Принципи лікування алергічних проявів. Придушення грибів-збудників мікозів

Відео: як лікувати молочницю в домашніх умовах

Протигрибкові засоби традиційно поділяють на:
- фунгістатичні і фунгіцидні;
- загального (системного) і місцевої дії;
- синтетичного і биоорганического походження-до останніх відносяться поліеновие і неполіеновие антибіотики, які продукують певними мікроорганізмами, частіше актиноміцетами і плесенями. Серед синтетичних антімікотіков найважливішими є імідазолу і триазолу ( «азоли» - найчисленніша група засобів, що включає найбільш ефективні антімікотікі загальної та місцевої дії), Алліламіни, морфоліни, тіокарбамати, антиметаболіти та більш рідкісні групи.

Найважливішими принципами підрозділи антімікотіков є хімічну будову і механізм дії, що визначають вибірковість противогрибкового ефекту, що дозволило (з ОП-ределенной мірою умовності) виділити протигрибкові засоби специфічного і неспецифічного дії.

Специфічні засоби мають перш за все тропність до грибкових клітин, впливаючи на їх структури і метаболізм. Хоча в частині випадків вони пригнічують і інші мікроорганізми (бактерії, найпростіші), однак, це не є визначальним в фармакодинамике препаратів і показання до використання.

Серед специфічних засобів виділяють ті, що діють на певну групу мікроорганізмів (т. Е. З вузьким протигрибковим спектром) або на більшість збудників мікозів (широкого спектра, що цінніше, тому що дозволяє при необхідності призначати їх без ідентифікації виду збудника).

Специфічні засоби придатні для лікування поверхневих і (або) глибоких мікозів, що особливо важливо, тому що саме можливістю системного застосування найбільш ефективних препаратів позначилася нова ера протигрибкової терапії, що почалася з введення в 50-х роках в клінічну практику гризеофульвина.

Неспецифічні засоби - можуть впливати на структури, властиві не тільки клітинам грибів, але й бактерій, найпростіших, а також макроорганізму. Це визначає досить широкий спектр активності, з іншого боку - ряд ефектів щодо тканин макроорганізму - корисних (наприклад, терпкий, кератопластичний і ін.), Або небажаних (дратівливий, загальнотоксичну при розробці).

Використання неспецифічних засобів було першої, найбільш древньою спробою терапії мікозів, що дозволяло отримувати непогані результати при ураженні шкіри і слизових оболонок, однак, не вирішувало проблему лікування глибоких, вісцеральних, септичних форм через неможливість або неефективність системного застосування даних речовин. Проте, неспецифічні засоби можуть вдало доповнювати специфічну протигрибкову терапію, підвищувати її дієвість (наприклад, маючи інші точки докладання, вони нерідко «готують», роблять грибкову клітину більш чутливою до дії специфічних препаратів).

До неспецифічним засобів відносять різнорідні речовини (синтетичного, природного та іншого походження) - кислоти, альдегіди, спирти, ПАР, метали та їхні сполуки, барвники, феноли, галоїди, кошти, отщепляющие кисень і ін. Окрему групу становлять препарати на основі витягів з рослинної (рідше - тварини) лікарської сировини, в сумарному ефекті яких є протигрибковий компонент дії.

Класифікації специфічних протигрибкових засобів

Існують різні класифікації специфічних протигрибкових засобів. Наводимо одну з них, де за основу взято їх походження та хімічну будову (В.Ю.Бала-баньян, 2004- в кн .: «Фармакологія». - М .: ГЕОТАР-Мед. - С.522).

Класифікація протигрибкових засобів за походженням і хімічною структурою:

1. Антибіотики
- Полієнових антибіотики: Амфотерицин В, ністатин, леворин
- Гризеофульвін.

2. Синтетичні засоби
- Похідні імідазолу: квтоконазол (Нізорал), клотримазол (Канестен), міконазол, еконазол (кухар)
- Похідні триазолу - флуконазол (Дифлюкан), ітраконаеол (Орунгал)
- Похідні N-метилнафталіну: тербінафін (Ламізил)
- Похідні ундециленовой кислоти: ундецін, Цинкундан, мікосептін
- Бісчетвертинних амонієві солі: деквалінію (декамін). Прийнято також виділяти групи антімікотіков, беручи за основу механізми їх переважної дії на гриби, на чому базується ряд класифікацій (В.І. Мамчур, В.П. Федотов і співавт., 2000- А. Ю. Сергєєв, Ю. В. Сергєєв , 2003 і ін.).

Класифікація протигрибкових засобів за механізмом дії:

Препарати, які пошкоджують клітинну стінку і цітомем-Брани грібов- серед них:
1) Препарати, основною точкою прикладання яких є ергостерол - важливий компонент мембрани грибів, багато в чому визначає «якість» її як бар`єру, зокрема проникність, функціонування мембранних ферментів (необхідні умови збереження клітинного гомеостазу):
полієнових антибіотики (ністатин, леворин, амфотерицин В, амфоглюкамін, мікогептін, натамицин): безпосередньо взаємодіючи з ергостеролу формують т.зв. «Мембранні пори» (кластери), що ведуть до втрати низькомолекулярних клітинних метаболітів, іонів- ефект препаратів переважно бактерицидний;
азоли, Алліламіни, тіокарбамати, морфоліни - порушують синтез ергостеролу (з подальшим дефектом формування мембрани грибів) шляхом пригнічення активності ферментів, які контролюють синтез даного речовини на різних етапах.

При цьому відзначено зниження ензими:
- деметілазу ланостерин, що характерно для азолов, серед яких: а) похідні імідазолу (міконазол, кетоконазол, бифоназол, изоконазол, клотримазол, омоконазол, оксиконазол, сульконазол, сертаконазол, еконазол) - б) похідні триазолу (флуконазол, ітраконазол, вориконазол, терконаеол, флутрімазол);
- скваленепоксідаза- є точкою докладання для аллил-нів (тербінафін, нафтифін), тіокарбамати (толнафтат, толціклат);
- дельта-14-редуктаза, дельта-7,8-ізомераеа, що визначає механізм дії Морфолін (аморорфін).

2) Препарати, що діють шляхом пригнічення ферменту грибів - синтетази ізонітол-фосфоцераміда, що тягне порушення освіти сфинголипидов мембрани. Антибіотики, що діють за цим принципом, знаходяться в стадії вивчення (ауреобазідін А, гальбоноліди, хафрефунгін).

3) Препарати, які гальмують синтез компонентів клітинної стінки грибів (хітину, глюкана) і тим самим порушують її будова (місце даної групи в клінічній практиці остаточно не визначено):
- поліоксіни, ніккоміціни ( `блокують синтез хітину за рахунок придушення хітінсінтетаеи гріба- даний фермент пригнічується також інгібіторами синтезу ергостеролу);
- Ехінокандіни, папулакандіди (порушують утворення Глюка-на г.о. грибів Кандида - шляхом інактивації глюкан-синтетази).

Препарати, що впливають на процеси внутрішньоклітинного метаболізму грибів (в тій чи іншій мірі - і інших еукаріотів):
1) Антиметаболіти, що порушують синтез нуклеїнових кислот. Прикладом може служити флуцітозін, що перетворюється в клітинах грибів, г.о. Кандида, в 5-фторураціл- останній - як структурний аналог урацилу - вбудовується в РНК гриба, що блокує білковий синтез-препарат гальмує також освіту ДНК, пригнічуючи тіміділатсінтетазу.

2) Препарати-інгібітори білкового синтезу на рівні рибосом (антибіотики-сордаріни), а також шляхом пригнічення ізолейцінтрнксінтетази, транспорту амінокислот (ціспентацін, азоксібаціллін).

3) Препарати, які гальмують розмноження грибів шляхом зупинки митозов, блокування процесів внутрішньоклітинного транспорту за участю мікротубулярними структур (гризеофульвін).

4) Препарати, що порушують транспорт життєво важливих субстратів через клітинну мембрану з гальмуванням метаболічних процесів (ціклопіроксамін).

Не всі з перерахованих груп препаратів однаково широко використовуються в клінічній практиці, в зв`язку з чим ми визнали за необхідне зупинитися лише на засобах, досить апробованих і вже зайняли міцне місце в лікуванні мікозів (в даному розділі наводиться їх найзагальніша характеристика- повніша інформація по схемам , особливостям застосування, побічних ефектів і т.д. - див. в «Додатку» і приватних розділах, присвячених окремим нозоформам мікозів).

З огляду на наявність місцевих та системних форм у багатьох антімі-котиків, а також всі нові повідомлення про появу місцевих форм у препаратів, що раніше застосовувалися як системні, і навпаки, ми описували етіотропні кошти, не розмежовує їх на місцеві і системні.

Серед специфічних протигрибкових оредотв значну групу складають протигрибкові антибіотики (поліоновие і неполіеновие).

Можна відзначити, що введення в практику протигрибкових антибіотиків стало новим етапом в боротьбі з грибковими хворобами. Першим з препаратів для прийому всередину (з 50-х рр ХХ ст) став застосовуватися неполіеновий антибіотик гризеофульвін, Терапія їм дозволила реально отримати сприятливі результати при таких наполегливих в сенсі лікування і не завжди до цього виліковних хворобах, як трихофітія, фавус, мікозах, викликаних червоним трихофитоном.

Відносно гризеофульвина, наприклад, багато писалося про його можливі ускладнення, що природно обмежувало використання цього засобу в клінічній практиці. Підкреслювалося, зокрема, що гризеофульвин порушує порфіриновий обмін, підвищує чутливість шкіри до світла і ін. В деяких роботах наводилися «загрозливі» відомості про гепатотоксичність, тератогенну і канцерогенну дію гризеофульвіну.

В подальшому ряд обмежень був знятий, і гризеофульвин застосовується досить широко, тому що як і раніше характеризується високим терапевтичним ефектом, порівняно добре переноситься з досить рідкісним розвитком ускладнень. При відповідному контролі препарат застосовується з успіхом у дітей, літніх і осіб старечого віку, хворих на мікози, а також при наявності різних захворювань загального характеру.

Особливо ефективний гризеофульвин-форте високого ступеня дисперсності, який призначається в зменшених дозах, що робить ряд протипоказань відносними. Успішне випробування суспензії гризеофульвина-форте створило можливість для здійснення повноцінної терапії дерматомікозів у маленьких дітей, не здатних ковтати препарат в таблетках.

Препарат застосовується при трихофітії, мікроспорії, фавусе, мікозах стоп, онихомикозах. Встановлено, що гризеофульвин також ефективний і при зоофільной трихофітії, якщо його використовувати в ранніх стадіях захворювання. При цьому на кандида, актиноміцети (і інші гриби, що викликають системні мікози), бактерії, рикетсії і віруси препарат не впливає.

При лікуванні гризеофульвіном дерматомікозів стійкість до нього розвивається рідко. З ШКТ він всмоктується добре-через 4-5 год в крові виявляються його максимальні концентрації. Накопичується в значних кількостях в клітинах, які формують кератин, ніж пояснюється лікувальну дію в шкірі, волоссі, нігтях, уражених грибами). Зниження його концентрації в плазмі крові на 50% відбувається приблизно через 20 год. В організмі більша частина препарату метаболізується (в печінці). Утворилися при цьому з`єднання і незмінений гризеофульвин виводяться нирками і кишечником.

Полієнових антибіотики - представляють одну з провідних за значимістю груп серед протигрибкових засобів. Є продуцентами різних видів актіноміцетов- мають в структурі лактонное макролідний кільце, нерухомі ліпофільні і гнучкі гідрофільні частини з вмістом по кілька подвійних сполучених зв`язків.

Серед численних полієнів (понад 60) практичне значення мають деякі тетран (ністатин, ната-мицин), гептан (леворин, амфотерицин В, мікогептін, амфоглюка-хв). Виділяють також кошти ароматичні - леворин, а також неароматичного - ністатин (мікостатін, фунгіцідін), метам-цин (амфотерицин В, фунгізон, амбізом), мікогептін.

Вважається, що в основі дії полієнів лежить принцип іонофоров: при зв`язуванні молекул антибіотика з ергостеролу цитомембрани грибів в ній утворюються іон-проникні пори (канали), через які відбувається вихід з клітин компонентів цитоплазми - калію, фосфат-іонів, низькомолекулярних пептідов- поряд з цим серйозно порушується функція мембранних ферментів, зокрема АТФ-аз, що унеможливлює корекцію розвиваються в клітині гриба грубих зрушень в перебігу метаболічних, енергетичних процесів і в кінцевому підсумку призводить до загибелі клітин. Ефект даної групи засобів фунгіцидний.

Ністатин - фунгицидно діє на дріжджоподібні гриби роду Кандида (при цьому стійкість до нього розвивається повільно і слабо). При прийомі всередину добре переноситься хворими і практично не викликає ускладнень.

Ністатин дуже слабо всмоктується в шлунково-кишковому тракті і діє г.о. місцево - на гриби, що паразитують по ходу травного каналу. На жаль, деякі лікарі призначають препарат і понині шаблонно перорально при поза-кишкових формах кандидозу і в зовсім недостатніх дозах, грунтуючись на рекомендаціях першого періоду з прийому цього засобу.

Ністатин надає повноцінне дію в добових дозах не менше 3-5-7 млн ЕД- курс лікування 5-7-10-15 днів (для дорослих). Відсутність лікувального дії пов`язано зазвичай не зі стійкістю, а недостатньою концентрацією антибіотика в ураженій тканині, слабкою розчинності в воді.

Тобто, найкращий ефект спостерігається при контактному застосуванні ністатіна- в зв`язку з цим його доцільно призначати накожно для лікування кандидозу шкіри (де через погану усмоктуваність створюються високі концентрації в осередку ураження), перорально (з затримування в порожнині рота) - при кандидозі слизових оболонок рота, глотки, стравоходу, кишечника, у вигляді супозиторіїв (на тампонах і т.п.) - при процесі в області зовнішніх геніталій (особливо піхви) у жінок.

Слід зазначити, що ряд авторів відносять ністатин до виключно місцево чинним засобам. У той же час, за іншими даними, деякий всмоктування препарату в шлунково-кишковому тракті все ж є, хоча, наприклад, при ураженні легенів та інших системних формах прийом навіть високих доз нистатина зазвичай не дає належного результату. Тільки при дуже великих дозах (6-10 млн ОД) в крові, органах і в сечі можуть виявлятися концентрації, іноді наближаються до терапевтичних (Г.Т. піськи і співавт., В кн .: «Довідник по клінічної фармакології і фармакотерапії» під ред. І.С.Чекманаідр.- 1987).

Робилася спроба усунення цього недоліку застосуванням розчинної натрієвої солі ністатину - в лікуванні нею кандидозу органів дихання шляхом інгаляцій, однак, у частини хворих і при цьому не вдавалося досягти лікування. На підставі клінічних та лабораторних досліджень (ліан) було показано, що розчинна в воді натрієва сіль ністатину може з успіхом бути застосована і при лікуванні кокцідіоідний грануломи. Ця ж сіль виявилася ефективною при лікуванні аспергиллеза легких (повторні інгаляції натрієвої солі ністатину). Введення в осередки інфільтрату натрієвої солі ністатину при хромомікозі розцінювалося як перспективне при лікуванні даного микоза.

Іншим засобом, які практикувалися протягом ряду років при лікуванні кандидозу, є леворин (розроблений ліан). Леворин більш стійкий, ніж ністатин і зручніше для застосування. Чи не замінюючи повністю ністатин, леворин може дати більш повноцінний ефект, особливо при використанні спеціальних лікарських форм препарату.

Найбільш поширені лікарські форми леворина у вигляді таблеток (по 500 000 ОД), а також таблеток, вкритих оболонкою, розчинною в кишечнику (тому що 30% введеної дози руйнується в кислому середовищі шлунка). При прийомі 3-4 таб в день леворин у більшість хворих дає хороші результати (г.о. при кандидозі ЖКТ) в терміни від 10 до 15 днів.

Як і ністатин, ряд авторів розглядають леворин як препарат тільки місцевого дії-за раніше наведеними даними (І.С.Чек-ман, 1987), при прийомі всередину хоча і погано, але проникає в тканини і рідини організму, створюючи максимальну концентрацію в крові через ЗЧ і виявляючись там до 24ч- кілька великі концентрації при цьому виявлялися в нирках і легенях (рівень в сироватці наближається до терапевтичного при використанні кишковорозчинних таблеток в добовій дозі 4-6 млн ОД).

Для лікування кандидозу ( «молочниці») рота, зіву, стравоходу, а також при кандидозних тонзиліти зручні таблетки леворину для смоктання (защічні) - добре переносяться як дорослими, так і дітьми. Спостереження педіатричних клінік показали, що леворин вельми ефективний при лікуванні кандидозів у маленьких дітей, він добре переноситься і недоношеними. Особливо зручна для дітей «суха cуспензія леворину», яка з успіхом пройшла свого часу клінічні випробування. Для лікування кандидозного кольпіту запропоновані таблетки леворину на основі, спінюється при зволоженні (вагінальні). Вони також виявилися зручними в лікувальній практиці.

Високо еффектіность є розчинна сіль леворина (леворин-натрій), яка використовується в інгаляціях аерозолю (при лікуванні кандидозів легких, ураженнях верхніх дихальних шляхів), для полоскань, спринцювань, промивань уретри, сечового міхура, лікувальних клізм і т.п.

До числа найбільш потужних протигрибкових препаратів з групи полненових антибіотиків продовжують відносити амфотерицин В. Незважаючи на появу сучасніших антімікотіков, цей препарат (з широким спектром протигрибкової активності) залишається резервним ефективним засобом лікування важких, генералізованих, системних, вісцеральних (в т.ч. прогресуючих , небезпечних для життя, септичних) форм мікозів. Однак, його використання значно обмежена через виражену токсичність (яка перевершує таку не тільки у інших протигрибкових антибіотиків, а й у більшості інших хіміотерапевтичних засобів - перш за все щодо нирок, аж до розвитку ниркової недостатності).

Даний препарат призначений г.о. для внутрішньовенного введення (крапельно, протягом 4-5 ч) - при цьому треба мати точний розрахунок дози (залежно від віку, маси тіла). У шлунково-кишковому тракті амфотерицин В майже не всмоктується (біодоступність не перевищує 3% - навіть при прийомі всередину великих доз - 3-7г - сироваткові концентрації не більше 0,3-1,9мг / л, що нижче надійної терапевтичної - 2-3мг / л, досягається при внутрішньовенному введеніі- внутрішньом`язове введення дає виражену подразнюючу дію).

Амфотерицин В довго зберігається в крові-проникає в багато органів і тканини (але погано при інтактних мозкових оболонках проходить через ГЕБ- при менінгіті концентрація його в лікворі істотно зростає - до 0,1-0,5мг / л, при якій вже може проявлятися терапевтичне дія). Препарат повільно виділяється з сечею (5% на добу від введеної дози- екскреція з сечею триває до 7 діб, за які виводиться 20-40% дози) В даний час амфотерицин В застосовується тільки у окремих хворих, при тяжкому перебігу кандидозу, глибоких мікозів ( гістоплазмоз, кокцідіоідоз, бластомікоз, глибокі генералізовані форми трихофітії і ін.), коли інші препарати виявляються неефективними.

Обов`язковий моніторинговий клініко-лабораторний контроль-при появі токсичних явищ - негайно скасовується. Амфотерицин В можна вводити в плевральну порожнину, в уражені суглоби, порожнини абсцесів, внутрикостно (при остеомієліту), а також методом аерозолю. При цьому слід враховувати слабке виділення амфотерицину В з організму (можливість кумуляції I). Доцільно використовувати мастного лікарські форми амферіціна В (3% мазь, суспензія, вагінальні таблетки, пудри) - можна в вигляді фонофорезу.

В даний час розроблено та апробовано ліпідні форми «мфотеріціна В (не викликають порушення функції нирок) - ліпосомальний амфотерицин (амбізом), ABLC і ABCD. Однак, висока вартість лікування, недостатня доступність цих препаратів ускладнюють їх широке застосування (включаючи і глибокі мікози).

З огляду на високу токсичність (нефротоксичність!) Робилися спроби заміни амфотерицину В менш токсичним амфоглюкамін. Це напівсинтетичний препарат амфотерицину В, призначений для прийому per os, ніж він вигідно відрізняється (вводиться не внутрішньовенно) від вихідного антибіотика і краще переноситься хворими.

Амфоглюкамін рекомендується при важких формах кишкового кандидозу, глибоких мікозах (в т.ч. ураженнях внутрішніх органів).

До поліеновим протигрибкових антибіотиків відноситься мікогептін. При прийомі всередину частково всмоктується в кішечніке- виділяється з сечею. Застосовується при глибоких мікозах, аспергиллезе, кандидозі.

Порівняно новим поліеновим антибіотиком є натаміцин (діючий початок препаратів «Пімафуцин»).

Як гідності засобу зазначаються: а) можливість застосування його локальних форм (нашкірних препаратів, таблеток з кишковорозчинним покриттям, вагінальних супозиторіїв) у вагітних і годуючих жінок з огляду на невсасиваемості з поверхні шкіри, слизових оболонок, а також з ЖКТ- б) широкий спектр дії, що включає не тільки гриби (кандида, дерматофіти), але також пітіроспорумом, трихомонади, деякі інші мікроорганізми, в зв`язку з чим препарат допустимо використовувати при змішаних інфекціях.

Кулага В.В., Романенко І.М., Афонін С.Л., Кулага С.М.