 / neu + у 15-20% хворих, а медіана виживання становить 15 місяців (Baselga, 1997). Однак, будучи доданим до таксанов, антрациклінів ілііх комбінації, він значно посилює ефект в цій неблагопріятнойпрогностіческой групі, робить більш тривалої медіану виживання, збільшує показники 1- та 2-річної виживаності цих пацієнток.

За допомогою ендокринних препаратів зазвичай домагаються успіху через2 місяці після початку терапії. Виняток становлять LH-RH агоністи, введення яких вже через місяць призводить до кастрационной сіндрому.Еслі об`єктивного ефекту або хоча б затримки пухлинного ростапосле 3 місяців застосування гормонів не відзначено, потрібно або сменітьлінію ендокринної терапії, або перейти на використання хіміопрепаратів.

50% хворих, які відповіли на I лінію гормонального лікування, отвечаюті на II лінію. (Muss, 1992 Гарін, 2000).

Попереднє десятиліття ознаменувалося "боротьбою" междутамоксіфеном і ароматазнимі інгібіторами за право домініроватьв I лінії гормонотерапії дисемінованого РМЗ у пацієнток вменопаузе. Взагалі, мені особисто здається, що припинення сінтезаестрогенов внаслідок інгібіції ароматази більш надійно, ніж блокірованіечасті рецепторів антиестрогенами.

При порівнянні аримидекса з тамоксифеном при першій лінії в канадсько-амеріканскомісследованіі було показано, що клінічне поліпшення отмеченоот застосування першого препарату в 59%, а від другого - в 45,6% випадків. На 4 місяці довше був час до прогресування вгруппе хворих, які отримували аримидекс (Nabholtz, 1999).

Величезне дослідження (907 хворих) було зроблено для сравненіяеффектівності тамоксифена і летрозола (Летротери) при гормонотерапііI лінії. Безпосередній ефект від тамоксифену зареєстровані 20% хворих, від летрозола - в 30% випадків, клінічне улучшеніе- відповідно в 38% і 49% випадків, час до прогрессірованіясоставіло 5,8 і 9,1 місяця відповідно (Mouridsen et.al., 2001) .

Стероїдний інактиватор ароматази Аромазин (екземестан) такжеоказался кілька активніше тамоксифена: 58% хворих, получавшіхекземестан, відповіли ефектом або стабілізацією хвороби в порівнянніз 31% в групі тамоксіфена- час до прогресування составілосоответственно 8,9 і 5,2 місяців (Paridaeus, 2000).

В італійській роботі 2001 року аналізується поліпшення, обусловленноеендокрінной терапією Аримидекс, летрозолом і екземестаном пріпроведеніі II лінії гормонотерапії: частота об`єктивних еффектові стабілізації склала при прийомі аримидекса 85%, летрозола- 69%, екземестану - 80% (Carlini, 2001).

Аромазин активний при вісцеральному метастазировании, а також вулиць, резистентних до Фемара або Аримидекс.

Тамоксифеном довелося витримати атаку і інших конкурентних антіестрогеновідоксіфена, дролоксіфена, ралоксифена, тореміфену. Жоден ізетіх препаратів не продемонстрував клінічних переваг передтамоксіфеном.

Особливе місце серед антиестрогенов займає фазлодекс. Препаратімеет стероидную структуру і від естрадіолу відрізняється дліннойцепью в 7-ій позиції, яка має антагоністичними свойствамі.В відміну від дериватів тамоксифена, фазлодекс не проявляє дажеслабой естрогенної активності і викликає повну деградацію естрогеннихі прогестеронових рецепторів. При вивченні фазлодекса в рамкахII фази було показано, що препарат призводить до часткової ремісії 37% випадків і до клінічного поліпшення - у 69% хворих (Howell, 1995).

У двох великих багатоцентрових рандомізованих ісследованіяхс участю 851 хворий проведено порівняння ефективності фазлодексаі аримидекса. В американському дослідженні 0021 клінічний ефект (повні регресії + часткові регресії + стабілізація gt; 24неделі), досягнутий при прийомі фазлодекса (42,3%), перевищував еффектот аримидекса (36,1%) на 6,3% - більш виразною була разніцав тривалості ефекту 19,3 місяців для фазлодекса і 10,5месяцев для аримидекса. Дуже важливі спостереження про активність фазлодексау резистентних до тамоксифеном хворих (Osborne C.K. у пресі).

В Європейському кооперованому дослідженні була помічена небольшаяразніца в частоті загального ефекту від фазлодекса (36,9%) і аримидекса (29,7%). Еквівалентними були частота клінічного поліпшення ічас до прогресування.

Організовано нове глобальне дослідження, в якому планіруетсясравніть ефект тамоксифену і фазлодекса при першій лінії ендокріннойтерапіі.

Закінчуючи доповідь, хочу позначити реальні, як мені здається, цілі лікарської терапії дисемінованого РМЗ:

збільшення медіани виживаності наших пацієнток до 4 років
збільшення частоти повних ефектів хіміотерапії, бо тільки етакатегорія хворих має шанс прожити 5 років-
підтримання якості життя, контроль сімптомов-
збільшення показників 2- і 3-річного виживання.
До перспективних напрямків відноситься безсумнівно пошук молекулярно-біологіческіхмішеней для нових препаратів. В кінці 90-х років іспользованіемолекулярной технології для аналізу ДНК нормальних і опухолевихклеток дозволило зрозуміти механізми, через які лекарственнаятерапія пошкоджує пухлинні клітини-ідентифіковані внутріклеточниеізмененія, які можуть позначитися або на чутливості опухолейк хіміотерапії, або на резистентності до неї.

Великих досягнень слід очікувати від підбору ключів до процессамангіогенеза, сигнальної трансдукції, регуляції клітинного циклани фізіологічної смерті, процесів метастазування і т.д.

Список літератури:

1. Гарін А.М. Принципи та можливості сучасної ендокріннойтерапіі пухлин. М., 2000..

2. Bonneterre J. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 163.

3. Carlini P. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 2003.

4. Chan S., Oncol 1997, 11 (Suppl.): 19-24.

5. Colomer R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 373.

6. Dieras V., et.al. J. Clin. Oncol. 1996- 14 (12): 3097-3104.

7. Fumoleau P. et.al. 4th Pan European Canc.Symp., 2000., 25-27.

8. Gralow et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 410.

9. Greenberg PAC, et.al. J. Clin. Oncol. 1996- 14: 2197.

10. Harris J.S. Diseases of the Breast- тисяча дев`ятсот дев`яносто шість.

11. Henderson J.C., et.al. J. Clin. Oncol 1989-7: 560-571.

12. Hortobagyi G.N. Ca 1995- 45: 199-226.

13. Hortobagyi G.N. et.al. New. Engl. J.Med. 1996- 33: 1785-1791.

14. Howell A., et.al. Eur. J. Canc. 1998- 34, Suppl 5, ab.4.

15. Hutcheon A.W. et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 317.

16. Konecny G., et.al. Proc. ASCO 2001, ab.88.

17. Llombart A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 426.

18. Lower E., et.al. Chest 1992- 102: 1113-1117.

19. Luck H.J., et.al. Proc ASCO 2000, ab. 280.

20. Luporsi E. et.al. Proc. ASCO 2000, ab.355.

21. Malhotra V., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 1771.

22. Mouridsen H., et.al. J. Clin. Oncol. 2001- 19:10, 2596-2606.

23. Muss H.B. Breast Canc. Res. 1992 року, 21: 15-21.

24. Nabholtz J.M., Sat. Sym. Astra Zeneca, ASMO 10, 1999..

25. Nabholtz J.M., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 83.

26. Paridaens R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 316.

27. Parker S.L., et.al. Ca 1997, 47: 5-27.

28. Piccart M.J., et.al. Ann. Oncol. 2000, 11: 155, ab. 172.

29. Pierga J., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 352.

30. Polyzos A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 46.

31. Ratanatharathorn V., et.al. Canc. Treat. Pev, 1991- 18: 261-276.

32. Sahn S.A., et.al. Ann Int. Med. 1988- 108: 345-349.

33. Sanchez-Rovira P. et.al., Proc. ASCO 2000, ab. 423.

34. Trudeau M.E. Anticancer Drugs 1996- 7: 9-12.

35. Tjulandin S., et.al. Ann Oncol. 1996-7: 687-693.

36. Venturini M., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 1938.

37. Vinholes J., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 101.