Кортизол і надниркових андрогени

стероидогенез
Головними гормонами кори надниркових залоз є кортизол, андрогени і альдостерон.
Шляхи синтезу надниркових стероїдів були з`ясовані завдяки аналізу ферментів стероїдогенезу. Більшість цих ферментів належить до сімейства оксидаз Р450. фермент P450_scc (Кодується геном CYP11А, розташованим на хромосомі 15) отщепляет бічний ланцюг холестерину. Фермент Р450с11 (кодується геном CYP11 1, розташованим на хромосомі 8) каталізує 1 -гідроксилювання 11-дезоксикортизола і 11-дезоксикортикостерону (ДОК) з утворенням відповідно кортизолу і кортикостерону в сітчастої і пучкової зонах. У клітинах клубочкової зони ген CYP11 2 (також локалізований на хромосомі 8) кодує фермент Р450альдо (альдостеронсінтазу), який каталізує 11 -гідроксилювання, 18-гідроксилювання і 18-окислення 11-ОК, перетворюючи його в кортикостерон і далі - в 18-гідроокис-сікортікостерон і альдостерон. Всі ці реакції протікають в мітохондріях клітин. В ЕПР фермент Р450с17 (кодується геном CYP17, розташованим на хромосомі 10) володіє 17 -гідроксилазних і 17,20-ліазной активностями. Тут же фермент Р450с21 (кодується геном CYP21A2) гідроксилюється прогестерон і 17-гідроксіпрогестерон по 21-му вуглецевого атома. З -гідроксістероіддегідрогеназной і ^5,4-ізомеразной активностями володіє один і той же мікросомного фермент, що не належить до сімейства цитохрому Р450.

Зони і стероїдогенез
Через відмінності ферментів в клубочкової і двох внутрішніх зонах кора наднирників функціонує як дві залози, які по-різному регулюються і секретують різні гормони. Так, в клубочкової зоні, яка продукує альдостерон, відсутня 17 -гідроксилази, і тому неможливий синтез 17оС-гідроксіпрегненолона і 17 -гидроксипрогестерона, що є попередниками кортизолу і надниркових андрогенів. Синтез альдостерону клітинами цієї зони регулюється ренінангіотензинової системою і калієм.
Пучкова і сітчаста зони продукують кортизол, андрогени і невелика кількість естрогенів. Ці зони регулюються в основному АКТГ. У них не експресується ген CYP11В2 (кодує Р450альдо), і тому перетворення 11-ОК в альдостерон неможливо.

Поглинання і синтез холестерину
Синтез кортизолу і андрогенів в пучковій і сітчастою зонах (як і синтез всіх інших стероїдних гормонів) починається з холестерину. Головним джерелом холестерину для надниркових залоз служать ліпопротеїни плазми, хоча холестерин синтезується з ацетату і в самих надниркових. На частку холестерину, що надходить з ЛПНЩ, припадає 80% його запасів в надниркових залозах. При стимуляції цих залоз стероїди швидко синтезуються з невеликої кількості вільного холестерину. Одночасно активується гідроліз запасених ефірів холестерину, посилюється захоплення ліпопротеїнів з плазми і прискорюється синтез холестерину з ацетату. Ці швидкі реакції опосередковуються білком гострої регуляції стероїдогенезу (StAR) - мітохондріальних Фосфопротеіни, який прискорює перенесення холестерину з зовнішньої мембрани мітохондрій у внутрішню. Мутації гена StAR лежать в основі вродженої ліпоїдному гіперплазії наднирників, вже з народження характеризується важкою недостатністю кортизолу і альдостерону.

метаболізм холестерину
Реакцією, лимитирующей швидкість стероїдогенезу в надниркових залозах, є перетворення холестерину в прегненолон, і саме ця реакція є головним об`єктом впливу АКТГ. Вона протікає в мітохондріях і включає два гидроксилирования з подальшим відщепленням бокового ланцюга холестерину. Всі ці перетворення катализируются одним ферментом - CYP11А. Кожен етап вимагає присутності кисню і пари електронів, донором яких служить НАДФН. Флавопротеїнами адренодоксінредуктаза переносить ці електрони на железосерний протеїн адренодоксін і з нього на CYP11А. Як адренодоксінредуктаза, так і адренодоксін беруть участь і в реакції, що каталізується CYP11B1. Перенесення електронів на мікросомного цитохром Р450 відбувається за участю 450-редуктази (іншого флавопротеїнами). Утворився прегненолон для подальших перетворень повинен покинути мітохондрії.

синтез кортизолу
Синтезу кортизолу передує 17 -гідроксилювання прегненолона з утворенням 17 -гідроксіпрегненолона під дією ферменту CYP17 в гладкому ЕПР. Потім 5,6-подвійний зв`язок в 17 -гідроксіпрегненолоне трансформується в 4,5-подвійний зв`язок під дією ферментного комплексу З -гідроксістероіддегідрогенази: ^5,4-оксостероідізомерази, який також локалізована в гладкому ЕПР. Альтернативна (менш значуща) реакція, що протікає в пучковій зоні, зводиться до перетворення прегненолона в прогестерон і далі - в 17 -гідроксіпрогестерон.
Наступний етап, який знову-таки відбувається в мікросомах і каталізується CYP21A2, полягає в 21-гидроксилировании 17 -гидроксипрогестерона з утворенням 11-дезоксикортизола. Це зв`язок буде 11 -гидроксилированию в мітохондріях (CYP11B1) з утворенням кортизолу. У пучкової і сітчастої зонах утворюються також 11-ОК, 18-гідроксідезоксікортікостерон і кортикостерон. Однак, як зазначено вище, відсутність в цих зонах мітохондріального ферменту CYP11B2 виключає можливість синтезу в них альдостерону. В базальних умовах (тобто за відсутності стресу) швидкість секреції кортизолу коливається від 8 до 25 мг (22-69 мкмоль), складаючи в середньому 9,2 мг (25 мкмоль) на добу.

Відео: Кортизол і спорт

синтез андрогенів
Освіта надниркових андрогенів з прегненолона і прогестерону вимагає попереднього 17 -гідроксилювання (CYP17), яке неможливо в клубочкової зоні. Найбільша кількість андрогенів утворюється в результаті перетворення 17 -гідроксіпрегненолона в з`єднання з 19 вуглецевими атомами - ДГЕА і ДГЕА-сульфат. Мікросомного 17,20-десмолази (CYP17) отщепляет від 17 -гідроксіпрегненолона його двох-вуглецевий бічний ланцюг в 17-му положенні, приводячи до утворення ДГЕА, який містить кетогруппу у С₁₇. ДГЕА під дією сульфокінази перетворюється в ДГЕА-сульфат (реакція оборотна). Інший надниркових андрогени, андростендіон, утворюється в основному з ДГЕА (під дією CYP17) і, можливо, з 17 -гидроксипрогестерона (також під дією CYP17). Андростендіон може перетворюватися в тестостерон, хоча наднирники секретують мінімальні кількості останнього. Самі по собі надниркових андрогени (ДГЕА, ДГЕА-сульфат і андростендіон) мають дуже слабкою андрогенною активністю, і Маскулінізірующіе вплив цих сполук обумовлено їх периферичних перетворенням в більш активні андрогени - тестостерон і дигідротестостерон. ДГЕА і ДГЕА-сульфат секретируются залозами у великих кількостях, ніж андростендион, але з якісної боку останній грає більш важливу роль, оскільки легше перетворюється на периферії в тестостерон. Нещодавно показано, що синтез деяких стероїдних гормонів відбувається також в нервовій тканині і серце, де вони діють, мабуть, як паракрінние або аутокрінние чинники. Ферменти стероидогенеза (наприклад, З -гідроксістероіддегідрогеназа і ароматаза) експресуються в багатьох тканинах.

регуляція секреції

Секреція КРГ і АКТГ
АКТГ, тропний гормон для пучкової і сітчастої зон наднирників, є основним регулятором продукції кортизолу і надниркових андрогенів. Однак в регуляції цих процесів відіграють роль і речовини, що виробляються в самих надниркових - нейротрансмітери, нейропептиди та оксид азоту. Секреція АКТГ, в свою чергу, регулюється ЦНС і гіпоталамусом, де виробляються нейротрансмітери, кортикотропін-рилізинг гормон (КРГ) і аргінін-вазопресин (АВП). Нейроендокринний контроль секреції КРГ і АКТГ здійснюється за допомогою трьох механізмів.

Вплив АКТГ на кору надниркових залоз
Уже в перші хвилини після введення АКТГ збільшується рівень стероїдів в плазмі. У надниркових зростає синтез РНК, ДНК і білка. Хронічна стимуляція АКТГ призводить до гіперплазії і гіпертрофії кори надниркових залоз, і навпаки - дефіцит АКТГ гальмує стероїдогенез і супроводжується атрофією кори надниркових залоз, зниженням ваги цих залоз і вмісту білка і нуклеїнових кислот в них.

АКТГ і стероїдогенез
АКТГ з високою спорідненістю зв`язується зі своїми рецепторами на плазматичній мембрані клітин кори надниркових залоз, що призводить до активації аденілатциклази і збільшення в клітинах кількості цАМФ. Останній, в свою чергу, активує внутрішньоклітинні протеїнкінази і StAR. Зростає активність холестерінестерази, гальмується синтез ефірів холестерину і збільшується захоплення ліпопротеїнів корою наднирників. Все це прискорює утворення вільного холестерину і його взаємодію з ферментом, відщеплюється бічний ланцюг (P450scc, або CYP11A1) з утворенням А5-прегненолона. Ця реакція, як уже зазначалося, лімітує швидкість стероїдогенезу.

{Module дірект4}

Нейроендокринні регуляція
Секреція кортизолу строго контролюється АКТГ, і концентрація кортизолу в плазмі змінюється паралельно рівню АКТГ. Нейроендокринні регуляція кори надниркових залоз складається з трьох механізмів: 1) регулювання епізодичній секреції і добового рітма- 2) реакції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової (ГГН) системи на стрес 3) гальмування секреції АКТГ кортізолом за механізмом зворотного зв`язку.

1. Добовий ритм. На епізодичну секрецію кортизолу накладається добовий ритм, який визначається ЦНС, яка регулює кількість і амплітуду секреторних викидів КРГ і АКТГ. Секреція кортизолу, низька в пізні вечірні години, продовжує знижуватися в перші години сну. Потім вона починає збільшуватися, але після пробудження знову падає. На період максимальної секреції кортизолу припадає приблизно половина загального добового його кількості. На тлі поступового зниження секреції кортизолу в денні години спостерігаються піки меншої амплітуди, пов`язані з прийомом їжі і фізичною активністю. Динаміка секреції кортизолу може значно відрізнятися у різних людей і навіть у одного і того ж людини в залежності від характеру сну, циклу світло-темрява і термінів прийомів їжі. Добовий ритм секреції змінюється також при фізичному (важкі захворювання, хірургічні операції, травми або голодування) і психологічному стресі (страх, ендогенна депресія, маніакальна стадія маніакально-депресивного психозу). Він порушується і при патологічних процесах в ЦНС і гіпофізі, синдромі Кушинга, зміні метаболізму кортизолу, хронічної ниркової недостатності і алкоголізмі. Ципрогептадин, має антисеротонінергічні ефектом, пригнічує добовий ритм секреції кортизолу, але інші лікарські речовини зазвичай не змінюють його.
2. Реакція на стрес. Рівні АКТГ і кортизолу в плазмі підвищуються вже в перші хвилини хірургічних операцій або при падінні рівня глюкози в плазме- тривалий стрес повністю усуває добовий ритм секреції цих гормонів. Реакція на стрес починається в ЦНС і супроводжується посиленою секрецією КРГ і АКТГ. Попереднє введення глюкокортикоїдів, як і їх посилена ендогенна продукція при синдромі Кушинга, блокує реакції АКТГ і кортизолу на стрес. Навпаки, після адреналектоміі реакція АКТГ на стрес посилюється. У регуляції системи ГГН бере участь і імунна система. Наприклад, інтерлейкін-1 (ІЛ-1) стимулює секрецію АКТГ, а кортизол блокує синтез ІЛ-1.
3. Інгібування за механізмом зворотного зв`язку. Третій механізм регуляції секреції АКТГ і кортизолу полягає в інгібуванні їх секреції глюкокортикоїдами, які за механізмом негативного зворотного зв`язку діють на гіпоталамус і гіпофіз. Цей їх ефект реалізується двома шляхами.

Швидке гальмування секреції АКТГ залежить від швидкості підвищення рівня глюкокортикоїдів, але не від їх дози. Реакція виникає швидко (в перші хвилини), триває недовго (менше 10 хвилин) і опосередкований, мабуть, мембранними, а не класичними цитозольними рецепторами глюкокортикоїдів. Відстрочене і більш тривале пригнічення секреції АКТГ залежить як від часу дії глюкокортикоїдів, так і від їх дози. При тривалому введенні глюкокортикоїдів рівень АКТГ продовжує знижуватися і втрачає чутливість до стимулюючих впливів. Зрештою це призводить до повного припинення секреції КРГ і АКТГ і атрофії пучкової і сітчастої зон кори надниркових залоз. Таке придушення системи ГГН реалізується, по-видимому, через класичні глюкокортікоїдниє рецептори.

Вплив АКТГ на продукцію андрогенів
Продукція надниркових андрогенів у дорослих людей також регулюється АКТГ. Добовий рим секреції ДГЕА і андростендіону співпадає з таким АКТГ і кортизолу. АКТГ швидко підвищує рівні ДГЕА і андростендіону в плазмі, а глюкокортикоїди знижують їх зміст. ДГЕА-сульфат метаболізується повільно, і тому його рівень в плазмі протягом доби залишається стабільним. Довгий час припускали існування особливого гипофизарного гормону, що регулює секрецію надниркових андрогенів, але це так і не було підтверджено.

Метаболізм кортизолу і надниркових андрогенів

В ході свого метаболізму ці стероїди втрачають активність і, утворюючи кон`югати з глюкуроновою і сірчаною кислотою, набувають водорастворимость. Неактивні кон`юговані сполуки легше виводяться з сечею. Метаболізм і кон`югірованію стероїдів відбувається головним чином в печінки-з сечею виводиться 90% таких метаболітів.

Метаболізм і екскреція кортизолу
До свого виведення з сечею кортизол зазнає різні перетворення. У незміненому вигляді виводиться менше 1% секретується кортизолу.

Перетворення в печінці
Серед метаболічних перетворень кортизолу в печінці найбільш важливим, з кількісної точки зору, є його необоротна інактивація під дією ⁴-редуктази, яка відновлює 4,5-подвійний зв`язок кільця А. Продукт цієї реакції, дігідрокортізол, під дією 3-гідроксістеро-іддегідрогенази перетворюється в тетрагідрокортізол. Значні кількості кортизолу піддаються також дії 11 -гідроксістероіддегідро колагенази, перетворюючись в біологічно неактивний кортизон, з якого під впливом згаданих вище ферментів утворюється тетрагідрокортізон. Тетрагідрокортізол і тетрагідрокортізон можуть перетворюватися в кортоевие кислоти. Всі ці перетворення обумовлюють екскрецію приблизно рівних кількостей метаболітів кортизолу і кортизону. В результаті метаболізму кортизолу і кортизону утворюються також кортоли і кортолони і (меншою мірою) інші сполуки (наприклад, 6 -гідрокортізол).

Кон`югірованію в печінці
Понад 95% метаболітів кортизолу і кортизону утворюють в печінці кон`югати із залишками глюкуронової та сірчаної кислот і в такому вигляді знову надходять в кров, звідки і виводяться з сечею. Кількісно найбільше важить кон`югірованію з глюкуроновою кислотою (через гідро-ксільной групу в З -положенні).

Зміни кліренсу і метаболізму
На метаболізм кортизолу впливають багато умови. У дитячому і старечому віці він уповільнений. Хронічні захворювання печінки супроводжуються зниженням екскреції метаболітів кортизолу з сечею, хоча його концентрація в плазмі залишається нормальною. При гіпотиреозі метаболізм кортизолу сповільнюється, і його екскреція з сечею знижується. Для гіпертиреозу характерні протилежні зрушення. Кліренс кортизолу зменшується при голодуванні і нервової анорексії, а також при вагітності (внаслідок підвищення рівня КСГ). У новонароджених в 6 -гідрокортізол перетворюється більша кількість кортизолу. Те ж відбувається при вагітності, під впливом естрогенів, при захворюваннях печінки і інших важких хронічних хворобах, а також під впливом лікарських засобів, які індукують синтез печінкових мікросомних ферментів (барбітуратів, фенітоїну, Мітотан, аміноглутетимід і рифампіцину). Фізіологічне значення таких змін невелика. Однак вони супроводжуються зниженням екскреції 17-гідроксикортикостероїдів з сечею. Перераховані стану і лікарські засоби сильніше впливають на метаболізм синтетичних глюкокортикоїдів і, прискорюючи їх метаболізм і кліренс, можуть позначатися на їх концентрації в плазмі.

Кортизол-кортізоновая шунт
Обмін натрію на калій в дистальних відділах нефрона регулюється альдостероном. Цей ефект опосередковується мінералокортикоїдної рецепторами нирок. В умовах in vitro спорідненість глюкокортикоїдних і мінералокортикоїдних рецепторів до кортизолу однаково. Однак in vivo вже невеликі зрушення в рівні альдостерону змінюють натрій-калієвий обмін в нирках, тоді як вільний і біологічно активний кортизол позбавлений такого ефекту, незважаючи на те що його концентрація в крові набагато вище концентрації альдостерону. Цей парадокс пояснюється дією внутрішньоклітинного ферменту - 11 -гідроксістероіддегідрогенази 2-го типу (11 -HSD2), яка перетворює кортизол в неактивний кортизон і тим самим оберігає мінералокортикоїдні рецептори від взаємодії з кортізолом. Однак при дуже високому рівні кортизолу в крові (наприклад, при важкому синдромі Кушинга) цей захисний механізм долається. Активація мінералокортикоїдних рецепторів кортізолом призводить до збільшення позаклітинного об`єму, артеріальної гіпертонії і гіпокаліємії. Активна речовина лакриці (Гліциризинова кислота) пригнічує 11 -HSD2 і забезпечує кортизолу вільний доступ до мінералокортикоїдною рецепторів нирок, обумовлюючи гипокалиемию і підвищення артеріального тиску. Крім того, в деяких тканинах присутній изофермент 11 -гідроксістероіддегідрогенази (11 -HSD1), що перетворює неактивний кортизон в кортизол. Експресія цього ферменту в шкірі пояснює ефективність кортізоновая мазей. Важливіше, що 11 -HSD1 експресується і в печінці. Таким чином, якщо в нирках кортизол інактивується, перетворюючись в кортизон, то в печінці можливий зворотний процес. Експресія 11 -HSD1 в жировій тканині може пояснювати розвиток абдомінального ожиріння при метаболічному синдромі, при якому рівень кортизолу в крові не підвищений.

Метаболізм і екскреція надниркових андрогенів
В ході метаболізму надниркових андрогенів відбувається або їх розпад і інактивація, або перетворення в більш активні сполуки - тестостерон і дигідротестостерон. У самих надниркових ДГЕА легко перетворюється в ДГЕА-сульфат, якому належить перше місце серед секретується цими залозами андрогенів. У печінці та нирках ДГЕА також перетворюється в ДГЕА-сульфат або в ⁴-андростендион. ДГЕА-сульфат виводиться нирками або в незміненому вигляді, або перетворюється в 7 - і 16 -гідроксильованого похідні, а після відновлення в 17 -положенні - в ⁵-андростендиол і його сульфат. Андростендіон перетворюється або в тестостерон, або (після відновлення 4,5-подвійного зв`язку) в етіохоланолон або андростерон, з яких в результаті відновлення в 17 -положенні утворюються відповідно етіохоландіол і андростендиол. У тканинах-мішенях андрогенів тестостерон відновлюється в 5 -положенні, перетворюючись в дигідротестостерон, який після восстанавленія в З -положенні утворює андростендиол. Метаболіти андрогенів у вигляді глюкуронідів або сульфатів виводяться із сечею.