Мінералокортикоїди, мінералокортикоїдні гормони

Основними мінералокортикоїдами, секретується корою наднирників, є альдостерон і 11-дезоксикортикостерон (ДОК). Кортизол також має мінералокортикоїдної активності, але її прояву в нирках перешкоджає місцева деградація цього гормону. Альдостерон виробляється тільки в клубочкової зоні кори надниркових залоз. Основним регулятором його продукції і секреції є ренін-ангіотензинової системи, однак на його секрецію впливають також рівні Na⁺ і К⁺ в сироватці, АКТГ і дофамін. У нормі попередники альдостерону в клубочкової зоні практично не потрапляють в кров. Винятком є тільки 18-гідроксікортікостерон. АКТГ контролює біосинтез стероїдів в пучковій зоні кори надниркових залоз за двома основними напрямками. Головним продуктом 17-гідрокси-шляху є кортизол, а 17-дезокси-шляху - ДОК. У значних кількостях утворюються також кортикостерон і 18-гідроксікортікостерон, але у людини ці сполуки мають відносно слабкою мінералокортикоїдної активністю.
На відміну від стероїдів, що виробляються в пучковій зоні, альдостерон слабо взаємодіє з кортикостероїдзв`язуючого глобуліном (КСГ) сироватки і переважно пов`язаний з альбуміном. На частку його вільної фракції доводиться 30-50% його загальної концентрації в плазмі, тоді як вільні фракції стероїдних продуктів пучкової зони становлять всього 5-10% їх загальної концентрації. Тому альдостерон швидше зникає з плазми (період напіввиведення - 15-20 хвилин). У печінці він швидко перетворюється в неактивний тетрагідроальдостерон. У нирках 5-10% секретується альдостерону перетворюються в альдостерон-18-глюкуронід. У сечі присутні і невеликі кількості вільного альдостерону. Швидкість секреції альдостерону при добовому споживанні 100-150 ммоль натрію коливається від 50 до 250 мкг на добу.
Приблизно з тією ж швидкістю секретується і ДОК. Однак, як і кортизол, він майже повністю зв`язується з КСГ- на частку його вільної форми припадає менше 5% від загальної концентрації. У печінки ДОК перетворюється в тетрагідродезоксікортікостерон, кон`югується з глюкуроновою кислотою і виводиться з сечею. Вільний ДОК в сечі практично відсутня. . Мінералокортикоїдної активність відображає спорідненість вільного гормону до мінералокортикоїдною рецепторам. Альдостерон і ДОК володіють приблизно рівним і високою спорідненістю до цих рецепторам- близькі і загальні концентрації цих гормонів в сироватці. Однак головним Мінералокортикоїди є саме альдостерон, оскільки набагато більша його частка знаходиться у вільному стані. Кортизол взаємодіє з мінералокортикоїдної рецепторами майже з тим спорідненістю, що і альдостерон, а його рівень в плазмі приблизно в 100 разів вище рівня альдостерону. Тому в багатьох тканинах (гіпофізі, серце) мінералокортикоїдні рецептори пов`язують саме кортизол. Однак в типових тканинах-мішенях минералокортикоидов. (Нирки, товста кишка, слинні залози) мінералокортикоїдної активність кортизолу невелика, оскільки тут він під дією 11 -гідроксістероіддегідрогенази перетворюється в кортизон, що не взаємодіє з мінералокортикоїдної рецепторами. При недостатності або ингибировании 11 -гідроксістероіддегідрогенази кортизол зв`язується з цими рецепторами і може брати участь в патогенезі минералокортикоидной артеріальної гіпертонії.

{Module дірект4}

Альдостерон і інші мінералокортикоїди впливають на транспорт іонів в епітеліальних клітинах, діючи на рівні Ка⁺-До⁺-АТФази. Основний їх ефект полягає в підтримці нормальних концентрацій Na⁺ і К⁺, а також обсягу позаклітинної рідини. Проникаючи через клітинну мембрану, вони взаємодіють з мінералокортикоїдної рецепторами цитозоля. Активний стероїд-рецепторниі комплекс переміщається в ядро клітини, де модулює транскрипцію ряду генів, приводячи до зміни синтезу певних РНК і відповідних білків. До білків, синтез яких посилюється під впливом альдостерону, відносяться фактори, що регулюють активність натрієвих каналів на люмінальной поверхні ниркових канальців (що полегшує проникнення в них Na⁺), І компоненти Na⁺-K⁺-ATФaзного насоса. Активність натрієвих каналів змінюється вже потяг 1 годин після введення альдостерону. Загальна кількість таких каналів не увелічівается- альдостерон, мабуть, відкриває ранішесинтезовані канали в збірних трубочках нирок і (частково) в дистальних звивистих канальців. Нещодавно було встановлено, що основним медіатором ранньої реакції на альдостерон є киназа, регульована глюкокортикоїдами сироватки (КРГС, SGK), яка збільшує активність натрієвих каналів. Пізніші ефекти альдостерону (проявляються через 6-12 годин після його введення) включають активацію Ка⁺-До⁺-АТФази, зміна морфології клітин і енергетичний обмін в них. Деякі (або навіть всі) ці ефекти можуть бути наслідком первинного підвищення внутрішньоклітинної концентрації Na⁺. В результаті збільшується різниця потенціалів по обидві сторони мембрани клітин ниркових канальців. Підвищення негативного заряду люмінальной поверхні підсилює секрецію К + головними клітинами і Н⁺ вставними клітинами канальців. Робота натрієвої помпи обумовлює вихід Na⁺ в позаклітинне рідина, забезпечуючи підтримку її нормального складу і обсягу. Всі ці зміни відбуваються і в інших секреторних системах (слинних, потових і кишкових залозах).

Відео: Антагоністи минералкортикоидная рецепторів в контексті серцево-судинного контінуума.2015 [ХСН]

Патогенез минералокортикоидной гіпертонії

Підвищення артеріального тиску під впливом мінералокортикоїдних гормонів обумовлено рядом причин. Першопричиною є збільшення обсягу плазми і позаклітинної рідини. Спостереження над здоровими людьми, яким вводили великі дози мінералокортикоїдів, а також над хворими з альдостеронсекретірующімі аденомами наднирників після скасування спиронолактона, показали, що спочатку відбувається затримка Na⁺ і води, що супроводжується збільшенням ваги тіла, обсягу позаклітинної рідини і хвилинного обсягу серця. Коли обсяг позаклітинної рідини зростає на 1-2 л, виникає феномен «ускользания» з-під впливу мінералокортикоїдів, і встановлюється новий рівноважний стан. Однак підвищена екскреція До⁺ нирками зберігається, і артеріальний тиск продовжує зростати. Для хронічного надлишку мінералокортикоїдів характерні підвищення загального периферичного опору судин і нормалізація ударного і хвилинного об`ємів серця. Підвищення загального периферичного опору частково пов`язане зі збільшенням чутливості судин до катехоламінів, так як рівень адреналіну і норадреналіну в плазмі практично не зростає. Крім того, альдостерон може безпосередньо діяти на центральні механізми регуляції артеріального тиску. У щурів інфузія альдостерону в шлуночки мозку підвищує артеріальний тиск, причому цей ефект не знімається і не запобігає введенням в шлуночки конкурентного антагоніста альдостерону.
Основні ефекти надлишку мінералокортикоїдів (первинний альдостеронизм) включають підвищення артеріального тиску, гіпокаліємію і придушення активності ренін-ангіотензинової системи. Подібні зміни розвиваються при підвищеній секреції інших мінералокортикоїдів (наприклад, ДОК), при порушенні інактивації кортизолу (наприклад, при синдромі удаваного надлишку мінералокортикоїдів) або при конститувною активації натрієвих каналів (синдром Лиддла). У цих випадках ознаки первинного альдостеронизма реєструються на фоні зниженого рівня альдостерону.