Системні кандидози

Відео: Лікування системного кандидозу (Candida albicans). День перший з 90 денної програми

Кандидоз вісцеральний (Candidosis visceralis) - мікоз, що протікає з ураженням внутрішніх органів, частіше дихальних шляхів, ЖКТ- рідше - серцево-судинної, сечостатевої, нервової системи. Скільки-небудь точного статистичного обліку системних кандидозів і по сьогодні не ведеться. При цьому, далеко не всі випадки кандидозу (особливо вісцеральні форми) діагностуються як мікотіческіе захворювання.

Кандидози внутрішніх органів раніше і в останні роки реєструвалися порівняно рідко. Однак, це давно відомі захворювання. Ще в 1784 М.М. Нестор повідомляв про поразку внутрішніх органів, зокрема травного каналу при кандидозної стоматиті. У 1856р Р. Вірхов описав «проростання гриба кандидозного стоматиту в підслизову тканину стравоходу». М. Руднєв (1866-1867) наводить дані про поразку шлунка, легень, нирок і селезінки у хворих кандидозним стоматитом.

В даний час не можна недооцінювати прояви кандидозу внутрішніх органів і необхідно їх вчасно діагностувати. Хворі цим мікозом зазвичай не мають специфічних для кандидозу клінічних симптомів і з приводу «бактеріальних» пневмоній та інших помилково діагностованих захворювань продовжують необгрунтовано отримувати антибактеріальні антибіотики.

Це нерідко призводить до формування важких алергічних реакцій і захворювань, а іноді - навіть до смерті, причому правильний діагноз ставиться лише на секції. У ряді випадків є грибково-бактеріальні асоціації, і при призначенні лікування враховують лише «Бактеріальний компонент», недооцінюючи роль грибів. Так, за даними Г. В. Трубнікова (1976) з 907 хворих із захворюваннями легень у 16 (10 чоловіків та 6 жінок) у віці 19-57 років був діагностований кандидоз легень.

У 2 з них це захворювання було первинним, у 14 - вторинним. У 10 хворих кандидоз легких розвинувся на фоні хронічної пневмонії, у 2-хронічного абсцесу легень, у 2-туберкульозу, у 2 - хронічний лімфолейкоз. У 4 осіб кандидоз легень характеризувався прогресуючими деструктивними змінами легеневої тканини з виділенням рясної гнійної мокроти- цілеспрямоване протівокандідозной лікування цих хворих не проводилось і вони померли, а діагноз кандидозу був встановлений лише на секції (в осередках ураження при бактеріологічному і гістологічному дослідженні виявлялося велика кількість грибів роду Candida з брунькуванням і утворенням ниток псевдомицелия, інша мікрофлора не спостерігалося).

У одних хворих клінічні прояви вісцерального кандидозу поєднуються зі звичайною молочницею на слизових рота, геніталій у вигляді характерних для дріжджового поразки почервоніння, ерозій, білуватих нальотів (також в складках шкіри в області пупка, кутах рота).

В інших випадках картина вісцеральних кандидозів не супроводжується дріжджовими ураженнями на шкірі і слизових оболонках, що становить великі діагностичні труднощі. Нерідко кандидоз є самостійним захворюванням, однак у багатьох випадках дріжджеподібні гриби нашаровуються вдруге і ускладнюють інше - основне захворювання, наприклад, туберкульоз, пухирчатку, гостру червоний вовчак, рак легені, лейкоз, лімфогранулематоз, дизентерію, дифтерію та ін.

Правильне вирішення питання про роль кандида-інфекції при певних захворюваннях, безсумнівно, має велике практичне значення. Так, в одних випадках подальше застосування антимікробних антибіотиків, кортикостероїдів та інших ліків слід припиняти або строго огранічівать- в інших - це лікування може бути продовжено, незважаючи навіть на повторні сигнали про наростаючі знахідки грибів Candida (з підкріпленням антимикотиками!). Принципи лікування.

Системний кандидоз (внутрішніх органів і систем, кандида-сепсис) - найбільш важкі і важко піддаються лікуванню варіанти мікозу, часто призводять до стійкої інвалідності і навіть смерті. Їх число в останні роки збільшується, що пов`язують з екологічними діскорреляціі, глобальним поширенням імунодефіцитів різного генезу, широким, часто безконтрольним застосуванням антибіотиків, цитостатиків, імунодепресантів. Мають значення інвазивні інструментальні маніпуляції, а також катетеризація, ШВЛ. Такі форми мікозу часто реєструються у особі ендокринопатія, злоякісними пухлинами.

Так, за останні 50 років частота системних кандидозів у хворих на лейкоз зросла з 3 до 30% при летальності 44% (Е. Grabsch і співавт., 1994). Найважливіше значення має системний кандидоз у ВІЛ-інфікованих ( «маркер СНІДу»), часто є безпосередньою причиною смерті (так, у першій хворий, яка померла від СНІДу в колишньому СРСР, був поєднаний кандидоз шкіри, слизових оболонок і внутрішніх органів). В цілому, у ВІЛ-інфікованих частота розвитку опортуністичного кандидозу, включаючи вісцеральний, становить 50-80%. Системний кандидоз може протікати з переважною приуроченість до якогось органу, але частіше зустрічається у вигляді поширених, поєднаних уражень (шкіра, слизові оболонки, внутрішні органи в різних співвідношеннях).

У зв`язку з цим етіотропна терапія системного кандидозу не повинна обмежуватися призначенням антімікотіков останніх генерацій, навіть найбільш ефективних (поліени, азоли і ін., В т.ч. орунгал, дифлюкан, анкотілрош), але передбачає також застосування засобів з урахуванням локалізації ураження, стану імунітету, аллергореактівності і ін. Для досягнення синергидного ефекту важливим є поєднання антімікотіков з різними точками програми.

Лікування системного кандидозу

Лікування системного кандидозу до появи сучасних антімікотіков базувалося на застосуванні полієнів - нистатина, леворину, а також амфотерицину В і близьких до нього препаратів - амфоглюкамін і мікогептін. Призначення нистатина і леворину не завжди забезпечувало повноцінний ефект, тому що вони погано всмоктуються в системний кровотік і виводяться р о. в незміненому вигляді з калом.

Застосування ж амфотерицину В, амфоглюкамін і мікогептін обмежена (не дивлячись на значний протівокандідозной ефект) їх порівняно високою токсичністю. В даний час таблетовані форми ністатину і леворина доцільніше застосовувати лише при кандидозі кишечника, орофарингальному - тобто там, де антимикотик безпосередньо контактує зі збудником. При вісцеропатій іншої локалізації вдається домогтися клінічного ефекту (з фунгистатической концентрацією в сироватці), призначаючи ністатин по 6-10 млн ОД / добу.

Цією рекомендації важко конкурувати з сучасними схемами застосування антімікотіков нових генерацій. Однак, навряд чи найближчим часом нові препарати повністю витіснять «класику». Наприклад, існують способи ефективного застосування водорозчинних форм нистатина і леворина при ряді системних варіантів кандидозу. Серед них - інгаляційне використання (респіраторний кандидоз), а також введення через дуоденальний зонд (кандидоз жовчовивідних шляхів- для його лікування краще леворин, який краще проникає в жовч).

У групі полієнів є препарат, який до недавнього часу був єдино ефективним при системному кандидозі будь-якої локалізації, включаючи кандида-сепсис. Це амфотерицин В - гептаеновий поліен, високо активний відносно грибів p. Candida (і збудників ряду глибоких мікозів). В даний час цей антимикотик застосовується тільки за життєвими показаннями при генералізованому і системному кандидозі (менінгіт, ендокардит і інші висцеропатии), сепсисі.

При цьому амфотерицин В раціонально призначати при свідомо прогресуючої, потенційно фатальною грибкової інфекції і малої ефективності (або неможливості застосування) сучасних, менш токсичних препаратів (ітраконазолу, флуконазолу, кетоконазолу). Це пов`язано з вираженою токсичністю амфотерицину В щодо системи крові, нирок. Застосування препарату вимагає певних навичок з розрахунку дози. Зазвичай амфотерицин В вводять у вену, проте при ураженні центральної нервової системи потрібно Інтралюмбальні ін`єкція.

Базові схеми застосування амфотерицину. В при системному кандидозі такі: перед вживанням вміст флакона (50 мг) змішують з 10 мл води для ін`єкцій, потім розбавляють в 450-500мл додається 5% розчину глюкози (рН має бути не нижче 4,2 при більш низьких значеннях рН додають 1-2 мл буфера складу: натрію фосфату двухосновного 1,59г- натрію фосфату одноосновного 0,96г- води дистильованої - до 100мл- стерилізувати в автоклаві: 121 ° С, 1 атм, 30 хв). Під час введення препарат захищають від світла.

Спочатку вводять 1 мг в 5% розчині глюкози (для визначення переносимості), потім дозу збільшують на 5-10мг / добу і більше (вводять в вену крапельно протягом 4-6ч). Кучеряве добова доза - 50 мг (до 1,5 мг / кг). Дітям - спочатку вводять в вену крапельно (протягом 6 год) 0,25мг / кг препарату на 5% растворетлюкози- при добрій переносимості дозу збільшують на 0,25 мг / кг 1 раз на 2 дні (максимальна добова доза 1 мг / кг).

Препарат вводять з інтервалом не менше 24 год, зазвичай ч / з день або 2р / тиждень. Тривалість терапії - 4-8 тижнів, сумарна доза - 1,5-2г, не більше 4,0г. Рекомендуються курси амфотерицину В по 5-6 днів з інтервалом 10-14 днів (5-6 курсів, кожен починають з поступового підвищення дози). Після припинення лікування препарат виявляється в сечі протягом 7 тижнів,

При грибкових менінгітах показано інтралюбальное введення амфотерицину В. Вміст флакона (50 мг) перед вживанням розводять в 10 мл води для ін`екцій- 1 мл розчину розводять в 19 мл 5% розчину глюкози- перед введенням розчин розбавляють 5-20 мл ліквору. Вводять по 0,025-0,1мг кожні 48-72 ч-при гарній переносимості дозу підвищують до 0,5 мг (не більше 15 мг на курс). Побічні явища: утруднення сечовипускання, порушення зору, нейропатії (оніміння, парестезії, слабкість).

При дисемінованому кандидозі рекомендується використання ліпід- асоційованих і ліпосомальних форм амфотерицину В (в дозі до 5 мг / кг-у дітей - до 3 мг / кг-препарати мають менше побічних явищ, проте відносяться до дорогих).

Крім амфотерицину В при системному кандидозі іноді застосовують амфоглюкамін - напівсинтетичне похідне (метілглюкаміновая сіль амфотерицина) для прийому per os (менш токсичний, ніж амфотерицин В, хоча в організмі метаболізується в останній). Основна особливість його дії - уповільнене наростання концентрації в крові (через 2-3 доби від початку прийому) і збереження (до 10 діб) в значній кількості в сечі після його відміни.

Клінічний спектр амфоглюкамін охоплює більшість форм вісцерального кандидозу (ШКТ, УГК, респіраторна система), а також гранулематозний, комбінований (шкіра, слизові оболонки, внутрішні органи) кандидоз. При загрозливих життю станах (ураження ЦНС, сепсис) препарат Чи не застосовується. Режим дозування амфоглюкамін: дорослим - по 200 000 ОД (2 таб) всередину, 2 р / сут після їжі, у важких випадках при хорошій переносимості - по 500 000 ОД 2 р / добу- дітям до 2 років-по 25 000 ЕД- 2 -6 років - по 100 000 ЕД- 6-9 років - по 150 000 ЕД- 9-14 років - 200 000 ОД 2 р / сут. Тривалість лікування при вісцеральному кандидозі - 10-14 днів, гранулематозному - 3-4 тижні.

У ряді випадків при вісцеральному кандидозі продовжують застосовувати мікогептін (гептаеновий поліен, близький за структурою до амфотерицину В) - призначений для прийому всередину, частково всмоктується з шлунково-кишкового тракту, створюючи, однак, достатню сироваткову фунгіцидну концентрацію. Призначають по 0,25 г 2 р / добу, протягом 14 днів-при гарній переносимості можливі повторні курси. Зважаючи на значну нефротоксичности мікогептін слід застосовувати під контролем аналізу сечі і рівня залишкового азоту крові.

Незважаючи на солідний строк застосування, поліени продовжують займати стійкі позиції, в т.ч. при вісцеральному кандидозі. Ефективність деяких з них може бути підвищена шляхом поєднаного застосування з антимикотиками інших хімічних груп. Так, серед протигрибкових засобів неполіеновой структури відомий фторцітозін (Анкотил-Рош, флуцітозін) - своєрідне пролекарство, трансформується в організмі в антиметаболит фторурацил, що пригнічує синтез нуклеїнових кислот і білка.

Ступінь конверсії флуцитозину в фторурацил невелика, що гарантує селективну його токсичність для клітин гриба. Показано, однак, що в процесі лікування часто розвивається резистентність грибів до флуцитозину. Щоб уникнути цього його застосовують в комбінації з найбільш потужним поливному - амфотерицином В (спостерігається виражений синергічний ефект, в т.ч. щодо малочутливих штамів).

Ця комбінація дозволяє знизити дозу амфотерицину В, зменшити побічні ефекти, скоротити терміни лікування, уповільнити формування резистентності грибів до флуцитозину. Клінічний спектр даної комбінації охоплює багато форм вісцерального кандидозу, включаючи ураження дихальних шляхів, серця (екдокардіт), сечостатевого тракту, а також кандідасепсіса, менінгіти, менінгоенцефаліти. При комбінованої терапії флуцітозін призначають по 150 мг / кг / сут в 4 прийоми (при необхідності - парентеральний шляхом швидкої інфузії - протягом 20-40 хв) - амфотерицин В по 0,3 мг / кг / сут.

Антибіотик вводять інфузійно (протягом 3-4 год) за схемою: 1-й день - пробна доза (1 мг) - при цьому протягом 3 ч проводиться контроль температури тіла, пульсу, частоти дихання, артеріального тиску. Якщо несприятлива реакція відсутня, вводять повну дозу амфотерицину В (0,3 мг / кг / добу). При слабкій реакції - вводять в 1-й день 0,3 мг / кг і 25 мг гідрокортизону. При вираженій реакції дозу збільшують поступово: в 1-й день 0,1 мг / кг + 50 мг гідрокортізона- 2-й - 0,2 мг / кг + 50 мг гідрокортізона- 3-й день - 0,3 мг / кг + 50 мг гідрокортизону. Слід якомога раніше зменшити дозу гідрокортизону або скасувати його. Тривалість лікування - до 6 тижнів і більше.

В останні роки лікування системного кандидозу все більше базується на препаратах груп імідазолу, нерідко витісняють підлогу ієни. Серед них найбільшого поширення набули миконазол, кетоконазол, ітраконазол, флуконазол.

Одним з перших засобів даної групи, до сих пір застосовуються при вісцеральному кандидозі, є миконазол. Крім протигрибкової він володіє додатковим інгібуючу дію відносно Гр (+) коків (Мустафа-і стрептококи). Випускаються лікарські форми миконазола для прийому per os - таблетки і гель «дактарин», а також 1% розчин для введення в вену і ендолюмбально (під різними комерційними назвами - Monistat, Albistat і ін).

Пероральні форми показані переважно для лікування і профілактики кандидозу ШКТ. Це пов`язано з низькою абсорбцією препарату в кишечнику і неможливістю досягнення значних сироваткових концентрацій. Розчин миконазола застосовується ширше - в т.ч. при кандидозної менінгіті, септицемії, ураженні сечостатевої системи та ін. В цілому Антифунгальная активність миконазола нижче, ніж у більш сучасних засобів (Нізорал, орунгала, дифлюкана), тому він використовується як препарат 2-го ряду при неможливості призначення цих антімікотіков.

Міконазол також властива порівняно висока токсичність і частота побічних ефектів, що перевищує такі у більш сучасних препаратів. Середня добова доза становить 10-15 мг / кг. Препарат (1% розчин, 20 мл) перед введенням розводять не менше, ніж в 200 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або 5% глюкози (термін зберігання розчину при кімнатній температурі близько 48 ч-розчин не повинен темніти).

Перші 200 мг вводять внутрішньовенно крапельно (під контролем) 30-60 хв-при більш швидкому введенні можливі блювота, тахікардія, аритмії (для попередження нудоти, блювоти інфузії проводять між прийомами їжі, після попереднього введення антигістамінних, протиблювотних засобів). 1-а інфузія становить 200-1200 мг, надалі - 600-800 мг / добу (на добу дозу бажано розділити на 2-3 введення) - дітям старше 1 року - 2-4 мг / кг / добу (разова доза не більше 15 мг / кг). При грибковому менінгіті внутрішньовенні введення доповнюють ендолюмбальнимі - по 20 мг нерозведеного препарату 1 раз в 3-7 днів. При мікотіческом циститі внутрішньовенні інфузії поєднують з инстилляциями в сечовий міхур 200 мг розведеного розчину міконазолу (2-4 р / сут).

На початку 70-х рр XX століття в групі протигрибкових имидазолов був синтезований новий представник - кетоконазол, що став основою відомого препарату - «Нізорал» і його аналогів (ороназол, состатін і ін.). Цей антимикотик застосовується при різних вісцеральних формах кандидозу із затяжним і хронічним перебігом (зручність використання таблетованої форми), але не призначається при кандидозних уражень ЦНС, тому що через гематоенцефалічний бар`єр проникає лише 1 / 10-1 / 40 від його змісту в сироватці.

Режим дозування нізорала: 1 / таб / сут під час їжі протягом 1-2 міс. Необхідний періодичний контроль за функцією печінки. Для профілактики кандидозу у осіб з імунодефіцитом низорал приймають по 400 мг / добу (дітям - 4-8 мг / кг / добу). Системну терапію не проводять при вагітності, годуванні груддю, а також на тлі прийому алкоголю.

Процес подальшого пошуку і вдосконалення антімікотіков-імідазолу привів до синтезу в 1980 р ітраконазолу, що став основою препарату «Орунгал», який вважається одним з кращих протигрибкових засобів, особливо при оніхомікозах- може застосовуватися і при вісцеральних мікозах, в т.ч. кандидозі. Препарату властиві оригінальні фармакокінетичніпараметри: його рівень у внутрішніх органах в 2-3 рази перевищує плазмовий. Крім того, спектр протигрибкової активності орунгала настільки широкий, що відпадає необхідність мікробіологічної ідентифікації збудника. При вісцеральних формах кандидозу з хронічним, затяжним перебігом, резистентних до інших антімікотікам орунгал призначають по 0,1-0,2 г 1 р / добу (від 3 тижнів до 7 місяців).

При прогресуючому перебігу, дисемінації микоза дозу збільшують до 0,2 г 2 р / добу. Слід врахувати, що біодоступність орунгала може бути знижена при ВІЛ-асоційованих мікозах, на тлі нейтропенії і імунодефіцитів. У цих випадках потрібні подвоєння дози. При лікуванні системного кандидозу орунгалом необхідний контроль за функцією печінки, враховуючи тривалість його прийому.

З інших имидазолов призначається також флуконазол - бістріазольное соедіненіе- є активним інгредієнтом препаратів «Дифлюкан», «Діфлузон-КМП» і ін. Цей антимикотик застосовується при різних системних мікозах, в т.ч. висцеральном кандидозі. Біодоступність його при прийомі per os становить 90% від такої при введенні в вену- засіб проникає і рівномірно поширюється в органах, тканинах і біорідинах організму (наприклад, рівень його в лікворі складає 80% плазмового).

Широкий спектр протигрибкової дії, селективність і порівняно низька токсичність роблять флуконазол більш зручним у застосуванні, ніж амфотерицин В, флуцітозін- випускається в таблетках для прийому всередину, а також розчину для введення в вену (ця форма важлива в лікуванні дисемінованих вісцеромікозов, ураженні центральної нервової системи, кандідосепсіса ).

Деякі автори рекомендують дифлюкан в терапії кандидозного перитоніту, при кандидозних уражень нирок. Флуконазол апробований і застосовується при СНІД-асоційованих опортуністичних мікозах (тривалість лікування - до 3 міс) - призначається по 400 мг / добу в 1-й день, а потім по 200 мг / добу- тривалість терапії залежить від клініко-мікологічного ефекту. При дисемінованому кандидозі, сепсисі доза дифлюкана становить 300-400 мг / сут, тривалість курсу - до 3 міс. При кандидозі легенів, стравоходу, жовчовивідних шляхів, шлунка, сечового міхура тривалість застосування - 15-30 днів при дозі 100-200 мг / добу (в вену або перорально).

Патогенетичне вплив є невід`ємним компонентом комплексної терапії кандидозу взагалі, а системного особливо. При цьому, обсяг лікувальних заходів залежить від періоду захворювання, локалізації, тяжкості проявів, масивності інфікування, супутньої або фонової патології.

Програма патогенетичного впливу при системному Кандідом багатогранна, проте її можна звести до основних положень:

1) призначення імунотропних препаратів. Обумовлено тим, що в середньому у 60% хворих на хронічний кандидоз є порушення клітинного імунітету і складових системи СМФ {дефект функції нейтрофілів, знижений хемотаксис моноцітоя, макрофагів). З метою корекції цих зрушень призначають стимулятори неспецифічних факторів захисту (метилурацил, пентоксил, глицирам), моноцитів і макрофагів (нуклеинат натрію, ліпополісахариди Гр - бактерій типу пирогенала, продигиозана, вакцину БЦЖ). Показані засоби, що активують переважно Т-ланка імунітету (тималін, тимоген, Т-активін, левамізол, зимозан, спленин, інтерлейкін-2) - їх призначення повинно контролюватися етапними імунограму. Зберігають значення способи імунотерапії - відновлювальні (трансплантація гемопоетичних і іммунекомпетентних тканин і клітин) і замісні (введення імуноглобулінів, плазми крові, трансферфактора);

2) за показаннями імунотерапія системного кандидозу доповнюється біостимуляторами, вітамінами (особливо А, Е, С, В12), антиоксидантами і детоксицирующими препаратами. Це дозволяє знизити токсичність етіотропних антімікотіков, сприятливо впливати на загальні шляху метаболізму організму. При цьому негативним є думка деяких лікарів проти насичення хворих вітамінами, нібито йдуть на «підгодівлю» грибів. Вітаміни слід вводити у великих дозах з адекватним аліментарним доповненням (пивні, хлібні дріжджі, свіжа печінку і інші продукти, багаті вітамінами) - доцільне застосування фітопрепаратів з імуномодулюючою дією ( «Спіруліна» і ін.). Патогенетично виправдано включення в лікувальний комплекс пероральних поліензімних засобів (вобензим, Мульсан і ін.).

Ці препарати, завдяки впливу на ключові патофізіологічні процеси в організмі, мають протизапальну, іммунонормалізующім, фибринолитическим дією, стимулюють фагоцитоз, покращують елімінацію токсичних метаболітів, підвищують локальну концентрацію антибіотиків в тканинах;

3) ведення хворих системного кандидозу підпорядковується синдромному принципом залежно від локалізації процесу, що превалюють порушень і тяжкості перебігу. Наприклад, алергічні прояви типу астматоіднимі бронхіту при кандидозі легенів можуть зажадати десенсибилизирующего лікування, аж до кортікостероідов- при кандидозі ЖКТ необхідно підключати спазмолітики, гепатопротектори, еубіотики, кошти, які нормалізують кислотно-секретоутворючою функцію шлунка;

4) програма лікування повинна бути спрямована не тільки на санацію самого кандидозу, але також на адекватну корекцію фонових і супутніх захворювань. За свідченнями усувають ендокринні діскорреляціі, проводять лікування супутньої патології шлунково-кишкового тракту, урогенітальної сфери, печінки, нирок. Першочерговим має бути виявлення патогенетичних основ хвороби-ними визначається режим і засоби терапії, що проводиться з урахуванням індивідуального стану хворого організму.

Таким чином, «енергійну ерадикацію збудника» слід доповнювати раціональним патогенетичним лікуванням (імунотропних, загальнозміцнюючу і ін.), Повноцінним і різноманітним харчуванням, збагаченим білками і вітамінами.

Кулага В.В., Романенко І.М., Афонін С.Л., Кулага С.М.