Патогенез виразкового некротизирующего ентероколіту (янек)

Більшість інформації про патогенез виразкового некротизирующего ентероколіту (ЯНЕК) Засновано на даних епідеміологічних досліджень, оцінці індивідуальних спостережень і результати досліджень на тваринах. До сих пір не вдалося створити таку модель виразкового некротизирующего ентероколіту (ЯНЕК) у тварин, яка була б повністю ідентична тому, що спостерігається у недоношених дітей.

Це означає, що на підставі сучасних методів дослідження поки можна тільки припустити тісний взаємозв`язок таких факторів, як генетична складова, незрілість кишечника (початковий стан імунітету), мікробне оточення і харчування.

Генетичні чинники виразкового некротизирующего ентероколіту (ЯНЕК)

Останнім часом за допомогою методів логістичної регресії була оцінена ймовірність сімейної та генетичної схильності до ЯНЕК, внутрішньошлуночкових крововиливів і бронхолегеневої дисплазії (БЛД). Дослідження близнюків підтверджують теорію про сімейне природі даних захворювань.

З огляду на генетичну схильність до зазначеної патології, встановлення чутливого і специфічного, що виконує прогностичну функцію генетичного маркера було б корисно в плані профілактики цих станів. Було висунуто припущення про можливу роль в розвитку виразкового некротизирующего ентероколіту (ЯНЕК) неадекватного вродженого імунної відповіді на бактеріальні антигени кишкової мікрофлори.

Були проаналізовані поодинокі нуклеотидні поліморфізм CD14, TLR4 і CARD15 у дітей з ОНМТ при наявності виразкового некротизирующего ентероколіту (ЯНЕК) і без нього. В результаті зв`язок з підвищеним ризиком виникнення виразкового некротизирующего ентероколіту (ЯНЕК) не була підтверджена.

Додаткова оцінка за допомогою складної геномної і протеоміческой технології може дати нову важливу інформацію про маркери захворювання, що дозволить виявляти пацієнтів з групи високого ризику і надавати профілактичним заходам більш індивідуальний характер замість рутинної профілактики у всіх дітей.

Незрілість кишечника при виразковому некротизуючу ентероколіті (ЯНЕК)

У міру дозрівання недоношеної дитини розвиток шлунково-кишкового тракту обумовлює більш виражену його здатність до перетравлювання і всмоктуванню. Однак кишечник не тільки бере участь у перетравлюванні і всмоктуванні компонентів їжі, але і є одним з найбільших за розміром імунних органів. Він виконує важливі ендокринну і екзокринну функції і містить рівну за обсягом спинному мозку кількість нервової тканини.

У міру розвитку шлунково-кишкового тракту відзначається значне його зростання. Так, в III триместрі відбувається подвоєння довжини кишечника плоду, а збільшення площі поверхні кишечника йде ще більш швидкими темпами (в основному за рахунок зростання ворсин і микроворсин протягом цього періоду). Таким чином, чим більше ступінь недоношеності дитини, тим ограниченнее його здатність перетравлювати і засвоювати їжу і тим складніше задовольнити його потребу в харчуванні, особливо в стресових ситуаціях.

Фізико-хімічні умови і бар`єрна функція кишечника при виразковому некротизуючу ентероколіті (ЯНЕК)

особливості розвитку вродженої та адаптивної імунних систем у новонароджених залишаються маловивченими. Деякі складові вродженої імунної системи не тільки визначають реакцію на виникаючі в неонатальному періоді нетривалі захворювання, але і мають значення в подальшому житті. Природжений кишковий бар`єр важливий в плані профілактики транслокації бактерій і ініціації запальної відповіді, який може впливати не тільки на кишечник, але і на стан віддалених органів, таких як легені і ЦНС.

Одна з перших ліній захисту проти потрапили в травний тракт патогенів і токсинів представлена порожнинних травленням в шлунку і дванадцятипалої кишці. Фізико-хімічні особливості незрілого ШКТ полягають у зниженою продукції іона водню в шлунку і низькою протеолітичної активності ферментів підшлункової залози.

Ймовірно, відносно низька активність ентерокінази і низька активність трипсину пригнічують гідроліз токсину, що володіє здатністю пошкоджувати кишечник. Таким чином, незріле порожнинне травлення може сприяти проникненню патогенів ззовні і їх колонізації в дистальних відділах шлунково-кишкового тракту.

Дійсно, нещодавно проведені дослідження підтвердили зв`язок подальшого зниження і без того низької продукції кислоти в шлунку при використанні Н₂-блокаторів у недоношених дітей з великою частотою виникнення ЯНЕК.

Бар`єрна функція незрілого кишечника детально обговорена в окремій статті на нашому сайті. У цій статті будуть коротко представлені ті дані про розвиток кишечника, які мають відношення до ЯНЕК.

Вся інформація про бар`єрної функції і можливому процесі запалення в кишечнику отримана з досліджень, проведених на тваринах і культурах клітин, але деякі дослідження за участю новонароджених дітей також починають розкривати неясні моменти. Досліди на тваринах показали, що шар кишкової слизу у новонароджених недостатній і відрізняється за складом від шару кишкової слизу у дорослих.

Це призводить до більшої проникності незрілого кишечника для молекул з великою молекулярною масою, а також може посилювати прилипання бактерій до епітелію.

У незрілих новонароджених відзначається велика проникність кишкової стінки в порівнянні з дітьми старшого віку і дорослими. При отриманні ідентичного обсягу молока недоношені діти, що народилися на терміні гестації менше 33 тижнів, мають більш високу концентрацію бета-лактоглобуліну в сироватці крові в порівнянні з доношеними дітьми.

проникність кишечника недоношеної дитини для інтактних вуглеводних маркерів, наприклад лактулози, є демонстрацією змін, пов`язаних з розвитком, а саме з підвищенням проникності кишечника у міру його дозрівання. В даний час мало інформації про дозріванні білків щільних контактів (окклюдіна і Клаудина), які складають основу навколо-бар`єру епітелію.

якщо білки щільних контактів більш чутливі до токсинів і інших несприятливих факторів в незрілому кишечнику, то стимуляція синтезу білків щільних контактів представляється перспективною метою в плані проведення профілактичних або лікувальних заходів.

моторика тонкої кишки у недоношених новонароджених значно менше скоординована в порівнянні з моторикою у доношених дітей. Ця особливість пояснюється значною незрілістю Енс. Мала рухливість кишечника призводить до затримки проходження їжі, що обумовлює інтенсивне розмноження бактерій і розширення кишечника через велику кількість газів, які є побічними продуктами ферментації.

Схоже що недостатня рухливість кишечника, пов`язана з незрілістю, створює умови, при яких взаємодія нутрієнтів, незрілої захисту організму хазяїна та інших факторів ініціює ряд подій, що викликають перехід мікроорганізмів і їх токсичних продуктів через незрілий бар`єр слизової оболонки кишечника. Кульмінацією цих процесів є запальна реакція, яка веде до ЯНЕК.

Медіатори запалення при виразковому некротизуючу ентероколіті (ЯНЕК)

Так само, як при сепсисі або респіраторному дистрес-синдромі дорослого типу, в патогенезі ЯНЕК присутній кінцева стадія ендогенної продукції медіаторів запалення, що мають значення у розвитку пошкодження кишечника. У загальній кінцевій стадії патогенезу ЯНЕК беруть участь ендотоксин ЛПС, PAF, TNF і інші цитокіни разом з простагландинами, лейкотриенами і оксидом азоту.

деякі бактерії мають ендотоксини, які провокують каскад запальних реакцій, активуючи PAF, TNF і IL-1. У цьому процесі бере участь і IL-8 - дуже сильний, що притягає нейтрофіли хемокін. Нещодавно було підтверджено участь і інших цитокінів, таких як IL-12 і IL-18.

Необхідно краще розуміти процес каскаду запальних реакцій, оскільки його переривання або попередження його початку за допомогою харчування або фармакологічних засобів може бути превентивним заходом щодо ЯНЕК. Наприклад, було виявлено, що PAF, введений в аорту дорослих щурів, викликає некроз кишечника, який можна попередити попередніми призначенням PAF-ацетілгідролази або посилити інгібітором синтази оксиду азоту.

Деякі нутрієнти, такі як омега-3 жирні кислоти, глютамін, аргінін або пробіотичні бактерії, також можуть відігравати певну роль в профілактиці ЯНЕК, перериваючи або попереджаючи каскад запальних реакцій.

Мікрофлора при виразковому некротизуючу ентероколіті (ЯНЕК)

Огляд середовища мікроорганізмів в шлунково-кишкового тракту і її взаємозв`язок із захворюванням детально викладені Claud і Walker в розділі 5, а дана глава містить лише коротке обговорення цього питання. Шлунково-кишкового тракту людини і інших ссавців колонізований величезною кількістю мікроорганізмів, сукупність яких називають мікробіотою. Функцію цих мікроорганізмів, представлених в основному комменсаламі і симбионтами, тільки починають розуміти.

В даний час відомо, що одна з функцій цих мікроорганізмів полягає в порожнинному травленні НЕ абсорбіруемих іншим шляхом вуглеводів і секреції жирних кислот (наприклад, бутирата), які беруть участь в підтримці функції интестинального бар`єру і проліферації. Взаємодія один з одним (cross-talk) мікробіоти і кишечника призводить до того, що стимуляція секреції пептидів клітинами Панета сприяє ангіогенезу і зростання, а також створює середовище, яке запобігає розмноженню потенційно патогенних мікроорганізмів.

існує кілька доказів необхідність наявності інфекції для розвитку ЯНЕК. У крові новонароджених з ЯНЕК часто виявляють бактерії. Однак спірним залишається питання, чи грають виділені бактерії первинну роль в патогенезі ЯНЕК або являють собою в основному мікроорганізми порожнини кишечника, які проникли через пошкоджений бар`єр слизової.

Велика різноманітність бактерій, асоціюються з ЯНЕК, дозволяє припустити, що вони є супутніми чинниками, які активують інший процес або процеси. Можливо також, що виявляються при ЯНЕК мікроорганізми володіють поки що не встановленою патогенетичним властивістю, через якого провокується розвиток захворювання.

В ОІТН більшості дітей з вираженою недоношенностью відразу після народження, згідно з алгоритмом профілактики або раннього лікування сепсису, починають проводити антибактеріальну терапію препаратами широкого спектру дії. Це може порушити процес колонізації кишечника новонародженого нормальною мікрофлорою. Резистентні мікроорганізми, характерні для ОІТН, можуть колонізувати кишечник дітей більшою мірою, ніж лактобактерії, біфідобактерії та інші симбіотичні бактерії.

Поки невідомо, чи грає це якусь роль в патогенезі ЯНЕК і в якій мірі, але деякі мікроорганізми мають велику схильність до активації рецепторів поверхні клітин. Ці рецептори передають сигналізують молекули (наприклад, NFkB) до ядра, яке, в свою чергу, стимулює прозапальний відповідь за допомогою синтезу прозапальних цито- і хемокінів. Більш того, досліди на гризунах показали, що введення антибіотиків збільшує схильність кишечника до геморагічного коліту і в значній мірі порушує експресію численних генів, пов`язаних з розвитком кишечника.

Комменсальной мікрофлора може виступати в ролі пускового механізму запальної відповіді кишечника. Епітелій кишечника, частково через наявність TLR, виступає в ролі провідника між порожнинної мікрофлорою і шляхами передачі клітинного сигналу. TLR - це рецептори на поверхні клітин, що розпізнають специфічні ліганди мікроорганізмів (як патогенів, так і комменсалов).

TLR дають можливість імунній системі відрізняти чужорідні агенти і активують як вроджений, так і адаптивний імунну відповідь. Нещодавно проведені дослідження дозволили припустити, що епітелій і резидентні імунні клітини не тільки толерантні до існування мікроорганізмів-комменсалов, а й залежать від них. Це важливо для розуміння суті не тільки таких захворювань в ОІТН, як ЯНЕК, частота якого, згідно з нещодавно проведеним дослідженням, знижується при призначенні пробіотиків, а й тих захворювань, які зустрічаються у дітей в подальшому житті (наприклад, алергії і атопії). Більш того, цілком можливо, що такі агоністи TLR, як ЛПС, дійсно можуть виступати в ролі корисних терапевтичних засобів при профілактиці ЯНЕК та іншої патології кишечника.