Вплив на запальний відповідь кишечника у грудних дітей

Як вже було зазначено, комменсальной мікрофлора здатна пригнічувати формування запальної реакції і, можливо, грати певну роль в підтримці гомеостазу. Досліди in vitro з культурою клітин молочнокислих бактерій показують зменшення запального сигналу: лактобактерії здатні запобігти виникненню коліту в природній моделі у мишей, a Bacteroides thetaiotaomicron можуть пригнічувати NFkB шляхом посилення його експорту з ядра.

Раніше було показано, що непатогенні бактерії здатні пригнічувати прозапальні шляху NFkB допомогою блокади убіквітінаціі IкВ. Крім того, було продемонстровано, що велика кількість бактерій-комменсалов можуть пригнічувати NFkB допомогою цього механізму, особливо шляхом блокади модифікації Nedd8, необхідної для ферментативної активації комплексу IкВ / убиквитин-лігаза. Предпологают, що надмірно активне запалення у недоношених дітей може розвиватися через неадекватну колонізації кишечника і подальшої втрати регульованого бактеріями гальмування запальних шляхів. Це відрізняється від процесу, що відбувається при заселенні кишечника нормальною мікрофлорою.

З урахуванням тієї ролі, яку відіграє бактеріальна колонізація при багатьох кишкових захворюваннях, застосування пробіотиків представляється досить перспективним напрямком. Пробіотиками називають «живі мікроорганізми, які в умовах нормального травлення здатні приносити додатковий ефект оздоровлення». До найбільш часто використовуваних в якості пробіотиків відносять лактобактерії, біфідобактерії та гриби роду Saccharomyces.

Як було встановлено, вони сприяють зниження тяжкості ротавірусної діареї та діареї, викликаної застосуванням антибіотиків, а також покращують результати таких алергічних захворювань, як алергія на білок коров`ячого молока і атопічний дерматит. Нещодавно проведене невелике рандомізоване контрольоване дослідження показало значне зниження частоти виникнення ЯНЕК у дітей з ОНМТ, які отримували грудне молоко разом з пробіотиками (лактобактеріями, біфідобактеріями), в порівнянні з немовлятами, вигодовувати тільки грудним молоком.

Можливо, з часом буде доведена користь пробіотиків у складі превентивної терапії ЯНЕК, але до впровадження їх з цією метою в рутинну практику необхідні подальші дослідження. Очевидно, що ці дослідження крім докази користі прибутків повинні також відповісти на питання про безпеку їх застосування, тому що є повідомлення про випадки інвазивних захворювань у дітей після призначення їм прибутків. Слід зазначити, що в цих повідомленнях не згадуються діти з ОНМТ.

Яким же чином пробіотики роблять свій терапевтична дія? У новонароджених дітей пробіотики можуть сприяти заселенню нормальної мікрофлори. До теперішнього часу відомі численні механізми, за допомогою яких пробіотики здійснюють свій позитивний ефект: поліпшення бар`єрної функції епітелію, конкурентне витіснення патогенних мікроорганізмів, пряму протизапальну дію на епітеліальні сигнальні шляхи. Деякі з ефектів прибутків можуть бути обумовлені дією живих мікроорганізмів, які, можливо, є джерелами ефекторних протеїнів і малих молекул.

Однак деякі з останніх досліджень показали, що очищені TLR-ліганди самі по собі здатні надавати позитивний вплив під час відсутності живих мікроорганізмів.

Ще один потенційний терапевтичний підхід, має менший інфекційний ризик, полягає в використанні пребіотиків. Пребіотики - це Неперетравлювані компоненти їжі, найчастіше представляють собою довголанцюгові вуглеводи або муцини, які покращують стан кишечника, сприяючи розмноженню комменсальной мікрофлори і тим самим відновлюючи екологічну рівновагу в кишечнику. Пребіотики також покращують процес безпосереднього видалення токсинів, тим самим впливаючи на імунну відповідь і забезпечуючи колонізацію комменсальной флорою.

ці бактерії, в свою чергу, розщеплюють пребіотики і виробляють КЦЖК, які (1) можуть пригнічувати ріст патогенних мікроорганізмів в кишечнику, (2) забезпечують харчування енте-роцитов, будучи джерелом бутирата, (3) сприяють абсорбції мінералів і попереджають запори. Попередні дослідження виявили підвищену колонізацію кишечника біфідобактеріями і знижену колонізацію патогенними мікроорганізмами у тих недоношених дітей, які отримували в якості харчування спеціальні суміші, що містять пребіотики (90% коротко галактоолігосахаридів і 10% довголанцюжкових фруктоолігосахарідов), в порівнянні з немовлятами, вигодовувати звичайної сумішшю.

У доношених дітей, які отримують суміш з пребіотиками, в порівнянні з тими, хто знаходиться на грудному вигодовуванні, в стільці визначається зниження рН і підвищення вмісту КЦЖК. Крім того, можна говорити про ймовірне позитивний вплив пребіотиків на імунітет організму в цілому.

Однак призначення пребіотиків може супроводжуватися низкою ускладнень, найбільш частими з них є метеоризм, діарея, які вдається вирішити скасуванням пребиотика.

Одне з останніх напрямків терапії полягає в використанні метаболітів бактерій, для яких виправданим буде назва «постбіотікі». Багато представників нормальної мікрофлори виробляють масляну кислоту - четирехуглеродную КЦЖК, що є продуктом анаеробного катаболізму складних вуглеводів, які доходять до низхідній кишки, практично не піддаючись розщепленню. Бутират - основне джерело енергії для ентероцитів, але його роль в зростанні і диференціювання кишечника, придушенні запалення і апоптозу in vitro і / або в експериментальній моделі на тваринах вивчена погано.

Було отримано обмежений ефект при використанні бутирата в разі запальних захворювань кишечника в людини. Можливо, це і інші низькомолекулярні похідні нормальної мікрофлори в кінці кінців і визначають її (і екзогенних про- і пребіотиків) позитивний ефект і можуть бути використані в якості найбільш контрольованих терапевтичних агентів.

Нещодавно проведені дослідження дозволили отримати цікаву інформацію про те, що похідні комменсальной мікрофлори можуть індукувати TLR-опосередковані захисні відповіді, які мають вирішальне значення для підтримки нормального стану кишечника. Було показано, що миші, позбавлені нормальної мікрофлори кишечника і, відповідно, Мамри, були значно більш чутливі до пошкодження кишечника хімічною сполукою декстраном сульфату натрію. Пошкодження слизової в результаті впливу цього з`єднання може бути відновлена шляхом перорального введення Мамри (наприклад, ліпотейхоевая кислоти або ЛПС).

це дослідження також показало, що описане захисну дію не спостерігається у мишей, позбавлених TLR2 і TLR4, що доводить значущість TLR-сигналу для механізму захисту організму хазяїна. Позитивний вплив бактерій-пробіотиків можна пояснити ефектом окремих Мамри. Наприклад, було показано, що неметілірованний пробиотик CpG-ДНК здатний лікувати у мишей коліт, обумовлений впливом декстрасульфату натрію. Крім того, зазначені захисні властивості були втрачені у мишей, позбавлених TLR9, що свідчить про безпосереднє залучення TLR-сигналу в захисну систему клітин кишечника. Було виявлено, що TLR-сигнал Мамри безпосередньо інгібують процес апоптозу в нейтрофілах.

інші індуковані Мамри гени, такі як стромальні чинники зростання і ангіогенние чинники, мають функцію репарації, тому через причетність до більш швидкому відновленню клітин їх також можна вважати захисними.

Узагальнюючи результати декількох досліджень, можна припустити, що слизова оболонка (епітеліальні клітини, імунокомпетентні резидентні клітини у власній пластинці слизової або і ті й інші) може сприймати численні Мамри у вмісті просвіту кишки і індукувати транскрипційний відповідь, що підсилює захист клітин. Можливо, пероральний прийом біодоступних TLR-лігандів може стимулювати експресію ще не остаточно розпізнаних генів виживання або цитопротективний факторів (наприклад, білків теплового шоку, трилистние факторів, антиапоптозних ефекторів) і таким чином надавати захисну по відношенню до епітелію дію.

В цьому відношенні Мамри можуть індукувати внутрішній імунний ефект трофічного харчування. Безумовно, немає абсолютної впевненості в тому, що епітелій новонародженого реагує на Мамри нормальної мікрофлори таким же чином і з тією ж інтенсивністю, як і зрілий епітелій.

Використання пробіотиків у недоношених немовлят може піддати їх потенційно гіперчутливий епітелій з незрілої імунною системою зміни мікрофлори дуже швидко, що спровокує ускладнення запального характеру (аж до сепсису). Можливо, використання нежиттєздатних TLR-лігандів або похідних метаболізму бактерій буде менш небезпечним. Необхідні подальші дослідження для того, щоб отримати повне уявлення про розвиток вродженої імунної системи, в т.ч. її внутрішнього і индуцируемого компонентів. Коли виникає провоспалітельниі відповідь з його антиапоптозних компонентом в режимі online: внутрішньоутробно або в неонатальному періоді?

Які саме процеси контролюються в рамках онтогенезу, а які індукуються дієтою, бактеріями або продуктами їх життєдіяльності? Коли відбуваються експресія та функціонування каскадів каспаз і PRR? Відповіді на всі ці питання необхідно отримати до того, як буде прийнято рішення про впровадження в клінічну практику прибутків або фармакологічних модуляторів запальних шляхів.