Антиестрогени і їх ефекти. Тамоксифен

Відео: Блокують чи антіестрогени прогестерон і пролактин на курсі?

Речовини, що володіють антиестрогенної активністю, можна розділити на дві групи: чисті антіестрогени і з`єднання, які мають властивості як агоністів, так і антагоністів естрогену. Тамоксифен - антиестроген, використовуваний як хіміопрофілактичне препарат і як гормональний терапевтичний препарат для лікування раку молочної залози, інгібує естрогенових рецепторів (ЕР).

Як ні парадоксально, але тамоксифен проявляє естрогенну активність в тканинах матки, і саме цей тканеспеціфічний естрогенний ефект обумовлює зростання ризику розвитку раку матки при тривалій терапії тамоксифеном. Ралоксифен, який є його бензотіофеновим аналогом, проявляє своє антиестрогенна дію як в тканинах молочних залоз, так і в тканинах матки. І тамоксифен, і ралоксифен надають естрогеноподібну дію на тканини, що не відносяться до репродуктивної системи, наприклад на кісткову тканину, серце і легені.

тамоксифен конкурує з естрогеном за зв`язування з рецепторами. Через те що естрогенсвязивающая активність естрогенових рецепторів (ЕР) в декілька разів вище, ніж тамоксіфенсвязивающая, для терапевтичного ефекту необхідно створити в організмі концентрацію тамоксифену, в кілька разів перевищує концентрацію естрогену. Яким буде дія тамоксифену - агоністичним або антагоністичним - залежить від наявності різноманітних промоторних елементів в певному типі клітин. Зв`язування естрогену з рецептором призводить до активації обох транскрипційних доменів, тобто TAF-1 і TAF-2.

агонізм тамоксифена проявляється за рахунок активації TAF-1, а антагонізм - за рахунок здатності пригнічувати естрогензалежних активацію TAF-2. Лігандсвязивающіе ділянки для естрогену і антиестрогенов не ідентичні, тому зв`язування тамоксифена з рецептором викликає такі конформаційні зміни, які перешкоджають взаємодії з естроген-асоційованими протеїнами, а також модулює транскрипционному активність.

Крім того, тамоксифен активує ЕР-опосередковану індукцію промоторів, регульованих ділянкою TAF-1, що пояснює його естрогенний ефект в ендометрії - тканини, в якій активність TAF-1 дуже висока. В інших тканинах, наприклад в тканини молочної залози, транскрипционному активність TAF-1 невелика. Звідси зрозуміло, чому антіестрогени не впливають на TAF-1-опосередковану транскрипцію. Правда, ралоксифен може активувати естрогенчувствітельних гени за рахунок елементу відгуку, відмінного від ГСЕ.

Відео: Вихід з курсу або ПКТ - Едуард Гаврильченко

чисті антіестрогени - Похідні естрадіолу з приєднаною гидрофобной бічним ланцюгом в положенні 7. До них відносяться ICI 164 384 і ICI 182 780 (фульвестрант). Зв`язування з чистими антиестрогенами може просторово змінювати процес димеризуется-ції і таким чином перешкоджати зв`язуванню з ДНК. Більш того, ці речовини збільшують інтенсивність розпаду рецепторів і пригнічують ЕР-опосередковану транскрипцію за рахунок переважного зв`язування з корепрессора, що теж вносить вклад в їх антіестро-генну активність.