Фармакологія обгрунтування режиму дозування іміпенему при госпітальних інфекціях

С.В. Яковлєв

Московська медична академія ім. І.М. Сеченова

тенденція до збільшення стійкості госпітальних штаммовмікроорганізмов до найбільш використовуваним в клінікеантібактеріальним препаратів широкого спектра. Урезультаті відзначається зниження ефективності некоторихантібіотіков (зокрема, полусінтетіческіхпеніціллінов, цефалоспоринів, гентаміцину). У зв`язку зцим актуальним питанням лікування госпітальних інфекційявляется оптимізація застосування антібактеріальнихпрепаратов широкого спектра. У поняття оптімізацііследует включати не тільки проблему адекватного виборасредств стартової терапії, а й адекватність режімадозірованія антибіотиків. Режим дозування антібіотікапрі емпіричної або етіотропної терапії залежить від відавозбудітеля інфекції і його чутливості до препарату, а також від фармакокінетики і фармакодінамікіантібіотіка.
Таблиця 1. Середні значення МПК90 имипенема дляклініческіх штамів грамнегативних мікроорганізмів [6-8]

мікроорганізм	МПК90, мг / л
Escherichiacoli	0,125
Klebsiellaspp.	0,25
Proteusmirabilis	0,5-1
Citrobacterfreundii	0,5
Enterobacterspp.	0,5-2
Serratiaspp.	0,5-2
Providenciastuartii	1-2
Acinetobacter spp.	1-2
Pseudomonasaeruginosa	4-8

Клінічна ібактеріологіческая ефективність антібактеріальнойтерапіі може бути з високою ймовірністю передбачена наосновании зіставлення фармакокінетики іфармакодінамікі антибіотика. Це стало можливим врезультаті отриманих в експериментальних ісследованіяхданних по співвідношенню вираженості бактеріцідногодействія антибіотиків і деяких фармакокінетіческіхпараметров. Зокрема, дляb-лактамнихантибіотиків, до которимотносятся пеніциліни, цефалоспорини і карбапенеми, показано, що вираженість ефекту визначається вбольшей ступеня не величиною максимальних концентраційпрепарата в крові, а часом, протягом которогоконцентраціі препарату в крові перевищують значеніямінімальних переважних концентрацій (МПК) возбудітелейінфекціі [1]. Адекватний клінічний ібактеріологіческій ефектиb-лактами можна ожідатьв тих випадках, коли його концентрація в крові превишаетМПК збудників протягом 40% інтервалу междувведеніямі (інтервал дозування) і більш [1-2].
Таблиця 2.Час збереження в крові ефективних концентрацій1іміпенема при внутрішньовенному і внутрішньом`язовому введенні у дозі 0,5 г в залежності від значень МПК90мікроорганізмов

МПК90, мг / л	Час, ч
	внутрішньовенно	внутрішньом`язово
8	4	1
4	6	9
2	9	13
1	10	18
0,5	12,5	24
0,25	15	30
1 Тgt; МПК = 40% інтерваладозірованія.

В даний времявозросла роль карбапенемових антибіотиків (іміпенем імеропенем) при лікуванні госпітальних інфекцій, їх всечастіше розглядають не тільки як засобу глубокогорезерва, але і в якості препаратів для стартовойемпіріческой терапії важких інфекцій в стаціонарі. Ктакім інфекцій відносяться, зокрема, інфекціонниеосложненія панкреонекрозу, вентилятор-ассоціірованнаяпневмонія, післяпологовий сепсис, які мають достаточносерьезний прогноз. Високу ефективність карбапенемипроявляют при госпітальних інфекціях, визваннихмультірезістентнимі штамами грамнегативних бактерій, при яких мало ефективні цефалоспорини і в деякихвипадках фторхінолони.
Имипенем застосовується в клініческойпрактіке близько 15 років, причому за цей час не отмеченосущественного збільшення рівня резистентності до немубольшінства збудників госпітальних інфекцій, заісключеніем Pseudomonas aeruginosa. Имипенем обичнопріменяют в добових дозах від 1,5 до 4 г в зависимостиот тяжкості інфекції: при середньою та тяжелойінфекціі його рекомендують призначати внутрішньовенно по 0,5 гс інтервалом 6 год, при жізнеопасной інфекції - по 1 г сінтервалом 6-8 ч. Имипенем також випускають влекарственной формі для введення.
Ми провели аналізадекватного режиму дозування іміпенему при разлічнихвозбудітелях госпітальних інфекцій. Прогнозеффектівності имипенема розраховували на основаніісопоставленія його фармакодинамічних іфармакокінетіческіх показників. Як прогнозаеффектівності використовували час, протягом которогоконцентраціі препарату в крові перевищували значення МПКвозбудітелей. На підставі експериментальних іклініческіх досліджень було встановлено, чтоадекватний ефект при застосуванні іміпенему досягається, якщо його концентрації в крові перевищують значення МПК напротязі як мінімум 40% інтервалу дозування [2, 3].
Динаміка сивороточнихконцентрацій имипенема після однократного внутрівенногоілі внутрішньом`язового введення в дозі 500 мг представленана малюнку. У табл. 1 дані середні значеніяМПК₉₀ для некоторихграмотріцательних мікроорганізмів, що мають Найбільш важливий значення в етіології госпітальнихінфекцій.

На підставі зіставлення сироваткових концентраційіміпенема після одноразового введення і значенійМПК₉₀ дляграмотріцательних мікроорганізмів ми провели расчетвремені, протягом якого зберігаються еффектівниеконцентраціі препарату в крові (табл. 2). Полученниеданние свідчать, що у большінстваграмотріцательних мікроорганізмів значеніяМПК₉₀ имипенема неперевищує 2 мг / л і ефективні концентрації в кровібудут досягатися при призначенні препарату в дозі 0,5 гс інтервалом 8 год при внутрішньовенному введенні і сінтервалом 12 год при внутрішньом`язовому введенні. Більш того, в разі високочутливих мікроорганізмів, таких якE.coli, Klebsiella spp, C.freundii, P.mirabilis (Значення МПК<sub>90</sub> складають 0,5 мг / л і нижче), адекватний ефект имипенема очікується і в менших дозах: внутрішньовенно 0,25 г з інтервалом 8 год або 0,5 г сінтервалом 12 ч- внутрішньом`язово 0,25 г з інтервалом 12 чилі 0,5 г з інтервалом 24 год.
Для P.aeruginosa значеніяМПК₉₀ оказиваютсясущественно вище - 4-8 мг / л, що позволяетпрогнозіровать ефект имипенема в більш високих дозах -внутрівенно по 1 г з інтервалом 6-8 ч. Прівнутрімишечном введенні іміпенему наблюдаемиемаксімальние концентрації перевищують значеніяМПК₉₀ дляP.aeruginosa протягом мінімального періоду (близько 1 ч), що не дозволяє рекомендувати цю лікарську формупрепарата для лікування псевдомонадних інфекцій.
Проведені расчетипозволяют прогнозувати ефективність имипенема всередньому дозах - 1,5 г на добу при всіх госпітальнихінфекціях, за винятком псевдомонадних. Полученниеданние важливі для практичної медицини, так какпозволяют знизити курсову вартість леченіяіміпенемом.
Режим дозірованіяіміпенема при госпітальних інфекціях 1. Pseudomonas aeruginosa і захворюваннях з високим ризиком її виділення (поздняявентілятор-асоційована пневмонія, фебрільнаянейтропенія, муковісцидоз):

• внутрішньовенно по 1 г з інтервалом6-8 ч

2. Інші мікроорганізмиі емпірична терапія:

• внутрішньовенно по 0,5 г з інтервалом8 ч
• внутрішньом`язово по 0,5 г сінтервалом 12 год

3.Високочувствітельние мікроорганізми (E.coli, Klebsiella spp., C.freundii) - МПК₉₀Ј 0,5 мг / л:

• внутрішньовенно по 0,25 г сінтервалом 8 ч або по 0,5 г з інтервалом 12 год
• внутрішньом`язово по 0,25 г сінтервалом 12 год або по 0,5 г з інтервалом 24 год

література:
1.Craig WA. Pharmacokinetic / pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. ClinInfect Dis 1998- 26: 1-12.
2. Craig WA, Anders D. Pharmacokineticsand pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. Pediatr InfectDis J 1996- 15: 255-9.
3. Drusano GL, Craig WA. Relevance ofpharmacokinetics and pharmacodynamics in the selectionof antibiotics for respiratory tract infections. LChemother 1997 9 (Suppl. 3): 38-44.
4. Kahan FM, Rogers JD.Imipenem / cilastatin: evolution of the sustained-releaseintramuscular formulation. Chemotherapy 1991- 37 (Suppl.2): 21-5.
5.Kuemmerle H-P, Murakawa T, Nightingale CH.Pharmacokinetics of antimicrobial agents. Ecomed, Landsberg / Lech, Germany, 1993.
6. Buckley MM, Brogden RN, BarradellLB, Goa KL. Imipenem / cilastatin. A reappraisal of itsantibacterial activity, pharmacokinetic properties andtherapeutic efficacy. Drugs 1992 44 (3): 408-44.
7. Inoue K, Hamana Y, Mitsuhashi S. Antbacterial activity of panipenem, a newcarbapenem antibiotic. Chemotherapy 1991- 39 (Suppl. 3): 1-13.
8.Stratchounsky LS and Russian NPRS Study Group.Antimicrobial resistance patterns among aerobicGram-negative bacilli isolated from patients inintensive care units: results of a multicenter study inRussia. Clin Microbiol Infect 1998- 4 (9): 497-507.

С.В. Яковлєв

Московська медична академія ім. І.М. Сеченова

тенденція до збільшення стійкості госпітальних штаммовмікроорганізмов до найбільш використовуваним в клінікеантібактеріальним препаратів широкого спектра. Урезультаті відзначається зниження ефективності некоторихантібіотіков (зокрема, полусінтетіческіхпеніціллінов, цефалоспоринів, гентаміцину). У зв`язку зцим актуальним питанням лікування госпітальних інфекційявляется оптимізація застосування антібактеріальнихпрепаратов широкого спектра. У поняття оптімізацііследует включати не тільки проблему адекватного виборасредств стартової терапії, а й адекватність режімадозірованія антибіотиків. Режим дозування антібіотікапрі емпіричної або етіотропної терапії залежить від відавозбудітеля інфекції і його чутливості до препарату, а також від фармакокінетики і фармакодінамікіантібіотіка.
Таблиця 1. Середні значення МПК90 имипенема дляклініческіх штамів грамнегативних мікроорганізмів [6-8]

мікроорганізм

МПК₉₀, мг / л

Escherichiacoli

0,125

Klebsiellaspp.

0,25

Proteusmirabilis

0,5-1

Citrobacterfreundii

0,5

Enterobacterspp.

0,5-2

Serratiaspp.

0,5-2

Providenciastuartii

1-2

Acinetobacter spp.

1-2

Pseudomonasaeruginosa

4-8

Клінічна ібактеріологіческая ефективність антібактеріальнойтерапіі може бути з високою ймовірністю передбачена наосновании зіставлення фармакокінетики іфармакодінамікі антибіотика. Це стало можливим врезультаті отриманих в експериментальних ісследованіяхданних по співвідношенню вираженості бактеріцідногодействія антибіотиків і деяких фармакокінетіческіхпараметров. Зокрема, дляb-лактамнихантибіотиків, до которимотносятся пеніциліни, цефалоспорини і карбапенеми, показано, що вираженість ефекту визначається вбольшей ступеня не величиною максимальних концентраційпрепарата в крові, а часом, протягом которогоконцентраціі препарату в крові перевищують значеніямінімальних переважних концентрацій (МПК) возбудітелейінфекціі [1]. Адекватний клінічний ібактеріологіческій ефектиb-лактами можна ожідатьв тих випадках, коли його концентрація в крові превишаетМПК збудників протягом 40% інтервалу междувведеніямі (інтервал дозування) і більш [1-2].
Таблиця 2.Час збереження в крові ефективних концентрацій1іміпенема при внутрішньовенному і внутрішньом`язовому введенні у дозі 0,5 г в залежності від значень МПК90мікроорганізмов

МПК90, мг / л	Час, ч
	внутрішньовенно	внутрішньом`язово
8	4	1
4	6	9
2	9	13
1	10	18
0,5	12,5	24
0,25	15	30
1 Тgt; МПК = 40% інтерваладозірованія.

В даний времявозросла роль карбапенемових антибіотиків (іміпенем імеропенем) при лікуванні госпітальних інфекцій, їх всечастіше розглядають не тільки як засобу глубокогорезерва, але і в якості препаратів для стартовойемпіріческой терапії важких інфекцій в стаціонарі. Ктакім інфекцій відносяться, зокрема, інфекціонниеосложненія панкреонекрозу, вентилятор-ассоціірованнаяпневмонія, післяпологовий сепсис, які мають достаточносерьезний прогноз. Високу ефективність карбапенемипроявляют при госпітальних інфекціях, визваннихмультірезістентнимі штамами грамнегативних бактерій, при яких мало ефективні цефалоспорини і в деякихвипадках фторхінолони.
Имипенем застосовується в клініческойпрактіке близько 15 років, причому за цей час не отмеченосущественного збільшення рівня резистентності до немубольшінства збудників госпітальних інфекцій, заісключеніем Pseudomonas aeruginosa. Имипенем обичнопріменяют в добових дозах від 1,5 до 4 г в зависимостиот тяжкості інфекції: при середньою та тяжелойінфекціі його рекомендують призначати внутрішньовенно по 0,5 гс інтервалом 6 год, при жізнеопасной інфекції - по 1 г сінтервалом 6-8 ч. Имипенем також випускають влекарственной формі для введення.
Ми провели аналізадекватного режиму дозування іміпенему при разлічнихвозбудітелях госпітальних інфекцій. Прогнозеффектівності имипенема розраховували на основаніісопоставленія його фармакодинамічних іфармакокінетіческіх показників. Як прогнозаеффектівності використовували час, протягом которогоконцентраціі препарату в крові перевищували значення МПКвозбудітелей. На підставі експериментальних іклініческіх досліджень було встановлено, чтоадекватний ефект при застосуванні іміпенему досягається, якщо його концентрації в крові перевищують значення МПК напротязі як мінімум 40% інтервалу дозування [2, 3].
Динаміка сивороточнихконцентрацій имипенема після однократного внутрівенногоілі внутрішньом`язового введення в дозі 500 мг представленана малюнку. У табл. 1 дані середні значеніяМПК₉₀ для некоторихграмотріцательних мікроорганізмів, що мають Найбільш важливий значення в етіології госпітальнихінфекцій.

На підставі зіставлення сироваткових концентраційіміпенема після одноразового введення і значенійМПК₉₀ дляграмотріцательних мікроорганізмів ми провели расчетвремені, протягом якого зберігаються еффектівниеконцентраціі препарату в крові (табл. 2). Полученниеданние свідчать, що у большінстваграмотріцательних мікроорганізмів значеніяМПК₉₀ имипенема неперевищує 2 мг / л і ефективні концентрації в кровібудут досягатися при призначенні препарату в дозі 0,5 гс інтервалом 8 год при внутрішньовенному введенні і сінтервалом 12 год при внутрішньом`язовому введенні. Більш того, в разі високочутливих мікроорганізмів, таких якE.coli, Klebsiella spp, C.freundii, P.mirabilis (Значення МПК<sub>90</sub> складають 0,5 мг / л і нижче), адекватний ефект имипенема очікується і в менших дозах: внутрішньовенно 0,25 г з інтервалом 8 год або 0,5 г сінтервалом 12 ч- внутрішньом`язово 0,25 г з інтервалом 12 чилі 0,5 г з інтервалом 24 год.
Для P.aeruginosa значеніяМПК₉₀ оказиваютсясущественно вище - 4-8 мг / л, що позволяетпрогнозіровать ефект имипенема в більш високих дозах -внутрівенно по 1 г з інтервалом 6-8 ч. Прівнутрімишечном введенні іміпенему наблюдаемиемаксімальние концентрації перевищують значеніяМПК₉₀ дляP.aeruginosa протягом мінімального періоду (близько 1 ч), що не дозволяє рекомендувати цю лікарську формупрепарата для лікування псевдомонадних інфекцій.
Проведені расчетипозволяют прогнозувати ефективність имипенема всередньому дозах - 1,5 г на добу при всіх госпітальнихінфекціях, за винятком псевдомонадних. Полученниеданние важливі для практичної медицини, так какпозволяют знизити курсову вартість леченіяіміпенемом.
Режим дозірованіяіміпенема при госпітальних інфекціях 1. Pseudomonas aeruginosa і захворюваннях з високим ризиком її виділення (поздняявентілятор-асоційована пневмонія, фебрільнаянейтропенія, муковісцидоз):

• внутрішньовенно по 1 г з інтервалом6-8 ч

2. Інші мікроорганізмиі емпірична терапія:

• внутрішньовенно по 0,5 г з інтервалом8 ч
• внутрішньом`язово по 0,5 г сінтервалом 12 год

3.Високочувствітельние мікроорганізми (E.coli, Klebsiella spp., C.freundii) - МПК₉₀Ј 0,5 мг / л:

• внутрішньовенно по 0,25 г сінтервалом 8 ч або по 0,5 г з інтервалом 12 год
• внутрішньом`язово по 0,25 г сінтервалом 12 год або по 0,5 г з інтервалом 24 год

література:
1.Craig WA. Pharmacokinetic / pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. ClinInfect Dis 1998- 26: 1-12.
2. Craig WA, Anders D. Pharmacokineticsand pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. Pediatr InfectDis J 1996- 15: 255-9.
3. Drusano GL, Craig WA. Relevance ofpharmacokinetics and pharmacodynamics in the selectionof antibiotics for respiratory tract infections. LChemother 1997 9 (Suppl. 3): 38-44.
4. Kahan FM, Rogers JD.Imipenem / cilastatin: evolution of the sustained-releaseintramuscular formulation. Chemotherapy 1991- 37 (Suppl.2): 21-5.
5.Kuemmerle H-P, Murakawa T, Nightingale CH.Pharmacokinetics of antimicrobial agents. Ecomed, Landsberg / Lech, Germany, 1993.
6. Buckley MM, Brogden RN, BarradellLB, Goa KL. Imipenem / cilastatin. A reappraisal of itsantibacterial activity, pharmacokinetic properties andtherapeutic efficacy. Drugs 1992 44 (3): 408-44.
7. Inoue K, Hamana Y, Mitsuhashi S. Antbacterial activity of panipenem, a newcarbapenem antibiotic. Chemotherapy 1991- 39 (Suppl. 3): 1-13.
8.Stratchounsky LS and Russian NPRS Study Group.Antimicrobial resistance patterns among aerobicGram-negative bacilli isolated from patients inintensive care units: results of a multicenter study inRussia. Clin Microbiol Infect 1998- 4 (9): 497-507.