Cіндроми, обумовлені надлишковою секрецією док

Недостатність 17 -гідроксилази

Синдром недостатності 17 -гідроксилази зазвичай проявляється в період статевого розвитку артеріальною гіпертонією, гіпокаліємією і первинною аменореєю у дівчат або псевдогермафродитизмом у юнаків. На відміну від недостатності 21- і 11 -гідроксилази, в цих випадках вирилизация або затримка росту відсутні. Хворі часто відрізняються євнухоїдний будовою тіла. Захворювання характеризується практично повною відсутністю 17 -гидроксипрогестерона, прегнантриола і 17-кетостероїдів.
При недостатності 17 -гідроксилазних системи (цитохрому Р450с17 ), що грає ключову роль в механізмі біосинтезу стероїдів, порушується утворення андрогенів і естрогенів. В цьому випадку порушення синтезу надниркових стероїдів завжди супроводжується дисфункцією статевих залоз. В основі захворювання лежить дефект гена (на хромосомі 10), що кодує даний фермент. Зниження синтезу кортизолу призводить до підвищення продукції АКТГ. Це підсилює вироблення всіх стероїдів, позбавлених 17-ОН-групи: прогестерону, ДОК, кортикостерону, 18-гідроксідезоксікортікостерона, 18-гідроксікортікостерона і альдостерону. Однак потім збільшення обсягу позаклітинної рідини і циркулюючої крові, артеріальна гіпертонія і різке пригнічення ренін-ангіотензинової системи призводять у більшості випадків до зниження рівня альдостерону, і основними стероїдами, секретується в надмірній кількості, залишаються ДОК, кортикостерон, 18-гідроксікортікостерон і 18-гідроксідезоксікортікостерон.

Недостатність 11 -гідроксилази

Вроджена гіперплазія надниркових залоз, обумовлена недостатністю 11 -гідроксилази, зазвичай діагностується у новонароджених, проявляючись вірилізацією, підвищеним артеріальним тиском і гіпокаліємією. Рівні андрогенів, 11-дезоксикортизола і 17 -гидроксипрогестерона в плазмі і 17-кетостероїдів і 17-гідроксікор-тікостероідов в сечі підвищено.
Ген (розташований на хромосомі 8) зазвичай ушкоджується лише частково, і тому, деяка кількість кортизолу все ж утворюється, але стимуляція АКТГ не приводить до підвищення секреції цього стероїду. Рівень кортизолу в крові і швидкість його продукції, як правило, залишаються в межах норми. Часткова недостатність 11 -гідроксилази супроводжується підвищенням продукції і концентрації в плазмі ДОК, 11-дезоксикортизола і андрогенів. Надлишок ДОК обумовлює артеріальну гіпертонію тими ж механізмами, що й надлишок альдостерону.
Концентрація альдостерону в крові і швидкість його секреції знаходяться на нижній межі норми або знижені. Спочатку вважалося, що часткова недостатність 11 -гідроксилази супроводжується блокадою синтезу альдостерону в клубочкової зоні наднирників. Дійсно, нормалізація продукції ДОК і артеріального тиску (шляхом придушення секреції АКТГ) не призводила до підвищення секреції альдостерону і могла провокувати втрату солі. Однак в даний час вважають, що до зниження секреції альдостерону призводить не порушення його синтезу в клубочкової зоні, а пригнічення продукції реніну під впливом надлишку ДОК. Хронічне обмеження солі і придушення секреції АКТГ нормалізують продукцію реніну і альдостерону, що свідчить про відсутність дефекту в самій клубочкової зоні наднирників.

Лікування недостатності 17 - і 11 -гідроксилази

{Module дірект4}

Лікування обох цих захворювань подібно з таким при всіх «несольтеряющіх» формах вродженої гіперплазії наднирників. Фізіологічні дози глюкокортикоїдів (гідрокортизону або дексаметазону) нормалізують артеріальний тиск, усувають втрату До⁺ і знижують продукції ДОК і кортикостерону при недостатності 17 -гідроксилази і ДОК і 11-дезоксикортизола при недостатності 11 -гідроксилази. При синдромі недостатності 17 -гідроксилази нормалізація рівня ДОК відновлює АРП і концентрацію альдостерону. Поки активність ренін-ангіотензинової системи залишається пригніченою, посилення натрийуреза і діурезу може стати причиною гіповолемічного кризу. Нормалізація продукції реніну і альдостерону може займати кілька років. Підвищена чутливість тканин до глюкокортикоїдів вимагає ретельного підбору доз цих гормонів. Дорослим хворим з недостатністю 17 -гідроксилази може знадобитися додаткова циклічна терапія естрогенами і прогестагенами.

Андроген- і естрогенпродуцірующіе пухлини надниркових залоз

Більшість С-19 стероїдів, синтезованих в сітчастої зоні зрілої кори надниркових залоз (особливо ДГЕА, ДГЕА-сульфат і андростендіон), має слабку андрогенної активністю. Надлишкова продукція статевих стероїдів надниркових залоз - будь-то внаслідок ферментативних дефектів в самій сітчастої зоні або через дії зовнішніх регуляторів (АКТГ і гіпотетичного андрогенстімулірующего пептиду гіпоталамо-гіпофізарного походження) - наводить у жінок до гірсутизму та вірилізації, а у чоловіків - до фемінізації.
Хоча клітини сітчастої зони практично не синтезують глюко- або мінералокортикоїди, в умовах хронічної стимуляції АКТГ (через індукції специфічних ферментів) вони починають виробляти кортизол і, можливо, інші стероїди, характерні для пучкової зони.
При злоякісних пухлинах сітчастої зони, продуцірущіх андрогени і / або естрогени, можуть мати місце клінічні ознаки надлишку мінералокортикоїдів (артеріальна гіпертонія, гіпокаліємія і зниження АРП). Рівень альдостерону, як правило, не зростає, а часто навіть знижується. У деяких хворих цієї групи, судячи за профілем стероїдів в плазмі і сечі, порушена активність 11 -гідроксилази. Надлишок андрогенів (при введенні метіландростендіола експериментальним тваринам або тестостерону людям) блокує перетворення 11-дезоксікортізола і ДОК відповідно в кортизол і кортикостерон. У ряду хворих з андроген- або естрогенпродуцірующім раком надниркових залоз, у яких спостерігається артеріальна гіпертонія і гіпокаліємія, реєструється підвищена концентрація ДОК в плазмі або посилена екскреція його метаболітів з сечею.
Інгібування 11 -гідроксилази при таких пухлинах може бути наслідком інактивації ферменту CYP11B1 (Р450с11) високою внутрінадпочечніковой концентрацією андростендиона, який виступає в ролі псевдосубстрата реакції. Цей механізм схожий з пригніченням ферментативних реакцій кортізолом, яке спостерігається при синдромі Кушинга.

Синдром первинної резистентності до кортизолу

Резистентність периферичних тканин до кортизолу - вкрай рідкісний спадковий дефект. Він характеризується підвищеним вмістом кортизолу в плазмі і сечі за відсутності клінічних проявів синдрому Кушинга. У хворих відзначається артеріальна гіпертонія, гіпокаліємія і зниження АРП. У тканинах-мішенях кортизолу знижено як число, так і спорідненість глюкокортикоїдних рецепторів. Через випадання впливу кортизолу на кортікотрофи (за механізмом негативного зворотного зв`язку) рівень АКТГ в плазмі підвищується. Таким чином, незважаючи на підвищення продукції кортизола, клінічні ознаки гіперкортизолемія відсутні. У той же час хронічна стимуляція АКТГ активує 17-дезокси-шлях синтезу стероїдів в пучковій зоні, що призводить до посиленого вироблення ДОК і кортикостерону, які викликають артеріальну гіпертонію, гіпокаліємію і зниження продукції реніну і альдостерону. Надлишок АКТГ стимулює також синтез андрогенів. Тому у жінок в таких випадках розвиваються гірсутизм, порушення менструального циклу і вирилизация. Лікування високими дозами дексаметазону послаблює клінічні та біохімічні прояви цього синдрому.