Рецептори з тірозінкіназной активністю. Рецептори до інсуліну і факторів росту

сигнали гіпофізарних гонадотропінів грають важливу роль в зростанні фолікулів, овуляції та лютеинизации. Однак останнім часом все більше значення надається їх взаємодії з сигнальними шляхами пептидних гормонів / факторів росту, в тому числі представників сімейств ІФР, ЕФР і ТФРb. Вивчення цих шляхів дозволить зрозуміти, яким чином ці фактори взаємодіють і доповнюють внесок ФСГ / ЛГ в регуляцію фолікулярного зростання.

рецептори до інсуліну, инсулиноподобному фактору росту (ІФР) і епідермального фактору росту (ЕФР) належать до групи рецепторів, структурно і функціонально відмінною від GPCR. На відміну від GPCR, вони пронизують клітинну мембрану тільки один раз і передають сигнал за допомогою активації тирозинкінази, яка входить до складу цих рецепторних молекул, тому їх зазвичай і називають тирозинкіназ.

До їх основним лигандам відносяться гормони (інсулін, ІФР) і паракрінние / аутокрінние регулятори [тромбоцитарний фактор росту (ТромбФР), ОФРФ і ЕФР]. Таким чином, за рахунок тирозинового фосфорилювання ці рецептори опосередковують багато фізіологічні процеси, такі як проліферація, міграція, диференціювання і апоптоз клітин. Це пояснює підвищений інтерес до цих рецепторів онкогенетиков.

Все тірозінкіназная рецептори мають схожий будовою: позаклітинний домен для зв`язування ліганда, єдиний трансмембранний домен і цитоплазматичний домен. Лігандспеціфічность обумовлюється унікальними амінокислотними послідовностями, що утворюють позаклітинний домен, який визначає тривимірну конфігурацію рецептора. Трансмембранні домени гетерогенні, в той час як внутрішньоклітинні - гомологични. При зв`язуванні з лігандом вони зазнають конформаційні зміни і автофосфорилювання.

Будова рецептора до ІФР-1 разюче нагадує будову інсулінового рецептора з його двома трансмембранними доменами, з`єднаними дисульфідними містками, утвореного двома a- і b-субодиницями. Ген рецептора до ІФР-1 розташований на хромосомі 15 (15q25-26) і містить 21 екзонів.

Відео: Ключові аспекти димеризации спіральних доменів в мембранах

зв`язування лиганда (Наприклад, інсуліну) з позаклітинним доменом запускає димерами-цію рецептора. Це призводить до фосфорилювання тирозинових залишків як на рецепторі, так і на внере-цепторних субстратах. Фосфорилювання тирозинових залишків на рецепторі відбувається в специфічних ділянках, які потім пов`язують безліч допоміжних протеїнів, що володіють власними сигнальними властивостями. До таких протеїнів належать фосфолипаза Су, фосфоінозитидів-3-кіназа (ФМ-З-К), ГнРГ-асоційований пептид (ГнРГ-АП) і білок, пов`язаний з рецепторами факторів росту-2 (Grb-2).

ці взаємодії здійснюються завдяки наявності висококонсерватівних 5Н2-доменів (від англ. гомолог гс-кінази-2, за назвою протоонкогена саркоми Рауса) в кожній допоміжної молекулі. Кожен SH2-домен специфічний по відношенню до амінокислот, оточуючим фосфотірозіновие залишки молекули рецептора. ФМ-З-К також продукує вторинний месенджер - 1Р3 (фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат), який в свою чергу активує Akt-киназу, відому також під назвою «протеинкиназа В» (РКВ). Білки, фосфор-ються РКВ, забезпечують життєздатність клітини.

Незважаючи на те що описані взаємодії можуть запускати негайні сигнальні ефекти, інші допоміжні протеїни (такі як Grb-2) здатні створювати «каркас» для більш складних сигнальних мереж, наприклад шляху RAS-RAF-MEK. Цей сигнальний шлях залучає безліч інших протеїнів, запускаючи процеси ядерної транскрипції і синтезу білка.

У гормону росту і пролактину рецептори відносяться до іншої групи, також володіє єдиним трансмембраним сегментом і коротким цитоплазматическим сегментом. Однак, на відміну від рецепторів до ІФР-1 / інсуліну, вони не мають внутрішньої тірозінкіназной активністю, а взаємодіють з іншими розчинними молекулам і трансдуктор (наприклад, так званої кінази Януса 2, JAK-2), що володіють тірозінкіназной активністю.