Нейроендокринні система: функції, будова механізми регуляції, значення, що це таке?

Гіпоталамо-гіпофізарно-гонадна система складається з нейронів гіпоталамуса, які продукують гонадоліберину, гонадотропних клітин гіпофізу, які секретують ЛГ і ФСГ, і яєчників, що реагують на секрецію гонадотропних гормонів розвитком фолікулів, овуляцією і синтезом стероїдних і пептидних гормонів, які, в свою чергу, впливають на гіпоталамус і гіпофіз.

будова

Гіпоталамус - філогенетично древній відділ ЦНС. Він важить приблизно 10 г і знаходиться знизу від вентрального таламуса, ззаду від термінальної пластинки, спереду від соскоподібного тіла, з боків від третього шлуночка. Гіпоталамус ділиться на три зони: латеральну, медіальну і перивентрикулярна, кожна з яких включає три групи ядер: передню, середню і задню. Більшість нейронів, які продукують гормони, знаходяться в передньому і середньому гіпоталамусі. Серединна піднесення - виступ ніжки воронки, що проходить від гіпоталамуса в передню частку гіпофіза, - містить аксонинейронів, відповідальних за контроль гормональної активності аденогіпофіза. Воротна система гіпофіза служить основним шляхом сполучення між гіпоталамусом і гіпофізом.

Гіпофіз дорослої людини складається з передньої (аденогіпофіз) і задньої (нейрогипофиз) часткою і з`єднується із серединним піднесенням за допомогою ніжки воронки і бугорной частини. Основні типи клітин аденогіпофіза - це соматотропні клітини, що секретують СТГ, лактотропного клітини, що секретують пролактин, кортикотропного клітини, що секретують АКТГ, тиреотропні клітини, що секретують ТТГ, і гонадотропні клітини, що секретують ЛГ і ФСГ. Тиреотропні і гонадотропні клітини секретують також вільну -субодиницю глікопротеїдних гормонів. Крім потрійних гормонів, що продукуються гіпофізом, в ньому присутні також активинов, ингибин і фоллістатін, необхідні для ауто- і паракринной регуляції секреції ФСГ. Нейрогіпофіз утворений гліальних тканиною і закінченнями аксонів і секретує АДГ і окситоцин. Взаємодія гіпоталамуса з нейрогіпофізом нейрональної, в той час як зв`язок між гіпоталамусом і аденогипофизом здійснюється за допомогою судинної мережі.

структура гонадолиберина

Гонадоліберину є дека-пептид, виділений на початку 1970-х рр. незалежно відразу двома групами дослідників під керівництвом Шаллі і гиймя. Первинна структура гонадолиберина у лекопітающіх - (піро) Гли¹-Гіс²-Трп³-сер⁴-тир⁵-гли⁶-лей⁷-арг⁸-про⁹-гли¹⁰-NH₂. Період напіввиведення (Т_1/2) Для гонадолиберина становить менше 10 хв, але заміни амінокислотних залишків можуть продовжувати Т1 / 2 до декількох годин і навіть діб, а також змінювати біологічну активність молекули з агоністичної на антагоністичну.

В даний час відомо, що у ссавців, у тому числі у людини, одночасно експресується кілька молекулярних форм гонадолиберина. Експресія гонадолиберина II широко поширена як в головному мозку, так, і за його межами, і ефекти гормону реалізуються через його взаємодію зі специфічним рецептором. Гонадоліберину II - потужний стимулятор секреції ЛГ і ФСГ як in vitro, так і в експериментах на тваринах. Є дані, що гонадоліберину II бере участь в регуляції статевої поведінки у тварин, але роль його у людини невідома. За даними імуногістохімічних досліджень, гонадоліберину III експресується в гіпоталамусі тварин так само, як і гонадоліберину у людини, і може взаємодіяти з рецептором гонадолиберина. Передбачається, що у деяких видів тварин гонадоліберину III стимулює переважно вивільнення ФСГ, але в людському геномі послідовність, відповідна гонадолиберином III, не знайдено.

Гени, які контролюють секрецію гонадоліберину

Ген гонадолиберина локалізована на 8-й хромосомі (8р21-8р11.2). На сьогоднішній день не описано мутацій цього гена, які приводили б до дефіциту гонадоліберину у людини. Але мутації гена GRP54, який бере участь в регуляції секреції гонадоліберину, асоціюються з вторинним гіпогонадизмом і затримкою статевого розвитку, які усуваються введенням гонадореліну. Делеції Х-зчеплених генів, таких як KAL і DAX1 (ген дозозависимой зміни статі), можуть проявлятися вторинним гіпогонадизмом в поєднанні з аносмія і агенезией нирок або надниркової недостатністю відповідно.

рецептор гонадолиберина

Рецептор гонадолиберина - білок довжиною 327-328 амінокислотних залишків. Він складається з 7 трансмембранних доменів і має позаклітинний N-кінець, але не має внутрішньоклітинного С-кінця. Дослідження, роз`яснити механізм передачі сигналу через рецептор гонадолиберина і структуру його гена, проводилися на клітинах лінії Т3-1, виділеної з гіпофізарної пухлини трансгенних мишей. Рецептор гонадолиберина взаємодіє з білками G_q і G₁₁, що веде до продукції інозітолфосфатов і підвищенню рівня внутрішньоклітинного кальцію і, в підсумку, до активації фосфоліпази С і протеїнкінази С. Крім того, гонадоліберину викликає вивільнення мітоген-активованої протеїнкінази, що може грати важливу роль в регуляції експресії гена а-субодиниці глікопротеїдних гормонів. Активація изоферментов аденілатциклази підвищує рівень цАМФ і внутрішньоклітинного кальцію. Тривала стимуляція рецептора призводить до його конформаційних змін, фосфорилированию, порушення сполучення з G-білками, інтерналізації та зменшення його синтезу, і в результаті дію гонадолиберина слабшає.

Рецептор гонадолиберина експресується на гонадотропних клітинах, на частку яких припадає приблизно 10% клітин аденогіпофіза. Мутації гена рецептора гонадолиберина можуть приводити до зміни структури рецептора, порушення його зв`язування з гонадолиберином або проведення сигналу і в результаті - до різних варіантів вторинного гіпогонадизму.

Гонадотропні гормони гіпофіза

Гонадотропні гормони, ХГ і ТТГ, є димерами нековалентно пов`язаних глікопротеїдних субодиниць: аїр. Альфа-субодиниця у всіх цих гормонів однакова. Альфа-субодиниця складається з 92 амінокислотних залишків, має внутрішньо-молекулярні дисульфідні зв`язки і кодується окремим геном, розташованим в локусі 6q 12.21. Хоча -субодиниці і специфічні для кожного гормону, між -субодиницями ЛГ, ТТГ і ХГ є певна гомологія. Гени цих субодиниць знаходяться на різних хромосомах: гени -субодиниць ЛГ і ХГ - у локусі 19q 12.32, -субодиниці ФСГ - в локусі 11р13, а -субодиниці ТТГ - в локусі 1р13.

Рецептори гонадотропнихгормонів відносяться до групи рецепторів, сполучених з G-білками, і мають великий позаклітинний гормон-зв`язуючий домен на N-кінці. ЛГ і ХГ зв`язуються з одним рецептором - рецептором ЛГ, - в той час як рецептори для ФСГ і ТТГ різні. Амінокислотна послідовність рецепторів гонадотропнихгормонів, кодується екзонами 2-9, визначає гормоноспеціфічность і сполучення з G-білками.

ЛГ і ФСГ є гетерогенними молекулами з різними изоформами, що утворюються через відмінності в бічних вуглеводних ланцюгах. Як гонадоліберину, так і статеві стероїди змінюють структуру запасаються і секретується ЛГ і ФСГ. Основні ізоформи характерні для жінок з нормальною менструальною функцією, в той час як кислі визначаються у жінок в постменопаузі і у чоловіків. Хоча основні ізоформи мають більшу біологічну активність in vitro, in vivo вони менш активні за рахунок більш швидкого виведення з кровотоку.

Онтогенез гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи

У розвиненому ембріоні гонадоліберину виявляється в нейронах, що походять з нюхових плакод і тягнуться поперек носової перегородки через кінцевий нерв в передній мозок. Виявлено, що клітини нюхового епітелію плода секретують гонадоліберину при культивуванні в присутності статевих стероїдів і пахучих речовин. Починаючи з 14-х діб ембріонального розвитку клітини, які синтезують гонадоліберину, мігрують з нюхової цибулини уздовж нюхового тракту в преоптіческой область і аркуатне ядро медіобазальной області гіпоталамуса. Міграцією керують різноманітні фактори і сигнали, в тому числі NCAM (молекула адгезії нервових клітин). Аксони цих нейронів проникають потім в гіпофіз через серединне піднесення. Зв`язок секретуючих гонадоліберину нейронів з нюхової системою найкраще ілюструється високою частотою аносмія у хворих з дефіцитом гонадолиберина (синдром Кальмана).

Гонадоліберінсекретірующіе нейрони виявляються в гіпоталамусі плода до 9-10 тижнів, а в ворітної системі - з 16 тижнів внутрішньоутробного розвитку, хоча дослідження екстрактів головного мозку людських ембріонів показує, що гонадоліберину може продукуватися вже з 4-5 тижнів внутрішньоутробного розвитку. Гонадотропні гормони визначаються в гіпофізі з 10 тижнів, а в крові - з 12 тижнів-їх рівні досягають піку до середини вагітності у відповідь на пульсуючий ритм вивільнення гонадоліберину і знижуються в III триместрі під впливом статевих стероїдів.

Активність гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи плода та новонародженого залежить від статі. Статеві відмінності в секреції гонадотропних гормонів виникають у внутрішньоутробному періоді і зберігаються до 7 років: під час внутрішньоутробного розвитку і в перший місяць життя у дівчаток рівні ЛГ і ФСГ вище, ніж у хлопчиків, і раніше досягають максимуму. Можливо, причиною цих відмінностей є те, що статеві залози плодів чоловічої статі раніше знаходять здатність секретувати стероїдні гормони. Плацентарні гормони, головним чином ХГ, зв`язуються з рецепторами ЛГ в яєчках на ранніх термінах внутрішньоутробного розвитку, стимулюючи секрецію андрогенів. Приблизно з середини вагітності в яєчках плоду виявляються також пептидні гормони, наприклад - і -субодиниці ингибина. У плода жіночої статі рецептори ФСГ не виявляються аж до дев`ятого місяця внутрішньоутробного розвитку-це спостереження узгоджується з відсутністю секреції ингибина яєчниками плоду і призводить до посиленої секреції ФСГ гіпофізом.

У новонародженого гіпоталамо-гіпо-фізарно-гонадна система активується, оскільки на неї більше не діють гормони плаценти і яєчників. Після народження у хлопчиків рівень ЛГ піднімається, приводячи до минущого підйому рівня тестостерону. До 6 міс рівні гонадотропних гормонів знижуються, в результаті чого знижується і тестостерон. У дівчаток підвищення рівня ФСГ після народження більш виражено, ніж підвищення ЛГ, і зберігається протягом 1-2 років. Рівень ингибина В знижується до 12 міс, в той час як ингибин А в цей час в крові не визначається.

Початковий сплеск активності гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи змінюється періодом спокою, який триває до початку статевого дозрівання. Механізм оборотного придушення імпульсної секреції гонадоліберину залишається неясним- мабуть, воно обумовлено зниженням секреції гонадоліберину, а не його синтезу. На секрецію гонадоліберину можуть також впливати опіоїди, лептин і деякі медіатори, наприклад глутамат і N-метил-D-аспартат.

З початком статевого дозрівання відбувається реактивація гіпофізарно-гонадної системи. Вона починається з збільшення амплітуди нічних викидів гонадолиберина, яке призводить до зростання амплітуди нічних викидів ЛГ без значних змін в їх частоті. У відповідь на активацію гіпоталамо-гіпофізарної системи посилюється і секреція стероїдних і пептидних гормонів статевих залоз - спочатку вночі, а потім, у міру статевого дозрівання, і в денний час.

Ритм секреції гонадоліберину

Розуміння фізіології секреції гонадоліберину представляло значну проблему через обмежений доступ до ворітної системі гіпофіза, а вимірювання гонадолиберина в крові не відображають секрецію гонадоліберину в повній мірі через його короткого Т_1/2 (Від 2 до 4 хв). Ці перешкоди намагалися подолати різними способами. Існують численні дані досліджень на тваринах, показують, що динаміка коливань рівня гонадолиберина в крові відображає імпульсну секрецію гонадоліберину в ворітну систему гіпофіза. Для вивчення фізіології секреції гонадоліберину у людини використовувалися часті повторні забори зразків крові з визначенням в них рівнів ЛГ і вільної -субодиниці глікопротеїдних гормонів як в нормі, так і при патологічних станах, а також проби з різними препаратами, наприклад з антагоністами гонадолиберина. Рівень ЛГ традиційно використовується як непрямий маркер імпульсної секреції гонадоліберину, хоча показано, що рівень вільної а-субодиниці глікопротеїдних гормонів в деяких випадках більш точно відображає секрецію гонадоліберину завдяки більш швидкій елімінації з кровотоку. Краще зрозуміти фізіологію секреції гонадоліберину допомогли досліди застосування гонадореліну при вторинному гіпогонадизмі і проби з антагоністами гонадолиберина, що забезпечують напівкількісну оцінку ендогенної секреції гонадоліберину.

Відео: В. Ритіков. Нейро-ендокринна система. 30.01.2015 р Клуб "САД" - Краса, Здоров`я, Довголіття

У здорових молодих чоловіків рівень ЛГ підвищується приблизно кожні 120 хв-вночі частота викидів трохи вище, ніж днем. В одному з досліджень рівень ЛГ протягом одного циклу секреції змінювався від 4,7 до 18,4 МО / мл. У ранню фолікулярну фазу частота викидів ЛГ зростає з одного викиду в 4 ч до одного викиду кожні 1,5 год. У середині фолікулярної фази частота викидів ЛГ доходить до одного в годину і підтримується протягом овуляторного підйому ЛГ. Після овуляції і супутнього їй підйому ЛГ частота його викидів сповільнюється до одного в 1,5 ч, а потім, під дією підвищується рівня прогестерону, - до одного викиду в 4 ч. Хоча секреція більшості стероїдних гормонів яєчників не має імпульсного характеру, в середині і наприкінці лютей-нової фази концентрації як естрогенів, так і прогестерону можуть коливатися від 2,3 до 40,1 нг / мл залежно від імпульсної секреції ЛГ.

Регуляція секреції гонадоліберину

В даний час отримані докази того, що нейрони, секретирующие гонадоліберину, функціонують в імпульсному режимі, і відомі різні фактори, що впливають на регуляцію імпульсної секреції гонадоліберину. Вивільнення гонадолиберина стимулюється такими медіаторами, як норадрена-Налін, глутамат і N0 (окис азоту), що активують гуанілатциклазу. Підвищена продукція цГМФ викликає підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію і збільшує активність про-простагландинів Е2. Ці зміни запускають вивільнення цАМФ і активацію протеїнкінази А, що веде до екзоцитозу секреторних гранул з гонадолиберином. Не виключено, що в пригніченні секреції гонадоліберину під дією яєчникових стероїдів беруть участь ендогенні опіоіди- очевидно, вони роблять це за допомогою непрямих механізмів, можливо, через стимуляцію ГАМКергіческой і холінергічної активності. Дофамін також може стимулювати вивільнення гонадоліберину в гіпоталамусі. Нейропептид Y стимулює секрецію гонадоліберину, і його рівні змінюються під впливом статевих гормонів. ГАМК пригнічує вивільнення гонадоліберину за рахунок пригнічення клітинних процесів, що запускаються оксидом азоту.

Лептин - пептид довжиною в 167 амінокислотних залишків, продукт гена LEP, розташованого на 6-й хромосомі і експрессіруемого переважно в жировій тканині. У мишей лінії ob / ob з ожирінням, безпліддям, гиперинсулинемией і порушенням функції щитовидної залози, відновлення фертильності не досягає дієтою, але можливо при застосуванні лептину, що передбачає його роль у функціонуванні репродуктивної системи. Лептин стимулює вивільнення ЛГ та ФСГ, його рецептори виявлені на гонадотропних клітинах гіпофіза і в гіпоталамусі. Лептин підвищує амплітуду пульсуючою секреції гонадоліберину у самок щурів, або прямо, або опосередковано, через пептид, регульований кокаїном і амфетаміном (CART). Ще один можливий механізм дії лептину - придушення секреції нейропептиди Y, підвищує вивільнення N0 під дією норадреналіну і в результаті активує вивільнення гонадоліберину. Крім того, лептин прискорює настання статевого дозрівання, проте єдиної думки про роль лептину в статевому дозріванні і функціях репродуктивної системи немає, і для роз`яснення цієї ролі потрібні подальші дослідження.

Дія гонадолиберина на секрецію гонадотропних гормонів

Гонадоліберину взаємодіє з рецептором на гонадотропних клітинах аденогіпофіза, що веде до активації гетеродімерних ГТФ-зв`язуючих білків вакнЦІлоелков (G-білків), синтезу інозітолфосфатов, притоку кальцію в клітину, активації протеїнкінази С і синтезу цАМФ і активації мітоген-активованих протеїн-кіназ. Це початок каскаду подій, що ведуть до синтезу і, врешті-решт, до секреції ЛГ і ФСГ. Для дослідження синтезу і секреції гонадотропних гормонів використовувалися клітинні лінії, транс-фіцірованним людськими генами вільної а-субодиниці глікопроте-ідних гормонів і (3-субодиниць ЛГ і ФСГ. Гонадолиберином не тільки стимулює рецептори, але і збільшує їх кількість. Останнє відбувається на посттрансляционном рівні - за допомогою підвищення ефективності трансляції мРНК.

ЛГ секретується тільки під впливом певних стимулів, в той час як більша частина ФСГ вивільняється незалежно від стимулюючих впливів. Це цілком пояснює більш виражене відповідність між секрецією і біосинтезу ФСГ і менша (порівняно з ЛГ) посилення секреції ФСГ при впливі стимулюючих факторів.

Імпульсна природа секреції гонадоліберину надзвичайно важлива для нормальної секреції гонадотропних гормонів. Різна частота і амплітуда гонадоліберінових викидів впливає на кількість рецепторів до гонадолиберином на гонадотропних клітинах, впливаючи таким чином на інтенсивність стимуляції промоторів генів, що кодують субодиниці гонадотропнихгормонів. Крім того, різні частоти викидів гонадолиберина по-різному впливають на синтез і секрецію ЛГ і ФСГ. При низькій частоті гонадоліберінових імпульсів (кожні 2 год) концентрація гонадоліберінових рецепторів на поверхні гонадотропних клітин низька, і відбувається стимуляція сигнального шляху, що веде до експресії вільної -субодиниці глікопротеїдних гормонів і -субодиниць ЛГ і ФСГ, а при високій частоті гонадоліберінових імпульсів (кожні 30 хв) концентрація рецепторів гонадолиберина підвищується і активується інший сигнальний шлях, який стимулює експресію вільної -субодиниці глікопротеїдних гормонів і -суб`едніци ЛГ, але гнітючий експресію -субодиниці ФСГ.

При постійної стимуляції гонадотропних клітин гонадолиберином або його високої концентрації дію цього гормону слабшає. Ця особливість дозволила застосовувати аналоги гонадоліберину в терапевтичних цілях для пригнічення синтезу статевих стероїдів при передчасному статевому дозріванні, ендометріоз, рак передміхурової та молочної залоз. Механізм зниження чутливості гонадотропних клітин до гонадолиберином до кінця не понятен- в його основі можуть лежати зміни як на рецепторном, так і на пострецепторном рівні. Дослідження, проведені на лінії клітин гіпофіза Т3-1, дозволяють -припустили, що, на відміну від інших рецепторів, пов`язаних з G-білками, зниження чутливості рецепторів гонадолиберина є в першу чергу пост-рецепторних феноменом.

Дослідження на щурах і вівцях наштовхнули вчених на думку про існування окремого ліберинів, переважно контролюючого секрецію ФСГ. У щурів його роль, мабуть, грає гонадоліберину III, вибірково стимулює секрецію ФСГ в дослідженнях на ізольованих АДЕНОГІПОФІЗА щурів показано, що біотінілірованние гонадоліберину III в низьких концентраціях (10^-9 моль / л) зв`язується з 80% ФСГ-синтезують гонадотропних клітин і з 50% ЛГ-синтезують гонадотропних клітин. У людському геномі був виявлений також другий тип рецепторів до гонадолиберином. Він являє собою трансмембранний рецептор, пов`язаний з G-білком, має (на відміну від рецептора гонадолиберина I типу) С-кінцевий цитоплазматичний хвіст і схожий з гонадоліберіновим рецептором типу II амфібій і риб.

Механізми зворотного зв`язку

стероїдні гормони

Рецептори естрогенів, прогестерону і тестостерону відносяться до сімейства ядерних рецепторів, які впливають на транскрипцію генів, взаємодіючи з регуляторними послідовностями ДНК. У деяких видів тварин внутрішньоклітинні рецептори естрогенів, андрогенів і прогестерону були виявлені в клітинах головного мозку. У неактивному стані рецептори статевих гормонів пов`язані з молекулами корепрессоров. Зв`язування з статевими гормонами викликає конформаційні зміни в рецепторі і веде до взаємодії з молекулами коактіваторов, що активують транскрипцію генів, що містять специфічні енхансерние послідовності ДНК, здатні зв`язуватися з рецепторами.

Естрогенові - і -рецептори мають однакову аффинностью до естрогенів, але розрізняються будовою кінцевих доменів, транскрипционной активністю і тканинним розподілом. Встановити локалізацію естрогенових рецепторів нелегко, і у різних видів вона не однакова. Естрогенові -рецептори експресуються в молочних залозах, матці, яєчках, гіпофізі, печінці, нирках, серці, скелетних м`язах, в той час як -рецептори виявляються переважно в передміхуровій залозі і яєчниках, хоча зустрічаються і в гіпофізі, і головному мозку. Існують відмінності в експресії естрогенових рецепторів навіть в межах органу. Наприклад, в яєчниках естрогенові -рецептори локалізуються в гранульозних клітинах, а а-рецептори - в текоцітов. У гіпофізі концентрація естрогенових а-рецепторів значно вище, ніж -рецепторів. Це спостереження узгоджується з даними, отриманими в дослідженнях на гризунах з нокаутував генами. У цих роботах була показана більш важлива роль естрогенового -рецептора в регуляції транскрипції генів субодиниць гонадотропнихгормонів за механізмом негативного зворотного зв`язку. Гнітюче дію естрогенів на секрецію гонадотропних гормонів здійснюється шляхом зміни хімічних і нейронних сигналів, що приводить до гіперполяризації гонадоліберінових нейронів і вивільненню ГАМІР К, а стимулюючу дію у нижчих тварин - шляхом вивільнення стимулюючих медіаторів і придушення ГАМКергіческой активності.

Існують численні дані про угнетающем дії естрадіолу на секрецію гонадотропних гормонів у жінок. Виявлена підвищена експресія мРНК гонадолиберина у молодих жінок після оваріектомії і у жінок в постменопаузі. Основною точкою докладання пригнічувала дії естрогенів у жінок служить гіпоталамус. У деяких дослідженнях було виявлено зниження частоти викидів гонадолиберина під впливом естрогенів, в той час як в інших дослідженнях при введенні естрогенів частота викидів не змінювалася. Проте загальна кількість секретується гонадолиберина під впливом естрогенів знижується, можливо, за рахунок інгібуючої дії естрогенів на амплітуду викидів гонадолиберина. Крім того, введення естрадіолу знижує число рецепторів гонадолиберина. Ступінь зниження безпосередньо залежить від дози естрадіолу і часу після введення: воно відзначається через 24 год і досягає максимуму через 4-5 діб.

Прогестерон зменшує частоту викидів гонадолиберина в лютеїнову фазу, а при призначенні в постменопаузі спільно з естрадіолом помітно знижує середні рівні ЛГ і ФСГ. Це говорить про те, що основною мішенню пригнічувала дії прогестерону на гіпоталамо-гіпофізарну систему, як і в випадку з естрадіолом, служить гіпоталамус. Активін знижує концентрацію гонадоліберінових рецепторів (ступінь зниження залежить від його концентрації та часу впливу) протягом 24 годин після введення і впливає на чутливість тканин до гонадолиберином за рахунок зміни експресії гонадоліберінових рецепторів. Вплив актівіна на ген рецептора гонадолиберина відзначено зниження фоллістатіном.

Естрогени надають на гіпоталамо-гіпофізарну систему не тільки гнітюче, але і стимулюючу дію, яке відіграє роль в преовуляторном підвищенні рівня ЛГ У тварин для преовуляторного підйому рівнів гонадотропних гормонів необхідний викид гонадоліберину. Однак, хоча і очевидно, що імпульсна стимуляція гіпофіза гонадолиберином надзвичайно важлива, все ж немає даних про те, що підвищення концентрації гонадоліберину необхідно для преовуляторного підйому рівнів гонадотропних гормонів у жінок. У здорових жінок на початку овуляторного підйому ЛГ частота викидів гонадолиберина не підвищена, а загальна кількість секретується гонадолиберина знижується. Це вказує на першорядну важливість змін, що відбуваються в гіпофізі у відповідь на підвищення концентрації естрогенів (підвищення числа гонадоліберінових рецепторів і пострецепторних посилення гонадоліберінового сигналу) для достатнього підйому рівня ЛГ в середині менструального циклу.

У щурів, овець і у людини прогестерон і рецептори прогестерону можуть грати роль в підвищенні секреції гонадотропних гормонів і, можливо, опосередковують зменшення вмісту естрогенових рецепторів в аденогипофизе, протидіючи таким чином гнітючого дії естрадіолу на гонадотропні клітини. Необхідність поєднаного впливу естрогену і прогестерону для преовуляторного підвищення рівня ЛГ змушує припустити, що естрадіол, впливаючи на естрогенові -рецептори, викликає підвищення кількості рецепторів до прогестерону в гіпоталамусі і аденогипофизе.

У чоловіків тестостерон і естрадіол також справляють гнітюче дію на секрецію гонадотропних гормонів, що показано як в дослідженнях на тварин, так і у людини. Для того щоб розмежувати ефекти естрогенів і тестостерону на гіпофіз і гіпоталамус, були проведені дослідження на хворих вторинним гіпогонадизмом і на здорових добровольцях, які отримували інгібітори ароматази. В учасників дослідження було виявлено значне збільшення секреції гонадотропних гормонів і амплітуди викидів ЛГ. Це підтверджує, що гіпофіз має підвищену чутливість до гонадолиберином і служить мішенню для гнітючої дії естрогенів. У здорових людей застосування естрадіолу призводить до більш вираженого придушення секреції гонадотропних гормонів і підвищення частоти викидів ЛГ, ніж у хворих з дефіцитом гонадолиберина. Це вказує на те, що естрогени впливають не тільки на гіпофіз, але і на гіпоталамус. Зниження рівнів естрогенів під дією інгібіторів ароматази призводить до підвищення частоти викидів ЛГ, незважаючи на підвищення рівня тестостерону. Це говорить про те, що естрогени надають на гонадотропні клітини більш виражене гальмівну дію, ніж тестостерон. Гнітюче дію тестостерону на секрецію ЛГ здійснюється безпосередньо через рецептори андрогенів і побічно - через його ароматизацію з утворенням естрадіолу, а пригнічення секреції ФСГ під дією тестостерону, мабуть, значною мірою опосередковано естрадіолом, взаємодіє з естрогеновими - і -рецепторами.

У чоловіків після кастрації значно підвищуються рівні -субодиниць ФСГ, ЛГ і вільної а-субодиниці глікопротеїдних гормонів. Однак при введенні тестостерону рівні -субодиниці ЛГ і вільної -субодиниці глікопротеїдних гормонів знижуються значно сильніше, ніж рівень -субодиниці ФСГ. Подібні ефекти спостерігаються і у жінок, у яких оваріектомія супроводжується помітним підвищенням рівнів ФСГ і ЛГ. В цілому ці дані вказують на існування в неіроендокрінной системі інших механізмів негативного зворотного зв`язку, крім здійснюваних стероїдними гормонами.

пептидні гормони

Ингибин є дімерная білок, утворений глікозильованого -субодиницею, з`єднаної дисульфідними зв`язками з субодиницями А або В. Залежно від того, з якою -субодиницею (А чи В) з`єднується -субодиниця, утворюється або ингибин А, або ингибин В. Ингибин вибірково пригнічує експресію -субодиниці ФСГ, але не впливає на експресію -субодиниці ЛГ або - субодиниці глікопротеїдних гормонів. В яєчках ингибин синтезується клітинами Сертолі, а в яєчниках - гранулезнимі клітинами і в меншій мірі текоцітов. Ингибин В є основним типом ингибина у чоловіків, і по його рівню судять про функції клітин Сертолі. Його синтез стимулюється ФСГ, а він, у свою чергу, пригнічує синтез ФСГ по механізму негативного зворотного зв`язку. У жінок ингибин А синтезується зрілим фолікулом і жовтим тілом. Цей гормон може брати участь в придушенні синтезу ФСГ в лютеїнової фазі, і зниження його рівня в кінці лютеїнової фази супроводжується підйомом ФСГ. Однак секреція ингибина А відбувається одночасно з секрецією естрадіолу, який також пригнічує синтез ФСГ, і внаслідок цього, якою буде роль естрадіолу і ингибина А в контролі секреції ФСГ під час переходу лютеїнової фази в фолікулярну поки до кінця не вивчені. Введення ФСГ в ранню фолікулярну фазу призводить до збільшення числа гранульозних клітин і підвищенню рівня ингибина В, синтезованого ними. Чим більше в яєчниках гранульозних клітин, тим вище рівень ингибина В- мабуть, його секреція відбувається незалежно від зовнішніх стимулів. Зниження синтезу ингибина В перед менопаузою призводить до зростання рівня ФСГ, який починається ще до того, як почне знижуватися синтез естрадіолу. Ингибин В може також грати роль в зниженні рівня ФСГ, необхідному для нормального менструального циклу з розвитком одного домінантного фолікула.

Активін є димер, що складається з двох субодиниць, що утворюють активин А ( _{А А}), Активин В ( _{В в}) І активин АВ ( _{А B}). Всі вони вибірково стимулюють гонадоліберину-незалежну секрецію ФСГ. Фоллістатін - білок, що синтезується в статевих залозах, що зв`язує і інактивує активин і за рахунок цього гнітючий біосинтез і секрецію ФСГ.

Зворотні зв`язку протягом менструального циклу

З точки зору клінічної оцінки гормональних характеристик менструального циклу важливо розуміти, що про фізіологічні та патофізіологічні особливості ендокринної частини репродуктивної системи дозволяють судити не стільки абсолютні рівні тих чи інших стероїдів і пептидів, скільки співвідношення гормонів, мінливі в різні фази і дні менструального циклу.

Нормальне функціонування репродуктивної системи вимагає взаємодії гіпоталамуса, гіпофіза і статевих залоз. Подальше вивчення цих взаємодій призведе до глибшого розуміння як фізіології репродуктивної системи, так і патогенезу розладів, що ведуть до порушень репродуктивної функції.

Основні положення

1. Секреція гонадоліберину визначає репродуктивну функцію-протягом життя в ній відбуваються характерні зміни.
2. У жінок дітородного віку викиди гонадоліберину в ранній фолікулярній фазі відбуваються кожні 90 хв, а в середині фолікулярної фази вони частішають до одного викиду в 60 хв. Така частота підтримується до овуляторного піку ЛГ і знижується в лютеїнову фазу. Імпульсна секреція гонадоліберину контролює секрецію гонадотропних гормонів, созрезаніе фолікулів і секрецію стероїдних статевих гормонів- секреція гонадоліберину і його вплив на секрецію гонадотропних гормонів контролюються стероїдними і пептидними гормонами статевих залоз.
3. У чоловіків викид гонадоліберину відбувається кожні 2 ч.
4. Секреція ЛГ впливає на функцію Теко-цитов у жінок і клітин Лейдіга у чоловіків. Секреція ФСГ стимулює ріст і дозрівання фолікулів у жінок і сперматогенез у чоловіків.
5. Нейроендокринні регуляція репродуктивної системи здійснюється за механізмами позитивної та негативної зворотного зв`язку - на гіпоталамус і гіпофіз діють різні чинники, в тому числі статеві стероїди, ингибин, лептин, ендогенні опіоїди і інші гормони і медіатори.