Пептидні гормони яєчників. Ингибин

Відео: Код Жінки: Полікістоз яєчників? Гормональні збої? Хворобливі менструації? | akelberg

роль гонадотропінів і стероїдних гормонів статевих залоз в процесі фолікулогенезу добре відома. Однак багато що відбуваються в яєчниках процеси припускають наявність інших внутрияичникового факторів, які здійснюють «тонке налаштування» дії гонадотропінів і стероїдів статевих залоз. Наприклад, ініціація і припинення мейозу, а також різна швидкість дозрівання фолікулів, що забезпечує вибір домінантного фолікула, вказують на існування окремої внутрияичникового регуляторної системи. Концепція гонадного фактора, що володіє ендокринних дією на гипофизарном рівні, була висунута більше 70 років тому Моттрамом і Крамером. Першим виявленим компонентом даної системи був інгибіном, названий так за його гальмівну дію на гіпофіз. Після цього пішов сплеск інформації про реальних і можливих внутрияичникового регуляторах, їх фізіології, біохімії і біосинтезі, а також про ідентифікацію їх рецепторів.
До цих сполук, який став предметом інтенсивного вивчення, відносяться пептидні гормони / фактори росту, цитокіни і нейропептиди. Вони можуть мати ендокринних, аутокрінним або паракрінним механізмом дії.

перший водорозчинний пептидний гормон з витяжки яєчок, який виявив ингибиторную активність на гипофизарном рівні, був описаний в 1932 р і названо інгибіном. Лише в 1985 р (50 років тому) ингибин був виділений і була уточнена його структура. Надалі були ідентифіковані та описані два інших пептидних фактора (активин і фоллістатін). Коли були клоновані гени а- і b-субодиниць ингибина, стало ясно, що ингибин і активин належать до надродини трансформуючого фактора росту b (ТФРb), до якого входять фактори росту і диференціювання клітин. Ингибин, як і активін, представляє особливий клінічний інтерес і останнім часом інтенсивно вивчається.

Виявилося, що вони виконують безліч різних регуляторних функцій як в нормальних, так і в неопластических клітинах. У цьому розділі ми також торкнемося фоллістатіна - глікопротеїну, який структурно відрізняється від ингибина і активина, але функціонально схожий з ними.

основними джерелами ингибина служать гранулезние клітини яєчників і клітини Сертолі яєчок. Ингибин також продукується під час вагітності плодом, плацентою, децидуальної оболонкою і плодовими оболонками. Найважливішою функцією ингибина є селективне пригнічення продукції ФСГ гіпофізом. Воно досягається модуляцією біосинтезу ФСГ за рахунок двох механізмів: зменшення кількості стабільної мРНК для ФСГ в гонадотрофах гіпофіза і зниження стабільності мРНК для ФСГ.

ингибин є глікопротеінові гетеродімери з молекулярної масою 32 кДа, що складається з двох субодиниць - а й b, з`єднаних дисульфідними містками. а-Субодиниця однакова у всіх молекулах ингибина, а b-субодиниця може бути двох типів: BА і BВ. Відповідно дві ізоформи ингибина позначаються як ингибин А і ингибин В. Кожна субодиниця утворюється зі свого попередника: препроінгібіна а (364 амінокислотних залишку), препроінгібіна BА (424 амінокислотних залишку) і препроінгібіна BВ (407 амінокислотних залишків). Попередники піддаються протеолитическому розщепленню до кінцевих форм. На додаток до кінцевих формам (a / b-димеру з молекулярною масою 32000) в фолікулярної рідини були виявлені більші форми димеризованих ингибин з термінально подовженими за рахунок аминогрупп а- і / або b-субодиницями.
Вони також мали супрессивной по відношенню до ФСГ біологічною активністю.

Більш того, мономерні форми а- і b- субодиниць і деякі фрагменти (AN і про-aN-aC), що утворюються при перетворенні субодиниць, також знаходяться в фолікулярної рідини і мають внутрішню біологічну активність, відмінною від класичної інгібіноподобной активності.

Через те що в циркулюючої крові одночасно присутні багато молекулярні форми ингибина, точне вимірювання його концентрації за допомогою звичайних методик РІА важко. Більшості з них бракує специфічності по відношенню до дімерная ингибин через вариабельной перехресної реактивності мономерних форм і різних фрагментів з антитілом, використовуваним при аналізі. До того ж традиційні біотести на ингибин, засновані на супрессии або вивільненні ФСГ культурою гіпофізарних клітин, недостатньо специфічні через ФСГ-модулюючого впливу активинов і фолли-статини. Біотести також володіють недостатньою чутливістю при вимірюванні рівня циркулюючого ингибина.

Ці недоліки були подолані за рахунок розробки методики двустадийному імуноаналізу, що використовує специфічні антитіла до a / b-димеру, завдяки якій стало можливим визначення концентрації обох форм інгібінових димарів (А і В). За допомогою цієї нової методики двустадийному імуноаналізу тепер можна визначати рівні ингибина протягом усього менструального циклу.

Синтез двох ізоформ ингибина різний в різні фази менструального циклу. Максимальні рівні ингибина В виявляються під час перехідною лютеиновая-фолікулярної і ранньої фолікулярної фаз. Дослідження базальної секреції гранулезних клітин і змісту ингибина В в фолікулярної рідини дозволяють припустити, що він секретується дрібними розвиваються антральним фолікулами. Навпаки, рівень ингибина А в ранню і середню фолікулярну фази відображає стимулированную ФСГ і ЛГ секрецію ингибина А всіма антральним фолікулами. Рівень ингибина А в пізню фолікулярну фазу в основному відображає секрецію домінантного фолікула. Таким чином, ингибин А і В можуть служити індикаторами розвитку фолікулів.

Відео: Віоргон 13 Біофлуревіт яєчників САД.М Краснов

Проводилось також вивчення ингибин як прогностичних маркерів для жінок, що перебувають на лікуванні в програмах допоміжних репродуктивних технологій. Зокрема, передбачалося, що визначення рівня ингибина В на ранніх стадіях стимуляції ФСГ для індукції овуляції може допомогти в прогнозуванні кількості отриманих ооцитів та моніторингу стимуляції яєчника для запліднення in vitro. Однак у зв`язку з тим, що рівні ингибина У можуть бути практично однаковими як при нормальному, так і при субнормального відповіді яєчників, більш корисним може виявитися визначення рівня ФСГ на 3-й день циклу або проведення тесту з навантаженням кломіфеном. У жінок, що вступають в менопаузу (в ранньому періменопаузальном періоді), спостерігається істотне зниження рівня ингибина В (при збереженні колишніх рівнів ингибина А і естрадіолу), що корелює з деяким зниженням рівня ФСГ. Це зниження передує зниження рівня ингибина А, що дозволяє припустити роль ингибина В як чутливого індикатора початку менопаузи. У дослідженнях, присвячених ролі ингибин в патофізіології синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ), отримані суперечливі результати.

Так, є повідомлення про істотне підвищення рівня ингибина В в сироватці крові в ранню фолікулярну фазу поряд з повідомленнями про відсутність будь-яких змін цього показника - все це передбачає подальше вивчення ролі ингибина В при СПКЯ.

Під час вагітності ингибин А в основному продукується фетоплацентарну комплексом- рівень же ингибина В на всій її довжині залишається низьким. При розвитку у плода синдрому Дауна рівень циркулюючого ингибина А зростає в 2 рази, що обумовлює клінічну значимість його визначення. Якщо доповнити вимір рівня ингибина А визначенням альфа-фетопротеїну, віку матері і b-лХГ (квадро-тест), то пренатальна Виявлення синдрому Дауна зростає з 53 до 75%.

Віднедавна ингибин А став використовуватися в якості маркера пухлин строми статевого тяжа. Ця гетерогенна група пухлин становить до 7% всіх первинних злоякісних пухлин яєчника. Складаються ці пухлини з гранульозних, текальнимі клітин, клітин Сертолі і Лейдіга і інших неспецифічних стромальних клітин. Важливо відрізняти їх від карцином і сарком, в порівнянні з якими вони менш злоякісні і більш прогностично сприятливі. Ингибин А і його a-субодиниця є чутливими імуногістохімічними маркерами більшості пухлин яєчника, що походять з строми статевого тяжа. Ингибин В підвищується як при таких пухлинах, так і при епітеліальних пухлинах яєчника, в зв`язку з чим його не можна використовувати для диференціальної діагностики пухлин зазначених груп. Крім того, знижений вміст ингибина А в кистозной рідини епітеліальних пухлин яєчника, як з`ясувалося недавно, є поганим прогностичним ознакою.

ингибин В є основним інгибіном, секретується в чоловічому організмі. Він продукується клітинами Сертолі яєчок і за механізмом негативного зворотного зв`язку пригнічує секрецію ФСГ гіпофізом- його продукція регулюється також сперматогенезом. Рівень ингибина У корелює з об`ємним кількістю сперматозоїдів і обсягом яєчок, але по його значенню неможливо провести диференціальну діагностику між гальмуванням сперматогенезу на стадії сперматід і обструктивної азооспермії, при яких об`ємна кількість сперматозоїдів залишається нормальним. З огляду на все вищесказане, представляється малоймовірним, що аналіз на ингибин В зможе замінити біопсію яєчка при діагностиці чоловічого безпліддя.