Прогестероновий рецептор. Будова і функція

Як і у випадку з естрогенових рецепторів (ЕР), описані дві основні форми прогестеронових рецепторів (ПР) - ПР-А і ПР-В. Кодуються вони одним і тим же геном. Вони мають ідентичне будова, за винятком додаткової N-термінальної 164-амінокислотної послідовності у ПР-В, іменованої В-апстрім-сегментом (BUS). ПР-А має молекулярну масу 94 кДа і містить 768 амінокіслот- ПР-В - молекулярну масу 114 кДа і 933 амінокислоти. Ці дві форми походять від двох окремих естрогенрегуліруемих промоторів.

Домен функції транскрипції (TAF-1) прогестероновий рецептор (ПР) розташований на 91-аминокислотном сегменті регуляторного регіону, a TAF-2 - на гормонсвязивающем домені. У ПР-В BUS містить третій домен активації - TAF-3, який може або посилювати дію TAF-1 і TAF-2, або самостійно активувати транскрипцію. TAF-3 рекрутує окремий набір коактіваторов, які не володіють здатністю ефективно взаємодіяти з ПР-А, і ініціює їх зв`язування з ПР-В.

Таким чином, прогестероновий рецептор-А (ПР-А) і прогестероновий рецептор-В (ПР-В) мають різні трансактіваціоннимі властивостями, які є специфічними як по відношенню до клітки, так і по відношенню до промотор гена-мішені. Ізоформи ПР-А і ПР-В за відсутності зв`язування з лігандом чітко локалізовані в клітці: ПР-А - переважно в ядрі, а ПР-В - в цитоплазмі.

значення изоформ прогестеронових рецепторів (ПР) до сих пір неясно. Селективне вимкнення експресії ПР-А у мишей викликало грубі порушення функції яєчників і матки, що призвели до безпліддя, але не вплинуло на чутливість до прогестерону молочних залоз і тимуса. Вимкнення ж експресії ПР-В не впливає на чутливість яєчника, матки і тимуса до прогестерону, але проявляється недорозвиненням молочних проток.

Відео: Будова і функції спинного мозку

Таким чином, прогестеронових рецептори-А (ПР-А) необхідні для забезпечення фертильності жінок-за відсутності прогестеронового рецептора-А (ПР-А) прогестеронового рецептора-B (ПР-B) функціонують тканеспеціфічно, опосредуя деякі ефекти прогестерону в тканинах молочних залоз. Однак трансгенні миші - носії надлишкової копії гена ПР-А - демонстрували патологію розвитку молочних залоз, що свідчить про можливе фізіологічному значенні гіперекспрессіі ПР-А.

Відносні рівні двох ізоформ в ендометрії різні в різні фази менструального циклу. У матці прогестерон пригнічує дію білків зупинки клітинного циклу, стимулюючи при цьому чинники зростання і рецептори до них, а також інші регулятори- крім того, він необхідний для виникнення і збереження вагітності. Антагоніст прогестерону RU-486 (міфепристон) спочатку був синтезований як антагоніст глюкокортикоїдних рецепторів, але згодом з`ясувалося, що він має виражену антіпрогестероновим дію.

Афінність його зв`язування з глюкокортікоїдним рецептором в 3 рази перевищує афінність дексаметазону, а зв`язування з прогестеронові рецептором - В 5 разів перевищує афінність ендогенного прогестерону. На противагу прогестерону комплекс RU-486-ПР пригнічує транскрипцію завдяки тому, що у нього є дещо інші конформаційні зміни в домені TAF-2. При виникненні імплантації він негативно регулює активуються прогестероном гени, що призводить до некрозу децидуальної оболонки і відділення продуктів зачаття.