Хвороба вільсона-коновалова, симптоми, лікування, причини, ознаки

В результаті мідь накопичується в надлишку в тканинах і отруює їх. Хвороба успадковується по аутосомно-рецесивним типом і характеризується поєднанням хронічного ураження печінки і важкими неврологічними розладами з дегенеративними змінами в сочевичну ядрі, в меншій мірі в блідій кулі, великих півкулях і мозочку, а також залученням до процесу органів зору та нирок.

Причини хвороби Вільсона

Хвороба Вільсона - спадкове, піддається лікуванню захворювання, при якому відбувається поступове накопичення міді в печінці, головному мозку (переважно в базальних ядрах), рогівці, нирках, що викликає важкі функціональні порушення, які ведуть до незворотних ушкоджень. Без лікування захворювання закінчується смертю, однак своєчасна постановка діагнозу і лікування усувають або запобігають його симптоми.

Хвороба Вільсона успадковується аутосомно-рецесивно. Поширеність гетерозигот по мутантного гену становить 1: 200, а гомозигот - 1:30 000. Ген, відповідальний за хвороба Вільсона, розташований на 13-й хромосомі поблизу гена, що кодує естеразу D. У 95% хворих спостерігається дефіцит або повна відсутність церулоплазміну (сироватковий білок, який грає головну роль в транспорті міді). Це обумовлено зниженням транскрипції гена церулоплазміну, розташованого на 3-й хромосомі.

Обмін міді при хворобі Вільсона

Концентрація міді в печінці новонародженого в 6-8 разів вище, ніж в печінці дорослої людини. У перші 6 міс життя вона знижується до 30 мг на 1 г сухої тканини, а потім протягом усього життя залишається незмінною завдяки ретельній регуляції всмоктування міді в кишечнику, її транспорту в печінку, запасання там за допомогою сироваткових і тканинних білків і виведення з організму через жовч.

Всмоктування і виведення міді. Середнє добове споживання міді становить від 2 до 5 мг, приблизно 50% цієї кількості всмоктується в проксимальному відділі тонкої кишки і нековалентно зв`язується з альбуміном плазми. У печінки мідь вивільняється і зв`язується зі специфічними "білками, зокрема з цитохром-с-оксидазой і церулоплазміном, або захоплюється лизосомами і виводиться в жовч. Є два основних шляхи, за допомогою яких мідь залишає печінку.

• Синтез медьсодержащего білка церулоплазміну і його надходження в кровотік.
• Екскреція з жовчю.

генетичні порушення. Підвищений накопичення міді при хворобі Вільсона обумовлено зниженим виведенням її з жовчю, а не з підвищеним всмоктуванням в кишечнику. Причиною є мутації гена АТР7В, розташованого на 13-й хромосомі. Цей ген кодує Cu²⁺-АТФазу, яка екс-лрессіруется в печінці, нирках і плаценті. В результаті мутацій порушується транспорт міді з печінки в жовч, і іони міді накопичуються в гепатоцитах. Cu²⁺-АТФаза присутній головним чином в трансцістернах апарату Голихжі, де забезпечує екскрецію міді в жовч, а також її зв`язування з церулоплазміном. При нестачі функціональної АТФази знижується кількість міді, яка може зв`язуватися з церулоплазміном. В цьому випадку церулоплазмін, який не містить міді (апоцерулоплазмін), потрапивши в кровотік, швидко руйнується. Тому відмінною рисою хвороби Вільсона служить знижений вміст церулоплазміну в плазмі.

Токсична дія міді при хворобі Вільсона

гостре отруєння. Попадання усередину солей міді в кількості, вираженому грамами, викликає важке ураження шлунково-кишкового тракту та інших органів-іноді розвивається некроз печінки. Однак найчастіше блювота і пронос, викликані потраплянням в шлунково-кишковому тракті солей міді, захищають організм хворого від важких наслідків отруєння.

хронічне ураження. Надлишок міді в печінці може бути наслідком не тільки хвороби Вільсона- він можливий при первинному біліарному цирозі, атрезії позапечінкових жовчних шляхів, індійському дитячому цирозі та інших захворюваннях, що супроводжуються хронічним холестазом. Надлишок міді в печінці може загострювати перебіг основного патологічного процесу за рахунок прямого пошкодження органел гепатоцитів або стимуляції фіброзу.

Симптоми і ознаки хвороби Вільсона

Прояви хвороби Вільсона різноманітні. Вона може протікати під маскою різних неврологічних і психічних розладів, проявлятися безсимптомним підвищенням активності амінотрансфераз, як хронічний активний гепатит, гострий некроз печінки, цироз печінки, придбана гемолітична анемія, ниркова недостатність, а також викликати офтальмологічні порушення, такі як халькоз кришталика і кільця Кайзера- Флейшера.

ураження печінки. У дитинстві це найбільш поширене прояв хвороби Вільсона. З симптомами ураження печінки до лікаря звертаються приблизно 40% хворих. Збільшення концентрації міді в печінці в 30-50 раз не супроводжується жодними клінічними проявами, тому раніше 6 років симптоми ураження печінки не з`являються. Однак до 15 років вони є у половини хворих. Таким чином, характерна для хвороби Вільсона клінічна картина розвивається в основному у дітей старшого віку, підлітків, молодих дорослих і, рідко, в зрілому віці.

Ураження печінки при хворобі Вільсона може приймати різні форми.

• Найчастіше захворювання починається поступово і протікає як хронічне. Характерні слабкість, нездужання, відсутність апетиту, легка жовтяниця, спленомегалія, зміни в біохімічних показниках функції печінки.
• Можливий гострий некроз печінки з наростаючою жовтяницею, асцитом і печінковою недостатністю, який, як правило, закінчується смертю, особливо при розвитку гемолітичної анемії.
• У деяких хворих спостерігається клінічна картина, типова для постнекротіческого цирозу, - судинні зірочки, спленомегалія, портальна гіпертензія, кровотечі з варикозних вен стравоходу, тромбоцитопенія, що імітує идиопатическую тромбоцитарную пурпуру. Активність печінкових ферментів може бути нормальною. Можливість хвороби Вільсона завжди слід враховувати у хворого молодше 30 років при негативних серологічних пробах на вірусні гепатіти- при наявності в анамнезі хронічного активного гепатіта- при наявності ювенільного цирозу печінки, криптогенного цирозу печінки або цирозу печінки у найближчих родичів. Хоча хвороба Вільсона виявляють менш ніж у 5% такіхбольних, це одне з небагатьох захворювань печінки, для якого існує специфічне, ефективне лікування.

гістологічна картина. У хвороби Вільсона немає достатньо характерною гістологічної картини, щоб діагноз можна було поставити на підстав біопсії печінки. На ранніх стадіях захворювання, коли мідь дифузно розподілена в цитоплазмі, вона не виявляється при фарбуванні родаміном або рубеановою кислотою. На цій стадії розвивається жирова інфільтрація гепатоцитів, ядра гепатоцитів вакуолізований і містять глікоген. Потім жирова дистрофія печінки переходить в фіброз і нарешті в цироз. У міру прогресування захворювання надлишок міді накопичується в лізосомах гепатоцітов- в окремих вузлах регенерації її можна виявити при гістохімічному фарбуванні. Однак через нерівномірний розподіл міді між вузлами регенерації і різної ефективності фарбування негативний результат забарвлення биоптата родаміном або рубеановою кислотою не виключає хвороба Вільсона. Характерна лимфоцитарная інфільтрація паренхіми печінки. Можливі холестаз, вогнищевий некроз і наявність тілець Меллорі. В інших випадках гістологічна картина нагадує гострий або хронічний активний гепатит. Після розвитку крупновузлового цирозу мікроскопічна картина стає неспецифічної. Видно жирові краплі в цитоплазмі гепатоцитів, вакуолізірованние ядра, що містять глікоген, і цитоплазматичні включення, що містять збагачені міддю гранули ліпофусцину.

Відео: Хвороба Вільсона Коновалова частина 4

неврологічна симптоматика - Одне з найбільш частих проявів хвороби Вільсона- зазвичай вона з`являється у віці від 12 до 32 років.

Найбільш характерно таке.

1. Порушення координації зачіпають в першу чергу тонкі руху, в, зв`язку з чим виникають труднощі при листі, друкуванні та грі на піаніно.
2. Тремор, як правило, спостерігається в спокої, але посилюється при довільних рухах і емоційній напрузі. Інтенсивність його різна -від легкого тремору однієї руки догенералізованого тремору верхніх кінцівок, язика і голови. Він може бути повільним, великорозмашистий або хореоатетоїдні. Дистонія, мозжечковая хода, спастичність і ригідність - пізні неврологічні прояви хвороби Вільсона.
3. Дизартрія починається з труднощів у вимові слів, потім розвиваються змащені мови, ослаблення голоси і афазія.
4. Підвищене слиновиділення спостерігається вже на ранніх стадіях захворювання.
5. Дисфагія обумовлена порушенням функції м`язів рота і глотки і з часом прогресує. У хворих утруднене ковтання, що веде до відрижки і аспірації їжі.

психічні порушення розвиваються майже у всіх хворих і можуть проявлятися у вигляді труднощів адаптації у підлітків, тривожності, істерії, маніакально-депресивного або шизоаффективного психозу. Психотропні препарати можуть загострити неврологічну симптоматику хвороби Вільсона і погіршити стан хворого.

гематологічні прояви. Зрідка хвороба Вільсона супроводжується гемолітичною анемією з негативною пробою Кумбса і жовтяницею, яка може бути тимчасовою і носити доброякісний характер, але може бути проявом гострого некрозу печінки. Гемоліз при гострому некрозі печінки викликаний раптовим попаданням в кровотік міді із загиблих гепатоцитів. При цьому в крові різко зростає концентрація вільної і збільшується її екскреція з сечею.

На тлі портальної гіпертензії і спленомегалії гиперспленизм може викликати тромбоцитопенію і панцітопе-ню. Наростання порушення функції печінки веде також до дефіциту факторів згортання і кровотеч.

порушення функції нирок пов`язано з відкладенням міді в їх паренхімі. Воно може проявлятися зниженням СКФ, можливо також ураження проксимальних ниркових канальців, що нагадує синдром Фанконі, з нирковим канальцевим ацидозом, протеїнурією і мікроскопічної гематурією.

Клінічно на ранній стадії захворювання починається з хронічного неспецифічного гепатиту, ознак цирозу печінки у вигляді диспепсичних явищ, жовтяниці, неяскраво вираженого больового синдрому в правій половині живота, наявності позапечінкових знаків, геморагічного діатезу. Ранньою ознакою ураження печінки вважають гепатомегалию, спленомегалию, жовтяницю, анорексію. Потім розвиваються ознаки функціональної недостатності печінки, наростання явищ портальної гіпертензії і явищ гиперспленизма.

Зміни з боку печінки складаються з клінічних проявів гепатиту з астенізація, жовтяницею, болем у животі і диспепсичні явищами, гіперамінотрансфераземіей, гипоальбуминемией і помірною гіпергаммаглобулінеміей або у вигляді уповільненого або повільно прогресуючих форм цирозу печінки. При черевної формі хвороба протікає по типу підгострій дистрофії печінки і хворий гине в стані печінкової коми до появи неврологічних розладів. Неврологічні ознаки можуть розвиватися поволі або проявитися раптово. У таких випадках неврологічна симптоматика виступає на перше місце і виражається тремтінням рук, наростанням тонусу мускулатури, перехідним в виражену ригідність. Надалі розвивається адинамія рухів-виникають клонічні і тонічні судоми.

З боку нервової системи відзначаються екстрапірамідні розлади: розмашистий тремор кінцівок, голови, зміни мови почерку, при прогресуванні хвороби ригідність м`язів, що змінюються миогенной контрактурами і обездвиженностью, зниження пам`яті. З огляду на тривалих спазмів мускулатури виникають різні чудернацькі пози. Типовою ознакою захворювання є рогівкові кільця Кайзера - Флейшера - відкладення зеленувато-бурого пігменту, що містить мідь. Виявляються ураження нирок, кістково-суглобової системи у вигляді артропатий, дифузного остеопорозу. У сечі збільшується кількість міді до 1000J (норма добова 100j), аминоацидурия до 2000 мг (на добу 100-350 мг).

Діагностика хвороби Вільсона

Сироваткова концентрація церулоплазміну при хворобі Вільсона в 95% випадків нижче 1,3 мкмоль / л. Однак цього мало, щоб поставити діагноз хвороби Вільсона - приблизно у 20% гетерозигот по мутантного гену кількість церулоплазміну теж знижено. При гострому некрозі печінки і у 15% хворих з ураженням печінки як єдиним проявом захворювання концентрація церулоплазміну, що є білком гострої фази запалення, може бути дещо підвищена.

Концентрація міді в сироватці. Так як церулоплазмін є основним білком, що відповідає за транспорт міді в крові, загальна концентрація міді в сироватці при хворобі Вільсона часто знижена, однак концентрація вільної міді підвищена, що і сприяє її відкладенню в різних тканинах. Визначення концентрації свобод ної міді в сироватці - найбільш надійний метод попередньої діагностики хвороби Вільсона. Її обчислюють як різницю між загальним вмістом міді в сироватці і її кількістю, пов`язаним з церулоплазміном.

Екскреція міді з сечею. Вільна мідь в сироватці легко виводиться нирками, тому при хворобі Вільсона екскреція міді з сечею збільшена.

біопсія печінки. Для отримання достовірного результату зразок тканини має бути досить великим (бажано, щоб довжина стовпчика тканини була не менше 1 см) і не забрудненим слідами міді (використання одноразових голок для біопсії знижує цей ризик). Біопсія транс`югулярним доступом не дозволяє отримати кількість тканини, достатню для кількісного аналізу. Інші захворювання, зокрема первинний і вторинний біліарний цироз, тривала обструкція жовчної протоки, також можуть сильно підвищити вміст міді в печінці за рахунок порушення її екскреції з жовчю. Однак у цих хворих підвищений рівень церулоплазміну в сироватці.

В окремих випадках при нормальному вмісті церулоплазміну в сироватці і неможливості провести біопсію через порушення згортання крові проводять навантажувальну пробу з ізотопом міді 64Cu, мають період напіврозпаду 12,8 ч. Препарат приймають всередину (2 мг) або вводять в / в (500 мг), після чого зазначають залежність концентрації радіоактивної міді в сироватці від часу.

Якщо хвороби Вільсона немає, радіоактивна мідь з`являється в сироватці і знову зникає через 4-6 ч. Після того як ізотоп захоплюється печінкою і зв`язується з знову синтезованим церулоплазміном, спостерігається другий пік радіоактивності в сироватці. При хворобі Вільсона другий пік відсутній, оскільки кількість захоплюваної для зв`язування з церулоплазміном міді знижено.

Кільця Кайзера-Флейшера завжди виявляють хворих з неврологічними проявами хвороби Вільсона- якщо є тільки ураження печінки, вони можуть бути відсутніми. Якщо кільця Кайзера-Флейшера не видно неозброєним оком, проводять дослідження за допомогою щілинної лампи.

для гострого некрозу печінки при хворобі Вільсона характерне поєднання низької активності ЛФ і лише невеликого підвищення активності амінотрансфераз з жовтяницею, клінічними і гістологічними ознаками некрозу печінки. Діагностичну цінність представляє також низьке відношення активності ЛФ до рівня загального білірубіну.

Всі брати і сестри хворих повинні пройти обстеження на наявність у них хвороби Вільсона. Проводиться фізикальнедослідження.

Лікування хвороби Вільсона

Лікування визначається особливостями перебігу захворювання, наявністю ознак активності запального процесу в печінці, асциту, анемії і інших ускладнень.

Без лікування хвороба Вільсона призводить до прогресуючого ураження печінки, головного мозку і нирок. До кінця 1940-х рр. більшість хворих вмирали, не доживши до 30 років. Прогноз значно покращився після появи в 1950-х рр. пеницилламина, комплексобразующего з`єднання, що зв`язує іони міді. Дуже важливо твердо встановити наявність захворювання, оскільки лікування необхідно проводити все життя.

дієта

Споживання міді не повинно перевищувати 1 мг / сут. З їжі виключають продукти, багаті міддю, такі як субпродукти (печінка, нирки і т. Д.), Молюсків і ракоподібних, сухі боби і горох, цільну пшеницю і шоколад.

пеницилламин

Пеницилламин був першим препаратом для лікування хвороби Вільсона на всіх стадіях. Він утворює комплексні сполуки з важкими металами, особливо з міддю, і полегшує їх виведення з сечею, знижуючи таким чином концентрацію міді в плазмі і сприяючи її виходу з тканин в кровотік Крім того, пеніциламін має протизапальні властивості і може пригнічувати синтез колагену, перешкоджаючи фіброзу. Пеницилламин викликає авітаміноз В, тому одночасно з ним призначають піридоксин.

Пеницилламин призначають всередину. Чим раніше розпочато лікування, тим краще результати. Гістологічні порушення зменшуються, а багато хто з симптомів ісчезают- проте вже наявний цироз, портальна гіпертензія і деякі неврологічні порушення (дистонія, ригідність, дизартрія, деменція) можуть бути незворотні. У перші тижні лікування у 20% хворих спостерігаються такі побічні ефекти, як лихоманка, висип, збільшення лімфовузлів, полінейропатія, лейкопенія і тромбоцитопенія. Щоб впоратися з ними, зазвичай досить знизити дозу пеницилламина або на деякий час перервати лікування, а потім почати його знову, повільно нарощуючи дозу. При важких побічні ефекти (лікарський вовчаковий синдром, нефротичний синдром, пухирчатка і еластоз шкіри, міастенія, тромбоцитопенія, тяжка артралгія), які спостерігаються у 5-10% хворих, призначають інший комплекс-який утворює препарат, наприклад тріентін.

тріентін

Тріентін, як і пеніциламін, пов`язує мідь і сприяє її екскреції з сечею. Хоча його здатність виводити мідь через нирки виражена слабше, ніж у пеницилламина, по клінічної ефективності препарати можна порівняти. Тріентін викликає менше побічних ефектів, ніж пеницилламин, і не викликає алергічних реакцій. При передозуванні препарату з розвитком дефіциту міді можливі сидеробластна анемія і токсичне ураження кісткового мозку, оборотні при зниженні дози тріентін. Під час вагітності прийом обох препаратів не переривають. Нерегулярний прийом або припинення прийому пеницилламина або тріентін часто ведуть до відновлення симптомів або гострого некрозу печінки.

препарати цинку

Сульфат цинку ефективний при хворобі Вільсона, особливо при непереносимості засобів, що підсилюють екскрецію міді з сечею. Цинк індукує синтез металлотіонеінов в кишечнику, збільшуючи тим самим зв`язування міді епітеліальними клітинами слизової кишечника і запобігаючи її системне всмоктування. Цинк може також індукувати синтез металлотіонеінов в гепатоцитах, знижуючи таким чином токсичну дію міді. У деяких хворих великі дози цинку викликають головний біль, переймоподібний біль в животі, подразнення слизової шлунка і втрату апетиту. Крім того, цинк перешкоджає всмоктуванню заліза, викликає аутоімунні реакції і впливає на склад ліпопротеїдів в сироватці.

Терапія цинком може доповнювати стандартне лікування комплексобразующімі препаратами - пеницилламином або тріентін. Однак є дані, що освіта комплексів цинку з пеницилламином може знизити ефективність обох препаратів при комбінованої терапії. Не рекомендується починати лікування з цинку як монотерапії при симптоматичної хвороби Вільсона- однак він підходить для підтримуючого лікування з метою підтримки негативного балансу міді. Ацетат цинку засвоюється краще, ніж хлорид або сульфат.

Тетратіомолібдат

Тетратіомолібдат перешкоджає всмоктуванню міді в кишечнику, пов`язуючи її в міцної, метаболічно неактивній формі. Він показаний до застосування у хворих, які не переносять пеницилламин, однак відсутній на фармацевтичному ринку США і Канади. Тетратіомолібдат добре переноситься, але описано як мінімум 2 випадки пригнічення кровотворення, викликаних ним. Перш ніж препарат можна буде з упевненістю застосовувати при хворобі Вільсона, потрібні подальші клінічні дослідження.

Відео: Програма «Жити Здорово» від 24 травня 2012 р

Контроль ефективності лікування

Контроль ефективності лікування: регулярне фізикальнедослідження, огляд рогівки за допомогою щілинної лампи з метою виявити зникнення кілець Кайзера-Флейшера.

Помітне клінічне поліпшення настає лише через 6 12 міс безперервного лікування.

Гострий некроз печінки

У невеликого числа хворих він може бути першим проявом хвороби Вільсона. Гострий некроз печінки може розвинутися також внаслідок недотримання режиму медикаментозного лікування. У невеликої кількості хворих, незважаючи на описане вище лікування, все одно розвивається цироз печінки і печінкова недостатність.

трансплантація печінки

Трансплантація печінки дозволяє врятувати життя при гострому некрозі печінки або незворотної печінкової недостатності, зумовленими хворобою Вільсона. Після трансплантації метаболічні порушення зникають, і настає одужання. Заміщення ураженої печінки, в якій експресується продукт мутантного гена АТР7В, донорським органом, експресуючих нормальний білок, нормалізує метаболізм міді в печінці. Таким чином, в пересадженою печінки мідь вже не накопичується.

На жаль, позапечінковіпрояви хвороби Вільсона після трансплантації печінки проходять не завжди. Тому за відсутності печінкової недостатності тільки для усунення позапечінкових проявів захворювання (наприклад, неврологічних порушень), трансплантація не рекомендується. В даний час вивчається можливість трансплантації гепатоцитів як альтернативи трансплантації цілої печінки.