Недрібноклітинний рак легені, лікування

Визначення стадії пухлинного процесу

• Клінічне обстеження (слід звернути увагу, чи не збільшені лімфатичні вузли, чи немає пухлинних вузлів в м`яких тканинах, наприклад грудної стінки).
• Бронхоскопія: парез голосових связок- локалізація ендобронхіальной пухлини щодо кіля трахеї або головного бронха.
• КТ грудної клітки і живота: розташування пухлини щодо междолевих щілин, середостіння, грудної стінки-збільшення лімфатичних вузлів середостіння або лімфовузлів інший локалізаціі- метастази, особливо в легені, плевру, печінку, надниркові залози, кістки- при підозрі на метастази в головний мозок і кістки виконують КТ голови і сцинтиграфію кісток.

Позитронно-емісійна томографія

У Великобританії ПЕТ поки застосовують лише в кількох академічних центрах.

Відео: Недрібноклітинний рак легені: мінливий алгоритм лікування та поточні проблеми

Міждисциплінарний підхід до лікування

Ключем до оптимального лікування раку легкого стає участь в його виборі фахівців різного профілю: рентгенолога, радіолога, фахівця з променевої терапії, патолога, пульмонолога, торакального хірурга, хіміотерапевта.

лікування

хірургічне лікування

• Повне видалення пухлини при НМРЛ забезпечує найбільш високі шанси на одужання.
• Найбільш ефективно і виправдано у хворих з I і II стадіями пухлинного процесу.

хіміотерапія

• Системна хіміотерапія зменшує клінічні прояви захворювання в пізніх стадіях і дещо підвищує виживаність.

Променева терапія

• Ефективний засіб впливу на пухлину, що дозволяє досягти швидкого клінічного поліпшення при поширеному пухлинному процесі, особливо коли пухлина проростає у великі бронхи.
• При I і II стадіях НМРЛ можливо лікування, при III стадії випадки лікування рідкісні.

Хірургічне лікування недрібноклітинного раку легені

Хірургічне видалення пухлини при НМРЛ дає найбільш високі шанси на одужання.

Кожен хворий з НМРЛ без метастазів повинен розглядатися як кандидат для хірургічного лікування.

Далеко зайшов пухлинний процес і важкі супутні захворювання роблять хірургічне лікування недоцільним.

У Великобританії хірургічне втручання з приводу НМРЛ виконують лише у 11% хворих, в США - у 21%.

Мета хірургічного втручання - лікування хворого. У тих випадках, коли її неможливо виконати, вдаються до нехірургічним методам лікування.

Відео: Комбіноване лікування недрібноклітинного раку легені 3 стадії. д.м.н. Добродєєв А.Ю. Томськ

Перед тим як зважитися на хірургічне втручання, слід ретельно оцінити стан хворого і виконати ряд досліджень.

• Гістологічне або цитологічне дослідження необхідно для підтвердження діагнозу.
• Резектабельность пухлини (I або II стадія): виконують медіастіноскопії з біопсією лімфатичних вузлів средостенія- в лімфатичних вузлах, що мають нормальний розмір (менше 1 см), також можуть міститися пухлинні клітини, а збільшення лімфатичних вузлів може бути наслідком реактивного запалення (в 45% випадків ) - при наявності випоту в плевральній порожнині виконують пункцію з наступним цитологічним дослідженням аспірованої рідини і біопсію плеври- виявлення пухлинних клітин при цих дослідженнях - протипоказання до хірургічного лікування.
• Операбельність хворого: вік хворого слід враховувати в сукупності з іншими факторами (загальний стан, ступінь виснаження, супутні захворювання), здатними виключити можливість виконання операції-дослідження функцій серця (при необхідності - з навантажувальною пробою).

Торакотомія і велика резекція легені чреваті серйозними ускладненнями або навіть смертю. Оперувати хворих на рак легені слід в медичних установах, де накопичено значний досвід хірургічного лікування цієї категорії хворих. Невиправдана затримка операції може зробити наступне її виконання неможливим через прогресування пухлини.

операція

Залежно від особливостей пухлини виконують лобектомію, білобектомія або пульмонектомію. Пухлина слід видалити повністю з гістологічним дослідженням країв резецированной тканини.

Клиноподібна резекція не рекомендована через більшого ризику неповного видалення пухлини, хоча її іноді виконують при невеликому розмірі пухлини і тяжкими порушеннями функції дихання.

Під час операції необхідно гістологічне дослідження регіонарних лімфатичних вузлів.

При проростанні пухлини в грудну стінку, перикард або діафрагму можна резецировать ці структури єдиним блоком з ураженої легеневої тканиною, однак таке розширення обсягу операції на виживання не впливає.

Доцільність розширеної лімфаденектомії з видаленням лімфатичні вузлівсередостіння визнана не всіма.

Відео: Європейська школа онкології (ESO). Рак легені. WNOF2016 (Рус)

Обмежену резекцію легені можна виконати торакоскопічних методом, однак віддалені результати таких операцій і їх онкологічна безпеку поки не вивчені.

післяопераційний період

Після операції хворих переводять у відділення інтенсивної терапії, де можливий моніторинг показників життєво важливих функцій:

• показники серцевої діяльності (електрокардіографія);
• АТ;
• центральний венозний тиск (ЦВД);
• частота дихання (ЧД);
• насичення артеріальної крові киснем.

Відео: Рак легкого 2011

Велике значення при операції на органах грудної клітки має ефективне знеболювання, що забезпечується наступними способами:

• перидуральной анестезією на рівні грудних хребців;
• внутрішньовенною анестезією опадами, контрольованої хворим (АКБ);
• міжреберної блокадою розчином місцевого анестетика перед ушиванням торакотоміческой рани.

У ранньому післяопераційному періоді необхідно використовувати кисневу терапію, а хворим з вираженими обструктивними змінами дихальних шляхів призначають також бронхолітики. Велике значення має регулярна дихальна гімнастика.

Післяопераційні ускладнення Ранні (в перші дні).

• Кровотеча (наприклад, після розсічення плевральних зрощень) може стати причиною гемотораксу.
• Дихальна недостатність: пригнічення дихання опіоїдними анальгетікамі- пневмоторакс з розвитком емфіземи або без неї-ателектаз, викликаний затримкою секрету.
• Тривала протікання повітря після лобектомія.
• Порушення ритму серця, особливо миготлива аритмія.
• Сепсис: легенева інфекція-нагноєння рани- емпієма плеври.
• Бронхоплевральний свищ (особливо після видалення правої легені). Пізні (в перші тижні або місяці).
• Біль в грудях, пов`язана з Торакотомія.
• Пізній бронхоплевральний свищ з розвитком емпієми плеври.
• Рецидив пухлини.

Результати хірургічного лікування

Летальність після лобектомія не перевищує 3%, а після пневмонектоміі - 5%. 5глетняя виживання залежить від ряду факторів, найважливіший з них - стадія пухлинного процесу. 5-річна виживаність хворих після резекції легкого досягає 40%, а при відсутності метастазів в регіонарних лімфатичних вузлах (N0) вона наближається до 70%. Однак при залученні в процес медіастинальної лімфатичних вузлів (N2) 5-річний рубіж долають лише 15% хворих.

Хіміотерапія недрібноклітинного раку легені

Ранні дослідження ефективності алкилірующих препаратів при НМРЛ показали, що виживаність хворих залишається низькою, і до 1980-х років не було хіміопрепаратів, застосування яких було ефективним більш ніж у 20% хворих.

За останнє десятиліття досягнуто значного прогресу в цій області, і хіміотерапія набуває дедалі більшого застосування при раку легкого, особливо при далеко зайшли його формах.

Рак легені з метастазами

Ефективність хіміотерапії і виживання

Хіміотерапія на основі цисплатину за схемою MVP і MIC (мітоміцін, ифосфамид, цисплатин) істотно покращує стан хворих з IV стадією НМРЛ.

• Суб`єктивне поліпшення і підвищення активності відбуваються більш ніж у 50% хворих.
• Об`єктивне поліпшення відзначають у 20-30% хворих: у хворих з функціональною активністю від 0 до 2 балів за ECOG ефект лікування незначний і токсичну дію препаратів більш виражено: помірний вплив на виживаність: медіана виживання збільшується на 2 міс в порівнянні з хворим без хіміотерапіі- виживаність протягом 1 року становить 25% (без хіміотерапії вона не перевищує 15%).
• До токсичних ефектів хіміотерапії відносять нудоту, блювоту, сонливість, миелосупрессию, нейропатию.

Протягом 1990-х років з`явилося ще кілька препаратів з протипухлинною активністю, які стали застосовувати при НМРЛ у вигляді монотерапії або в поєднанні з карбоплатином або цисплатином.

• Лікування цими препаратами виявилося більш ефективним (з точки зору клінічного поліпшення і виживання), ніж за схемами MVP і MIC.
• Нові схеми хіміотерапії по ефективності істотно не відрізнялися один від одного.
• Поєднана хіміотерапія цисплатином або карбоплатином і одним з таких чотирьох препаратів (гемцитабін, винорелбин, пакпітаксел, доцетаксел) у даний час служить стандартним методом лікування далеко зайшов НМРЛ.
• Існують дані про кілька більшої ефективності поєднаної хіміотерапії перерахованими вище препаратами при проведенні більш 4 циклів.
• Монохіміотерапія гемцитабином або вінорелбіном ефективна у деяких хворих з далеко зайшли НМРЛ і функціональною активністю в 2 бали.

Якість життя

Хоча хіміотерапія пригнічує ріст пухлини при далеко зайшов НМРЛ приблизно в 20-50% випадків, суб`єктивного поліпшення досягають у більшої кількості хворих.

• Кашель, кровохаркання і біль зменшуються у 70% хворих.
• Апетит поліпшується у 40% хворих.
• Задишка зменшується у 30% хворих.

III стадія немелкоклеточіого раку легенів

Приблизно у 30% хворих НМРЛ до моменту діагностування виявляють тільки первинну пухлину в легкому без ознак метастазів. Ця категорія хворих неоднорідна і в цілому характеризується несприятливим прогнозом, але вона включає також хворих, у яких можна досягти тривалої ремісії. Взагалі хіміотерапія при локалізованих формах пухлинного процесу частіше виявляється ефективною, ніж при наявності метастазів, але і під час відсутності останніх вона більш ефективна у хворих з задовільним загальним станом.

Хіміотерапію цисплатином або карбоплатином проводять, дотримуючись таких принципів.

• Хіміотерапія може поліпшити загальний стан хворого, зменшити розміри первинної пухлини і пригнічує мікроскопічні метастази.
• Виживання після поєднаної хіміотерапії препаратами платини з наступною променевою терапією більш висока, ніж після однієї променевої терапії.
• Комбіновану хіміотерапію препаратами платини при функціональної активності 0-1 балів проводять чотирма циклами з наступною променевою терапією резидуальной пухлини.
• При швидкому прогресуванні пухлини або серйозних токсичних ефектах хіміопрепаратів слід невідкладно розпочати променеву терапію.
• У хворих з низькою функціональною активністю можна обмежитися однією лише паліативної променевою терапією.
• Для складання плану лікування і координації зусиль необхідна тісна співпраця хіміотерапевта і радіолога.

хіміопроменева терапія

Цисплатин і деякі нові хіміопрепарати, такі як гемцитабін і таксани, мають виражений радіосенсібілізірующего дією, що викликає все більший інтерес до комбінованої променевої і хіміотерапії цими препаратами. Попередні результати показали, що одночасне проведення променевої та хіміотерапії може виявитися більш ефективним, ніж послідовне, проте токсичні ефекти при такому режимі більш виражені (зокрема, езофагіт) і поки не розроблені оптимальна схема призначення хіміопрепаратів і режим фракціонування дози опромінення.

ад`ювантна терапія

Метааналіз результатів ад`ювантноїтерапії при НМРЛ показав, що хіміотерапія на основі цисплатину-містять режимів після хірургічного лікування підвищує 5-річну виживаність на 5%. Таке підвищення виживаності відзначено у хворих з IB-IIIA стадіями раку. Проте, таке комбіноване лікування не набуло поширення в Сполученому Королівстві. Отримані останнім часом результати хіміотерапії платино-містять подвійними комбінаціями (дуплетами) показали особливо високу ефективність ад`ювантної хіміотерапії після хірургічного лікування НМРЛ в I стадії.

Хоча неоад`ювантна хіміотерапія може зменшити поширеність пухлинного процесу і тим самим підвищити шанси на повне видалення пухлини і зменшити ризик дисемінації пухлинних клітин під час операції.

Хіміотерапія другої лінії і подальше лікування

З поліпшенням результатів хіміотерапії першої лінії і все більш частим її застосуванням у хворих з місцево-поширеним НМРЛ зростає кількість хворих, які потребують лікування в зв`язку з рецидивом або прогресуванням раку легкого. Хворим з задовільним загальним станом (функціональна активність 0-1) може допомогти хіміотерапія доцетакселом: ефект відзначений у 10% хворих, підвищується виживаність (медіана виживаності становить 3 міс). Аналогічні результати дає лікування пеметрекседом.

Перспективним є застосування при НМРЛ нових пероральних препаратів, наприклад блокаторів РЕФР.

висновок

Хіміотерапія нерезектабельних НМРЛ, так само як хіміотерапія дрібноклітинного раку, підвищує виживаність. Ад`ювантна терапія НМРЛ також підвищує виживаність, і це підвищення можна порівняти з таким при лікуванні раку молочної залози і товстої кишки. Підстав для стриманого ставлення до хіміотерапії НМРЛ в даний час все менше, однак необхідно включати цих хворих, коли це можливо, в клінічні випробування, щоб вдосконалити її.

Променева терапія недрібноклітинного раку легені

Дистанційну променеву терапію застосовують у більшості хворих НМРЛ.

Радикальна променева терапія

Радикальна променева терапія показана в наступних випадках:

• хворим НМРЛ I-II стадії, які з тих чи інших причин не підходять для хірургічного лікування;
• хворим НМРЛ III стадії, якщо дозволяє загальний стан і функція легенів щодо задовільні.

Шанси подолати 2-річний рубіж виживання після радикальної променевої терапії у хворих з нерезектабельних НМРЛ становлять 20-30%.

Недоліки радикальної променевої терапії такі:

• необхідність часто відвідувати клініку;
• гострі токсичні ефекти, наприклад сонливість, езофагіт;
• пізні токсичні ефекти, наприклад фіброз легенів.

Щоб звести до мінімуму ризик тривалих побічних ефектів, хворих з системними метастазами і очікуваною тривалістю життя менш 12 міс після постановки діагнозу слід ретельно відбирати для проведення радикальної хіміотерапії.

Доза опромінення і її фракціонування

Стандартна доза опромінення, прийнята в усьому світі, становить 60-66 Гр Її ділять на 30-33 фракції при тривалості лікування 6 тижнів.

Спроби збільшити кількість фракцій, зменшивши при цьому дозу (менше 2 Гр) і збільшуючи тривалість лікування (більше 6-7 тижнів) (гіперфракціонування безакселіраціі), будь-яких переваг не виявили.

Однак гіперфракціонування в режимі CHART має істотні переваги перед традиційною схемою фракціонування і в даний час в Великобританії рекомендовано для застосування.

• 54 Гр на 36 фракцій протягом 12 днів.
• За даними, отриманим в Великобританії, цей режим фракціонування в порівнянні з традиційним на 9% збільшує 2-річну виживаність у хворих НМРЛ I-III стадії.
• До недоліків режиму CHART відносять обтяжливість для хворих і персоналу, збільшення гострої токсичності 3 ступеня до 20%, однак частота пізніх побічних ефектів не збільшується.
• Порівняння цих двох режимів з третім, укороченим до 3-4 тижнів (наприклад, 50-55 Гр на 15-20 фракцій), режимом, поки популярним в Сполученому Королівстві, не проводили.
• Режим CHART, хоча і незручний для хворого і персоналу (опромінення проводять в 8, 14 і 20 ч, а також у вихідні дні), тим не менш, його застосовують в ряді центрів у Великобританії.
• При модифікованому режимі CHARTWEL лікування триває 17 днів з перервами у вихідні дні сумарною дозою 60 Гр, розділеної на 40 фракцій.
• Результати променевої терапії в режимі CHARTWEL обнадіюють, і її можна застосовувати після хіміотерапії.

обсяг опромінення

Рандомізовані дослідження для уточнення обсягу опромінення при проведенні променевої терапії не проводили. У більшості країн цей обсяг включає первинну пухлину, прикореневі і медіастинальні лімфатичні вузли з шириною крайової зони 1-2 см. При ретроспективному порівнянні такий підхід не виявив будь-яких переваг перед опроміненням тільки пухлини і залучених, за даними рентгенологічного дослідження, лімфатичних вузлів. Дослідження конформной терапії з підвищенням дози опромінення показали, що при ад`ювантном опроміненні залучених лімфатичних вузлів дозу, що підводиться до первинної пухлини, можна зменшити. Залишення незалученість лімфатичних вузлів неопроміненими, мабуть, на частоту місцевих рецидивів не впливає.

хіміопроменева терапія

За даними Об`єднаної робочої групи з лікування НМРЛ проведення поряд з радикальної променевою терапією хіміотерапії цисплатином-містять режимами підвищує 5-річну виживаність на 2%.

Ще не доведено рандомізованими дослідженнями, що одночасне проведення променевої та хіміотерапії збільшує виживаність, але безсумнівно, що воно супроводжується збільшенням частоти побічних ефектів. В останніх повідомленнях RTOG йдеться про достовірне збільшення частоти ускладнень при одночасній химиолучевой терапії. Більш ніж у третини хворих, які отримують хіміотерапію та променеву терапію в гіперфракціонірованном режимі, розвивається важкий езофагіт. Проте, обнадійливі результати II фази клінічних випробувань такої терапії виправдовують подальше вивчення цього питання. У Великобританії для цього заплановано дослідження SOCCAR.

перспективи

Для вивчення ефективності хіміотерапії, яка призначається до опромінення в режимі CHART, заплановано дослідження INCH.

При альтернативної терапії зі звичайним режимом фракціонування можна, не підвищуючи ризику, збільшити дозу опромінення, підвищивши конформність променевої терапії.

Всілякі комплікатори для захисту нормальних тканин можуть підвищувати «безпечну» дозу променевої терапії аж до сумарної дози 92,4 Гр, що підводиться до невеликого обсягу опромінення, без істотного збільшення частоти ускладнень.

Більш широке застосування ПЕТ з міченої фтордезоксіглюкози, можливо, дозволить зменшити кількість хворих з прихованими метастазами, які отримують радикальну променеву терапію.

Післяопераційна променева терапія

Метааналіз результатів рандомізованих досліджень показав, що променева терапія після повного видалення пухлини у хворих НМРЛ знижує виживання при ураженні, відповідному N0 і N1.

Паліативна променева терапія

При запущеному НМРЛ променева терапія стає основним компонентом лікування, що дозволяє у багатьох хворих зменшити симптоми, пов`язані з ураженням легені і сусідніх органів грудної клітини:

• кровохаркання;
• біль у грудях;
• кашель;
• обструкцію великих бронхів і трахеї, стридор;
• симптоми здавлення верхньої порожнистої вени.

Променева терапія може також зменшити загальні симптоми, наприклад поліпшити апетит, знизити темпи схуднення, а також симптоми, пов`язані з віддаленими метастазами, наприклад в лімфатичні вузли, кістки, головний мозок і м`які тканини.

Дослідження MRC, проведене у Великобританії, показало рівноцінність опромінення 1, 2 і 10 фракціями в їх вплив на виживаність і симптоми захворювання. При далеко зайшли формах НМРЛ, особливо коли функціональна активність хворого низька, більш кращий короткий курс променевої терапії. Однак і при короткому курсі в 40% випадків виникають грипоподібнийсиндром і біль в грудях. Можливо минуще зниження пікової об`ємної швидкості видиху. У більшості хворих двухфракціонний режим дозування викликає помірно виражений, але нетривалий езофагіт.

За даними іншого дослідження MRC, при високодозової паліативної променевої терапії виживаність у хворих з високою функціональною активністю при місцево-поширеному НМРЛ дещо більше, ніж при двухфракціонном дозуванні опромінення, але при цьому частіше виникає езофагіт. Вибір оптимального режиму дозування забезпечують індивідуальним підходом.

Результати променевої терапії

Найбільш важливі прогностичні фактори для передбачення результату променевої терапії - стадія пухлинного процесу, певна за системою INM, і функціональна активність хворого. При обліку цих чинників збільшення дози хіміопрепаратів та дози опромінення можуть підвищити виживаність хворих.