Патогенез шляху nfkb / rel в реакції епітелію кишечника на бактерії

приєднання PRR до відповідних Мамри призводить до активації цитоплазматичних сигнальних схем. До останніх, зокрема, відносять класичні шляху NFKB / Rel, шляхи мітоген-активованої протеїнкінази (МАРК) і фактора транскрипції, що індукує інтерфероновий відповідь (IRF). Всі три схеми використовують Посттрансляційні сигнальні реле, керовані контрольованим і регульованим трансфером ковалентних модифікацій (фосфорилювання і убіквітінізаціі) уздовж ряду цитоплазматичних білкових посередників. Активація шляхів NFkB, МАРК і IRF в результаті призводить до переносу в ядрі факторів транскрипції сімейств Rel, bZip і IRF відповідно.

При цьому відбуваються приєднання специфічних промоторних елементів і активація тих програм транскрипції генів, які беруть участь у захисті організму хазяїна.

NFkB в цілому відноситься до членів сімейства Rel ДНК-зв`язуючих факторів транскрипції, які пов`язують специфічні послідовності мотивів в генних промоторах, що регулюють імунну і запальний відповіді. У кишечнику NFkB зазвичай існує у вигляді гетеродимера двох пов`язаних білків - р65 і р50.

Активація NFkB ретельно регулюється, в нормі процес ізольований в цитоплазмі 1 кВ. Складна послідовність подій, в результаті якої бактерії активують NFkB допомогою TLR і NOD-протеїнів, схематично представлена на малюнку. Відповідно до існуючої в даний час гіпотезі, відповідний Мамри приєднується до TLR / NOD, що веде до димеризации і утворення TIR-домену, який потім може приєднуватися до класу перехідних (адаптерних) білків.

Клас перехідних білків складається з MyD88, MAL / TIRAP і TRIF / TICAM. З`являються докази того, що ці перехідні білки можуть переважно взаємодіяти зі специфічними TLR і, імовірно, залучати більшість відповідних сигнальних шляхів у взаємодію між Мамри і TLR. Всі адаптери сімейства MyD88 взаємодіють з другої перехідної молекулою кінази, асоційованої з рецептором IL-1 (IRAK), деякі члени сімейства якої в даний час вже відомі.

Схема шляхи активації NFkB
Трансмембранні TLR або Інтрацитоплазматичні NOD-протеїни пов`язують Мамри і передають сигнали за допомогою цитоплазматичних сигнальних посередників для активації IкВ-кінази. Цей комплекс фосфорилирует IкВ, який потім піддається убіквітінаціі і розпаду. Фосфорилювання позначено на малюнку буквою Р, а убіквітінація зображена у вигляді «йоржика».
CARD - домен активації та рекрутування каспаз;
Е2 - убіквітінпрісоедіняющій фермент;
IкВ - інгібітор каппа В;
IкК- IкВ-кіназа;
IRAK - кіназа, асоційована з рецептором IL-1;
LRR - збагачені лейцином повтори;
MAL - адаптерний білок, що містить TIR-домен, подібний адаптера MyD88;
Мамри - асоційовані з мікроорганізмами молекулярні патерни;
MyD88 - білок 88 первинної відповіді мієлоїдній диференціювання;
NFkB - нуклеарний фактор каппа В;
NOD - нуклеотідсвязивающій олігомерного домен;
TIR - рецепторний домен Toll / IL-1;
TLR - Toll-подібні рецептори;
TRAF6 - асоційований з TNF фактор 6;
TRIF - адаптерні молекула, яка містить адаптерний білок з TIR-доменом, индуцирующий IFN-b.

До речі, специфічна роль даного білка в управлінні бактеріальним стресом підтверджується спостереженням генетичних порушень в результаті мутацій IRAK4, що виявляються повторюваними піогенними інфекціями в дитячому віці. Потім IRAK, серінкіназа, активує цитоплазматический сигнальний проміжний асоційований з TNF фактор 6 (TRAF6), можливо за допомогою фосфорилювання. При активації TRAF6 стає убіквітінарним, що, в свою чергу, активує киназу ТАК1 в комплексі з ТАВ1 і ТАВ2. Комплекс ТАК1 / ТАВ1 / ТАВ2 функціонує як киназа IкВ-кінази (IкКК), яка активує комплекси IкВ-кінази (IкК).

1кК діє, ймовірно, як сигнальне сполучна ланка, яка отримує і перетворює сигнали від багатьох прозапальних сигнальних трансдукціонних шляхів. На додаток до TLR-опосередкованим сигналами багато стимули активують комплекс IкК, включаючи прозапальні цитокіни фактора некрозу пухлини (TNF) і IL-1, які через специфічні рецептори і сигнальні посередники діють на IкК. Після приєднання відповідного Мамри до NOD-рецептора димеризація CARD індукує взаємодія з другим месенджером - серин / треонінкіназой RICK, яка, в свою чергу, активує 1кК і може безпосередньо активувати апоптоз.

мобілізація Са2+ також може активувати ці шляхи. В кожному окремому випадку сигнали сходяться (конвергируют) на комплексі IкК. Основні каталітичні складові комплексу, IкК-а і IкК-b, фосфорилируют два серінових залишку з IкВ.

фосфорілірованний IкВ швидко стає поліубіквітінірованним під дією комплексу убиквитин-лігази (b-TrCP-SCF). Цей комплекс складається з:
(1) b-TrСР, який фізично взаємодіє з фосфо-IкВ;
(2) ферменту убиквитин-лігази (Е2);
(3) сполучною субодиниці, названої Skp-1;
(4) регуляторної субодиниці Cul-1, яка сама по собі регулюється ковалентного модифікацією убиквитин-подібної молекули Nedd8.

В результаті поліубіквітінаціі IкВ потрапляє в протеасому, що веде до протеолитическому переварюванню молекули IкВ. Після розпаду IкВ NFkB переміщається уздовж ядерної мембрани з наступним приєднанням ДНК до відповідних промоторів, викликаючи транскрипционному активність і синтез нової мРНК.

було продемонстровано, що взаємодія непатогенних бактерій з моделлю епітелію in vitro пригнічувало активацію NFkB на рівні убіквітінаціі IкВ. Згодом було показано, що це інгібування відбувається завдяки опосередкованої бактеріями втрати NeddS-модифікації регуляторної субодиниці Cul-1 і подальшої втрати ферментативної активності комплексу 1кВ / убиквитин-лігаза.

Ці відкриття дозволили висловити припущення про механізми, за допомогою яких нормальна бактеріальна колонізація в травному тракті може впливати на запальні, що визначають в цілому виживання організму шляху.

В той час як NFkB, ймовірно, є ключовим шляхом, активуються мікробними сигналами, два інших шляхи можуть бути швидко активовані TLR і, можливо, можуть діяти як модифікатори для забезпечення специфічних патернів експресії, призначених для оптимальної відповіді при дії певних класів мікроорганізмів.

Схема шляхів NFkB, МАРК і IRF
Шляхи взаємодіючих протеїнів позначені стрілками. Зліва вказані функціональні класи ферментів.
ATF - трансмембранний фактортранскріпціі;
IкВ - інгібітор каппа В;
IкК - IкВ-кіназа;
IRAK - кіназа, асоційована з рецептором IL-1;
IRF - фактор транскрипції, индуцирующий інтерфероновий відповідь;
Мамри - асоційовані з мікроорганізмами молекулярні патерни;
МАРК - мітоген-активована протеинкиназа;
Маркку - киназа МАРК;
МАРККК - кіназа кінази МАРК;
NFkB - нуклеарний фактор каппа В;
TLR - Toll-подібні рецептори;
TRAF6 - асоційований з TNF фактор 6.


Поділитися в соц мережах:
Увага, тільки сьогодні!
Cхоже