Фармакотерапія при епілепсії. Вибір препарату для монотерапії на початку лікування

Відео: Чи поєднуються миноксидил і мезотерапія?

Послідовність вибору препарату залежить від характеру припадків. Наприклад, при парціальної епілепсії з елементарної симптоматикою на початку лікування призначають бензонал, фенобарбітал, гексамедін або карбамазепін, при скроневої епілепсії - карбамазепін або седуксен, при генералізованих клоніко-тонічних припадках під час неспання - вальпроєву кислоту або фенобарбітал, а при нападах уві сні - карбамазепін або дифенін. При виборі препарату враховують частоту і вираженість його побічної дії (в тому числі і ступінь гноблення вищих коркових функцій).

Гальмування психомоторной активності може обмежити соціальну адаптацію в більшій мірі, ніж повторювані час від часу епілептичні припадки. У порівнянні з іншими ПЕС карбамазепін значно менше пригнічує коркові функції. Вважають, що доцільно починати лікування карбамазепіном і при ПГЕ, в тому числі і при абсансах, і при фокальних припадках, хоча при цих формах захворювання власне протиепілептичний ефект вальпроєвоїкислоти, етосуксимід - препаратів, частіше надають виражену побічну дію, вище.

Щоденна індивідуальна доза препарату підбирається шляхом поступового збільшення одноразової дози і встановлення оптимальної кратності її прийому протягом дня. Залежно від розподілу нападів протягом доби та пори досягнення піку концентрації препарату в плазмі одноразову початкову дозу (див. Табл. 23) дають або в першу половину дня, або на ніч. Для різних препаратів оптимальні терміни подальшого збільшення дози коливаються від 3-5 до 12 днів. Чим довший період напіввиведення препарату, тим цей інтервал довше.

Кратність прийому ПЕС протягом доби визначається різними факторами. Препарати з тривалим періодом напіввиведення (фенобарбітал, фенітоїн, триметин, етосуксимід) можна призначати 2 і навіть 1 раз на добу., Так як це не робить істотного впливу на його добову концентрацію в плазмі. Іноді дробовий прийом добової дози цих ліків обумовлюється прагненням уникнути побічних симптомів, які бувають при одноразовому прийомі великої дози.

Препарати з періодом напіврозпаду менше 12 год (гексамедін) або з коротким і нестійким періодом напіврозпаду (бензонал, вальпроєва кислота) призначають 3 і навіть 4 рази на добу. Добова доза залежить і від віку хворого. У дітей, особливо у віці від 6 місяців до 3 років, у зв`язку з більш інтенсивним метаболізмом добова доза в розрахунку на 1 кг маси тіла більше, ніж у дорослих. У літніх хворих в зв`язку з уповільненням метаболізму і виділення ПЕС повинна бути нижче.

При визначенні ефективності монотерапії зазвичай враховують частоту припадків, їх тривалість і характер. Наприклад, якщо парціальний судомний припадок з вторинною генералізацією під впливом лікування втрачає парціальнийнекроз компонент і починається з втрати свідомості, трансформацію нападу слід розглядати як несприятливу, незважаючи на зменшення частоти і тривалості нападу, бо в цьому випадку хворий втрачає можливість «підготуватися» до генерализованному припадку. Менш значущим показником ефективності лікування є динаміка ЕЕГ.

Висловлюється думка, що в разі успішної монотерапії визначення концентрації ПЕС в плазмі не є обов`язковим. Якщо призначена терапія не усуває напади, визначення вмісту препарату в плазмі дозволяє встановити причину неадекватної терапії та уточнити оптимальну індивідуальну дозу. Визначення концентрації ліків в плазмі допомагає також виявити хворих, які ухиляються від виконання призначень лікаря. Оптимальний терапевтичний рівень концентрації препарату в плазмі у хворого спостерігається на етапі досягнення терапевтичного ефекту.

Якщо при прийомі препарату першої черги в максимально переносної дози напади тривають, подальша тактика лікування передбачає два варіанти. В одному випадку призначають препарат другої черги в наростаючій дозі і одночасно поступово знижують дозу препарату першої черги. При відсутності ефекту другий препарат замінюють третім. В іншому випадку продовжують прийом препарату першої черги в колишній дозі і додають препарат другої черги, поступово збільшуючи його дозу.

Якщо при цьому напади купіруються, перший препарат відміняють. При неефективності лікування двома препаратами додають третій і в разі успіху поступово по черзі скасовують перший і другий препарати. Якщо при скасуванні лікарських засобів припадки поновлюються, неминучим стає лікування двома або трьома ПЕС. При цьому слід враховувати особливості біотрансформації препарату в печінці. Так, препарати бензодіазепінового ряду гальмують метаболізм дифеніну, дифенін - карбамазепіну, вальпроат натрію - фенобарбіталу. При призначенні ізоніазиду, циметидину, хлорамфеніколу, еритроміцину підвищується концентрація в плазмі фенітоїну, фенобарбіталу і карбамазепіну.

Можливий механізм взаємодії - активація метаболічних систем в печінці і зміна зв`язування препарату з білками плазми. Так, фенобарбітал і карбамазепін активують метаболизирующие їх ферменти печінки, і при одночасному прийомі рівень концентрації препаратів в плазмі знижується. Активність ферментів підвищується при прийомі преднізолону і цитостатиків. Вальпроат натрію здатний витісняти фенітоїн з його комплексів з білком, внаслідок чого концентрація фенітоїну може непередбачувано підвищитися. Такий же механізм зростання концентрації фенітоїну при прийомі саліцилатів.

У випадках вимушеного одночасного застосування декількох ПЕС збільшується частота побічної дії. Щоб уникнути перевищення сумарної дози ПЕС, користуються фенобарбіталового коефіцієнтом. Коефіцієнт самого фенобарбіталу становить умовну одиницю на 1 г препарату, дифеніну - 0,5, бензонала - 0,5, гексамидина - 0,35, тріметіна - 0,3, карбамазепіну - 0,25, сукцінамідов і похідних вальпроєвоїкислоти - 0,15 . Сумарна доза в перерахунку на одиницю фенобарбіталу не повинна перевищувати 0,5-0,6 г на добу.

Почастішання нападів або несприятлива трансформація характеру нападу служать показанням до перегляду комбінації ПЕС. Нерідко розумна скасування одного з препаратів призводить до уражень нападів, усунення їх поліморфізму, зменшення побічних ефектів. У ряді випадків альтернативою поліпрогмазіі може служити поєднання ПЕС з допоміжними засобами.

Наприклад, при вегетативно-вісцеральних припадках, резистентних до ПЕС, ефект може бути досягнутий при прийомі фенобарбіталу або бензонала в поєднанні з холінолітиками і адренолитики. Різні підходи до вибору ПЕС визначаються особливістю виникнення припадків протягом доби в циклі «сон і неспання». При нападах ПГЕ під час неспання зазвичай знижений рівень активації. В цьому випадку до ПЕС доцільно додавати в ранкові години психостимулятори (ацефен, сіднокарб, сиднофен). При епілепсії сну зазвичай відзначаються недостатність фази швидкого сну і збільшення представленості поверхневої стадії повільного сну, яка сприяє появі і поширенню епілептичної активності.

З препаратів першої черги при епілепсії сну використовуються карбамазепін, іноді в поєднанні з L-триптофан або L-допа (не більше 250-500 мг), які, підвищуючи рівень серотоніну в плазмі, нормалізують структуру сну. З препаратів другої черги при епілепсії сну використовують дифенін, який в деяких випадках виявляється ефективним в дозі 5 мг / кг 1 раз на ніч, особливо при нападах, що з`являються під ранок. Дифенін можна поєднувати з карбамазепіном або триптофаном або L-допа.

Хворим з генералізованими нападами на тлі ненормально глибокого сну (без спонукань і сновидінь) можна застосовувати психостимулятори (кофеїн, ацефен). Однак психостимулятори протипоказані при психомоторних нападах. Якщо у хворих на епілепсію сну поверхневий сон обумовлений станом тривоги, ефективні препарати бензодіазепінового ряду (діазепам, карбамазепін, клоназепам).

На прояви епілепсії впливають гормональні зрушення. Естрогени, кортизон і тиреоїднігормони підвищують епілептичну активність, а прогестерон, кортикостерон і андростерон знижують її. При менструальної епілепсії за тиждень до настання і в дні місячних (всього на 10-12 днів) призначають прегнин по 0,1 г 3 рази під язик. У деяких випадках ефект можна отримати тільки при повному придушенні менструацій шляхом тривалого парентерального введення прогестерону. У жінок гормональні зрушення є причиною того, що в пубертатному періоді для ефективного лікування потрібні ПЕС в великих дозах, а при настанні менопаузи в менших дозах.

Велике значення для успішної протиепілептичної терапії має медикаментозна корекція дисфункції щитовидної залози. При захворюванні печінки порушується біотрансформація ПЕС, що вимагає зменшення індивідуальної дози, а в деяких випадках застосування препаратів, які не метаболізуються в печінці (броміди). При порушенні видільної функції нирок дози ПЕС повинні бути знижені для попередження кумуляції препаратів та їх метаболітів. При порушенні всмоктування ліків у хворих із захворюванням шлунково-кишкового тракту ПЕС вводять в клізмах, лікування веде гастроентеролог. Після ефективного лікування у гастроентеролога можна перевести хворого на прийом ліків всередину. При гарячкових станах в зв`язку з порушенням всмоктування і посиленням метаболізму ПЕС їх доза повинна бути збільшена.

Побічні явища при лікуванні ПЕС: седативний ефект, млявість, сонливість, запаморочення, головний біль, збудження, ністагм, атаксія, тремор- зміни шкіри - висип, кропив`янка, дерматит, алопеція- порушення діяльності серцево-судинної системи - аритмія, брадікардія- розлади функцій сечостатевої системи - зниження потенції, альбумінурія, мікрогематурія, крісталлоурія- функцій шлунково-кишкового тракту - біль в животі, нудота, анорексія, блювання, печія, стоматит, запори- функціональні порушення печінки, токсичний гепатит захворювання крові - лейкопенія, апластична і мегалобластична анемія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, еозинофілія, панцитопенія.

Рідше спостерігаються випадки остеопатії, артропатії, міопатії, збільшення маси тіла, випадання волосся, лімфаденопатії і ін. Умова попередження побічної дії - поступове збільшення добової дози препарату. При появі побічних ефектів призначають вітамінотерапію (аскорбінова і нікотинова кислота, тіамін) або відміняють препарат. Ускладнення частіше виникають при тривалому лікуванні, коли чутливість до ПЕС підвищується.

Серед цих ускладнень слід назвати апластичну і мегалобластична анемія (при прийомі гексамедіна, фенобарбіталу, дифеніну, тріметіна, карбамазепіну), панцитопению (при прийомі тих же препаратів + етосуксимід), гіперпластичний гінгівіт (при прийомі дифенина), гемералопія (при призначенні тріметіна), лімфаденопатії (при лікуванні дифеніном, тріметіна і ін.), артропатії (при прийомі гексамидина, суміші Серейского, дифеніну, бензонала), токсичні ураження печінки та нирок (при прийомі фенобарбіталу, гексамидина, дифеніну, карбамазепіну). При появі цих ускладнень лікування даним препаратом відміняють.

Тератогенний ефект найбільшою мірою виражений у сукцінімідов, дифеніну, гексамидина і вальпроєвоїкислоти, особливо при призначенні препаратів у великих дозах, що треба враховувати при вагітності. Однак ризик для матері і плоду при неконтрольованих нападах більше, ніж при використанні ПЕС. У випадках лікування ПЕС можливий розвиток психозів, депресій, ейфорії, галюцинацій і інших порушень психіки, особливо при прийомі карбамазепіну, гексамидина, дифеніну, етосуксимід.

Ці розлади виникають при передозуванні препаратів, швидкої їх зміні, зрідка при зникненні нападів на тлі поліпшення ЕЕГ (так звана насильницька нормалізація ЕЕГ). Для профілактики небажаних лікарських ефектів під час заміни препарату доцільно призначати полівітаміни (гендевит, ундевит). При тривалому лікуванні можливі ендокринні порушення: зміна функціональної активності щитовидної залози (вальпроєва кислота, фенітоїн, карбамазепнн), гірсутизм, акне, хлоазма (фенітоїн, фенобарбітал), порушення водно-електролітного балансу (фенітоїн, карбамазепнн), гіперглікемія (фенітоїн), остеомаляція ( фенітоїн, фенобарбітал).

У одних хворих ці симптоми усуваються при зниженні доз, у інших тільки після скасування даного препарату і медикаментозної корекції.

У всіх випадках інкурабельного або рецидивуючої епілепсії необхідно виключити порушення загального та медикаментозного режиму, впливу стресу і соціальної дезадаптації, гормональних чинників (пубертатний період, дисменорея, захворювання щитовидної залози та ін.), Перевірити адекватність призначеного лікування типу припадків, відповідність дози масі тіла хворого і кратності прийому ПЕМ - часу виникнення припадків протягом доби.

Для уточнення дозувань необхідно визначити рівень концентрації препарату в плазмі і встановити можливі індивідуальні особливості фармакокінетики препарату, виключити латентно протікає синдром ДВС і інші відхилення гомеостазу, що сприяють підвищенню епілептичної активності. Необхідна корекція всіх виявлених порушень. У 10% хворих з різними видами епілептичних припадків (за винятком інфантильного спазму) додатковий ефект досягається при застосуванні Синактен, кортикотропіну, глюкокортикоїдів або проведенні кількох сеансів гемосорбції.

При необхідності призначають курс дегідратаційних терапії, розсмоктують засоби та препарати, що покращують мозковий метаболізм (пиридитол і ін.). У деяких хворих ефект може бути досягнутий при проведенні пневмоенцефалона. При негативних результатах хворих направляють в спеціалізовані нейрохірургічні відділення.

Показання до хірургічного лікування епілепсії визначаються в разі безуспішною протягом 2-3 років медикаментозної терапії хворих з частими фокальними судорожними припадками (до 3 і більше в міс.) Зі схильністю до серійним припадків або епілептичного статусу, а також при важких розладах поведінки і психіки. Відкладати нейрохірургічне втручання недоцільно, так як це веде до прогресування хвороби, збільшення числа і активності епілептичних вогнищ, зниження ефективності нейрохірургічного лікування.

Дані про ефективність різних антиепілептичних препаратів наведено в табл. 25.


Шток В.Н.