Рецептор до гонадотропін-рилізинг-гормону. Мутації гнрг-рецептора

Гонадотропін-рилізинг-гормон (ГнРГ) зв`язується зі специфічними мембранними рецепторами гонадотрофов і стимулює секрецію ФСГ і ЛГ. Крім гонадотрофов, рецептори до ГнРГ експресують статеві залози, плацента і головний мозок. Специфічні рецептори до гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) також описані в імморталізірованних аТ3-1-гопадотрофах і ГнРГ-секретирующих GTl-клітинах гіпоталамуса. Експресія рецепторів до гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) в яєчниках відбувається в гранульозних клітинах і клітинах жовтого тіла.

В яєчках ці рецептори експресуються в клітинах Лейдіга, але відсутні в клітинах Сертолі. У культурі гранульозних клітин активація рецепторів до ГнРГ стимулює синтез прогестерону і простагландинів, дозрівання яйцеклітини і овуляцію, але пригнічує ФСГ-індукований стероидогенез, розвиток і дозрівання фолікулів, а також секрецію ингибина. У клітинах жовтого тіла активація рецепторів до ГнРГ пригнічує експресію рецепторів до ЛГ, перешкоджаючи, таким чином, його ефектів.

Будова, функції та шляхи передачі внутрішньоклітинного сигналу ГнРГ останнім часом інтенсивно вивчалися. Ген рецептора до ГнРГ розташований на довгому плечі хромосоми 4 (локус 4q21.2), складається з 3 екзонів і кодує 327-амінокислотний білок з молекулярною масою приблизно 50-60 кДа. Рецептор володіє всіма характерними рисами GPCR. Він складається з N-термінального домену, за яким слідують 7 трансмембранних доменів, з`єднаних трьома позаклітинними і трьома внутрішньоклітинними петлями.

На відміну від інших GPCR, рецептор до ГнРГ не має С-термінального цитоплазматического домену. ГнРГ зв`язується з трансмембраним доменом і позаклітинної петлею в структурі шпильки, для чого необхідний частковий вхід його N- і С-термінальних регіонів в трансмембранний стрижень рецептора.

Природа механізмів внутрішньоклітинної передачі сигналу рецептором до ГнРГ вивчалася в основному на клітинної лінії гонадотрофов аТ3-1. Ефекторних системою тут виступає фос-фоліпаза Ср (ФО-Ср), а вторинними месенджера - фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (IP3) і 1,2-диацилглицерол (ДАГ). Механізм їх дії є кальційзалежних. Активація рецептора зв`язуванням з ним ліганда запускає серію реакцій, що забезпечує перетворення сигналу.

першою такою реакцією є G-npoTeHH (G / n) -опосредованная активація ферменту ФО-Ср, яка веде до гідролізу фосфоінозітола (PffS) з утворенням IP3 і ДАГ. У свою чергу IP3 взаємодіє з рецептором ЕПР, щоб почати осциляторний або біфазної вихід іонів Са2 + з внутрішньоклітинних депо, який є важливим пусковим фактором секреції гонадотропінів. Підвищений рівень Са2 + і ДАГ активує групу підвидів протеїнкінази С (РКС). Потім РКС запускає різні каскади подальшої передачі сигналу, в тому числі сигнальні шляхи ЕРК і JNK-кінази (кінази, фосфорилюється N-термінальний фрагмент транскрипційного фактора c-Jun).

Мутації гена рецептора гонадотропін рилізинг гормону (ГнРГ-рецептора)

нормально функціонуючий ген рецептора до ГнРГ - неодмінна умова для адекватного синтезу ЛГ і ФСГ. Іншими словами, цей ген вкрай важливий для статевого розвитку та репродуктивної функції. Ідентифіковано кілька инактивирующих мутацій гена рецептора до ГнРГ, відповідальних за формування різних патологічних фенотипів, від помірної до повної втрати чутливості до ГнРГ. Ці мутації виявляються у частини пацієнтів з ідіопатичним гіпогонадотропним гипогонадизмом (ІГГ) з аутосомно-рецесивним успадкуванням, а також у деяких пацієнтів з спорадичним ІГГ.

більшість ідентифікованих мутацій є гетерозиготних міссенс-мутаціями (missence - від англ. безглуздий) і розподілені на всьому протязі гена рецептора до ГнРГ. На сьогоднішній день описано 14 мутацій. Дослідження in vitro показали, що деякі з цих мутацій призводять до повної втрати функції рецептора- при інших мутаціях зберігається деяка можливість домогтися відповіді на ГнРГ.