Білки теплового шоку (hsps). Ефекти вродженого імунітету у відповідь на hsps

Білки теплового шоку (Heat shok proteins HSPs) широко поширені в живій природі і є одними з найбільш консервативних молекул біосфери. Основна функція HSPs - захист біологічних систем від ушкоджують стресорні впливів. В процесі еволюції еукаріот деякі HSPs придбали функції, які дозволяли їм інтегруватися в систему імунітету.
роль HSPs у взаємодії механізмів природженого і набутого імунітету визначається здатністю HSPs перехоплювати антигенні пептиди і репрезентувати їх за допомогою ДК Т-лімфоцитам в контексті молекул МНС.

Білки теплового шоку забезпечують важливі життєві функції і представлені у всіх живих організмів. Продукти генів, найменувати білками теплового шоку або білками клітинного стресу, що виробляються в умовах гіпертермії, спочатку були ідентифіковані як молекули, що виробляються у відповідь на присутність в клітинах білків з порушеною конформацией. Потім було встановлено, що HSPs грають роль шаперонов в Нековалентні збірці і демонтажі інших макромолекулярних структур, хоча самі не є перманентними компонентами цих структур при виконанні своїх біологічних функцій.

Реакція білків теплового шоку зафіксована не тільки в умовах гіпертермії, але також при оксидативному стресі, ацидозі, ішемії, гіпоксії-гіпероксії, енергетичному виснаженні клітин і т п. В цих умовах HSPs вивільняються з некротизованих клітин при руйнуванні тканини або лизисе інфікованих клітин.

завдяки особливості розпізнавання гідрофобних амінокислотних послідовностей на поверхні білків, як попереджувального сигналу про конформационной їх нестабільності, HSPs здатні здійснювати такі життєво важливі функції, як участь в забезпеченні просторової організації білкових молекул (фолдінг), їх стабілізації, корекції конформаційних змін (рефолдингу), транслокації білків через мембрани внутрішньоклітинних органел, запобігання білкової агрегації і деградації нестабільних білків. Поряд з цим, HSPs проявляють антиапоптотических активність. В сукупності, HSPs виконують роль буферної системи, яка протидіє стохастическим і потенційно дестабілізуючих чинників клітинного оточення.

HSPs грають важливу роль в індукції імунної відповіді, особливо вродженого імунітету: підсилюють активність NK-клітин, дозрівання АПК і продукцію цитокінів. Пептидні фрагменти розщеплюються білкових молекул перехоплюються HSPs і, в кінцевому підсумку, зазнаючи процесинг в АПК, індукують реакції адаптивного імунітету. Таким чином, через активацію АПК і участь в процесингу антигена білки теплового шоку інтегрують реакції вродженого і набутого (адаптивного) імунітету.

імуностимулюючі властивості проявляють HSP про- і еукарітіческого походження. Здатністю до індукції імунної відповіді мають представники декількох сімейств HSP (кальретікулін, HSP10, HSP60, HSP70, HSP90, HSP100 і HSP170).

Шаперон функція білків теплового шоку здійснюється не тільки в процесі біогенезу інших білків, але і при імунній відповіді на антигени. Зміна навколишнього середовища при інфікуванні створює стрессорную ситуацію як для вторгся патогена, так і для клітин господаря, що проявляється в обопільній інтенсифікації синтезу і функціональної активності білків теплового шоку. Молекулярні шаперони бактерій виступають в ролі лігандів для рецепторів на поверхні клітин господаря.

HSPs можуть бути розпізнані TLR2, TLR4. Інші др96, HSP90 і HSP70, взаємодіють з антигенпрезентуючими клітинами через загальний рецептор, CD91. HSP-шаперон пептиди проникають в макрофаг / дендритні клітини через CD91, процесує і презентируются разом з молекулами МНС I і МНС II. Це викликає активацію CD4 і CD8 Т-клітин. HSP-ДК взаємодія через CD91 веде до дозрівання дендритних клітин і секреції ряду цитокінів.

В результаті взаємодії рекомбінантного HSP 70 М tuberculosis з TLR-2 і TLR-4 in vitro запускається сигнальний каскад із залученням адапторних білків MyD88, TIRAP, TRIF і TRAM в ендотеліоцитах людини і в макрофагах мишей відбувається активація фактора транскрипції NF-кВ.

Представлений в ЕПР еукаріот, шаперон GRP94 / gp96 через взаємодію з TLR-2 і TLR-4 активує дендритні клітини до ініціації CD8 `Т-лімфоцитарного відповіді. При цьому посилюється експресія MICA / B молекул, взаємодіючих з NKG2D рецептором, представленим на поверхні CD8, але не СD4 * Т-клітин. При взаємодії TLR7 з HSP70, активно секретується, так і звільняються при некротической загибелі клітин ссавців, посилюється фагоцитарна функція макрофагів. Даний ефект проявляється за кілька хвилин і виражається не тільки в стимуляції фагоцитозу, але також і функції уявлення антигену Т-клітинам через сигнальні шляхи, опосередковувані фосфоінозитидів 3-кінази і р38 МАР-кінази.

У здійсненні презентації антигену хелперно Т-клітинам беруть участь також зрілі В-лімфоцити, які експресують TLR-2 і TLR-4. Вони відповідають на LPS, пептидогликан, HSP60 підвищенням експресії МНС II і костімуляторних молекул. HSP 60 людини, але не GroEL E. coli або HSP65 М. tuberculosis індукують проліферацію наївних В-клітин мишей і секрецію ними IL-6 і IL-10.

На сьогоднішній день багато рецептори, розпізнають патерни відомих PAMPs прокариотов, грибків, вірусів, найпростіших патогенів залишаються ще не охарактеризованими. Існує взаємозв`язок між фагоцитозом і експресією TLRs, оскільки активація сигналів через TLR підсилює фагоцитарні процеси, а фагоцитоз модулює послідовність активації TLR.

Є очевидним, що ще невизначені молекулярні патерни можуть спотворювати або направляти адаптивний імунний відповідь по Тh-2 типу Можливо, що відсутність сигналів (наприклад - PAMPs), подібно до дефіциту своїх МНС I для NK-клітинної активації є стимулом для запуску імунітету другого типу.

Індукція сигналів через Toll-подібні рецептори може забезпечувати не тільки захист організму від різних інфекцій. Порушення функції провідності даних сигналів призводить до розвитку цілого ряду патологічних процесів в організмі. Наприклад, надмірна продукція прозапальних цитокінів ендогенними лігандами може стати причиною розвитку хронічного запалення, аутоімунних захворювань, таких як хвороба Крона, діабет типу 1, атеросклероз. Зміна балансу в бік прозапальних цитокінів, ймовірно, обумовлено розвитком локальних набряків і запальних реакцій в ЦНС ініційованих прозапальних цитокінів (TNF-a або IL-1p). У формуванні тривалий час зберігаються неврологічних порушень беруть участь кілька цитокінів, які потенціюючи продукцію і дію один одного, довше зберігаються в циркуляції.

постійна присутність цитокінів підтримує хронічний запальний процес в ЦНС, що супроводжується демиелинизацией, а в ряді випадків і загибеллю нейронів.