Естрогеновий рецептор. Будова і функція

Структура естрогенового рецептора (ЕР) (тепер відомого як ера) була описана в 1986 р .. Він складається з 5 компонентів або доменів, які поділені на 6 регіонів, які охоплюють літерами A-F, замість звичайних 5 регіонів, як у більшості стероїдних рецепторів. Регіон F являє собою С-термінальний сегмент з 42 амінокислот, який впливає на конформаційні зміни, що відбуваються після зв`язування з естрогеном / антіестрогеном. Таким чином, він модулює рівень транскрипционной активності, найімовірніше, за рахунок впливу на взаємодію з корегуляторнимі протеїнами.

Молекулярна маса естрогенового рецептора (ЕР) становить 66 000 Так, він складається з 595 амінокислот. мРНК естрогеновий рецептор (ЕР) містить 6,8 кілобази (тисяч нуклеотидів) і складається з 8 екзонів, похідних гена, локалізованого на довгому плечі хромосоми 6. Зовсім недавно була відкрита ще одна форма ЕР, яка отримала назву ЕРb- вона кодується геном, розташованим на хромосомі 14, в безпосередній близькості від генів, що мають відношення до хвороби Альцгеймера.

ці форми естрогенового рецептора високогомологічни в ДНК-зв`язуючих (97%) і лігандсвязивающіх доменах (59%), але менш гомологични в скріплюються (30%), регуляторному (17%) і F-регіонах (17,9%). З цього випливає, що характеристики зв`язування цих двох форм рецепторів подібні між собою, але вони істотно розрізняються за здатністю активувати транскрипцію гена через відмінності в регуляторному домені TAF-1, який виражений мінімально або взагалі відсутня у ЕРb.

Відео: Фізіологія

для нормального функціонування яєчника необхідна наявність як естрогеновий рецептор-а (ера), так і естрогеновий рецептор-b (ЕРb), що було продемонстровано в експериментах на мишах з «вимиканням» ( «нокаутом») рецепторів. Ера в основному забезпечують естрогенні ефекти в інших тканинах, в тому числі в матці.

17b-естрадіол зв`язується з естрогенових рецептором з набагато більшою аффинностью, ніж естрон або естріол. Крім того, зв`язування естрадіолу з рецептором і його подальша активація також підсилюють «кооперативний ефект» - іншими словами, зв`язування естрадіолу в одній ділянці підвищує його афінність до зв`язування в іншій ділянці, що дозволяє рецепторам реагувати на найменші зміни в концентрації гормону. Щодо тривала дія естрадіолу частково обумовлено високоафінними станом, що досягається його рецепторами.

В той же час кломифен здійснює своє антиестрогенна дію за рахунок феномена «зворотного кооперативного ефекту», запобігаючи перехід естрогенових рецепторів з нізкоаффінние в високоаффіннимі стан.

обидва естрогенових рецептора (Ера і ЕРb) неоднаково експресуються в різних тканинах, що обумовлює різну реакцію на один і той же підтип гормону. Ера переважно експресуються в тканинах раку молочної залози, строме яєчника і ендометрія. ЕРb експресуються в не зовсім звичайних тканинах-мішенях, в тому числі в нирках, слизовій оболонці кишечника, легенів, кістках, головному мозку, ендотеліальних клітинах і передміхуровій залозі. 17р-естрадіол і естрон володіють більшою спорідненістю до ера і тому здійснюють свої ефекти переважно в тканинах-мішенях, де експрессируются Ера.

навпаки, фітоестрогени, такі як генистеин і куместрол, зв`язуються переважно з естрогенових рецептором-а (ера), що передбачає здійснення їх ефектів в тих тканинах-мішенях, де вони і експресуються.

конформаційні зміни лігандсвязивающего регіону у естрогенового рецептора-а (ера) і естрогенового рецептора-b (ЕРb) теж різняться в залежності від того, який ліганд зв`язався з рецептором. Зміна конформації - основний фактор, що визначає здатність рецептора взаємодіяти з коактіваторамі і корепрессора. Наприклад, зв`язуючись з Ера, естрадіол активує транскрипцію, а зв`язуючись з ЕРb, пригнічує її. І навпаки, ралоксифен і тамоксифен інгібують транскрипцію при утворенні комплексу з Ера і активують її при утворенні комплексу з ЕРb.

різна експресія адаптерних протеїнів в тканинах-мішенях і різна ступінь фосфорилювання також впливають на транскрипцію генів. Більш висока концентрація коактіваторов і корепрессоров в тканини-мішені може змінювати відповідь клітин цієї тканини на вплив одного і того ж ліганду. Фосфорилювання рецептора протєїнкиназамі підвищує транскрипційних активність цього рецептора: наприклад, фактори росту, такі як ЕФР і ІФР-1, можуть стимулювати протеїн-кіназного фосфорилирование, активуючи естрогеновий рецептор навіть за відсутності естрогену.

Описано соматичні мутації естрогенового рецептора-а (Ера), які можуть ставати причиною певних захворювань. Так, у пацієнта зі зниженою мінеральною щільністю кісток, підвищеної інтенсивністю поновлення кісткової тканини і неповним закриттям епіфізів довгих трубчастих кісток була виявлена нонсенс-мутація (передчасний стоп-кодон) гена Ера, що демонструє роль Ера в кістковому зростанні і гомеостазі. Мутації естрогенового рецептора (ЕР) також були виявлені у пацієнток з раком молочної залози. До таких мутацій ставилися делеция 5-го екзонів в складі лігандсвязивающего домену, яка приводила до синтезу конститутивно-активного рецептора, і делеция 7-го екзонів, яка обумовлює домінантно-негативну активність і пригнічення функції ЕР.