Можливості застосування нових карбапенемів у відділенні реанімації та інтенсивної терапії

Інфекції в ВРІТ є важливу проблему. Інфекціонниеосложненія у вигляді нозокоміалних інфекцій займають провідне місце, летальність при цьому зростає в кілька разів. З початку 60-х років основними збудниками даних інфекцій стали і остаютсятаковимі по сьогоднішній день грам-негативні бактерії [4, 18] .Их особливістю є висока резистентність до антібактеріальнойтерапіі: нерідкі асоціації двох і більше мікроорганізмів. Паціентис важкими ПОЗАЛІКАРНЯНОЇ інфекціями, що протікають з сістемнимірасстройствамі, також госпіталізуються в ВРІТ, часто після длітельнойі безуспішною терапії в профільних відділеннях. Тому в условіяхургентності, коли немає можливостей або часу на підбір антібіотікапо результатами лабораторних тестів, необхідний препарат з ультрашірокімспектром дії, мінімальної резистентністю до нього мікроорганізмів, високою біодоступністю і мінімальними побічними ефектами.

Однією з можливих альтернатив є бета-лактамні антібіотікі- карбапенеми. Це имипенем / циластатин (Тиенам, MSD) і меропепем (Меронем, Zeneca). Спектр дії обох препаратів охвативаетбольшінство патогенних і умовно патогенних мікроорганізмів отгр-положітсльних коків до анаеробів. При цьому меропенем проявляетбольшую активність в порівнянні з іміпенсмом щодо такоговажного для ОРИТ збудника, як - Ps.aeruginosae, МПК90 - 4 мг / л проти 8 мг / л [5, 7, 8, 10]. За деякими даними, в РФ только7% штамів стійкі до карбапенемам [7], в США 4,2% штамів устойчівик меропенему і 12,5% - до іміпенему [17]. Відзначають, що некоториештамми, стійкі до іміпенем, зберігають чутливість до меропенему [8]. За північноамериканським даними, 43% стійких до іміпенемуштаммов чутливі до меропенему [17]. Можливо, це об`ясняетсятем, що частина продукуються псевдомонадами бета-лактамаз, разрушающіхіміпенем, не впливає на меропепем [6], а з урахуванням того, що проніцаемостьклеточной стінки відіграє важливу роль в резистентності даних мікроорганізмів [19], меропенем, що володіє меншою молекулярною масою, лучшепенетрірует клітинну мембрану. Стійких до карбапенемам штаммовЕ.coli, Kl. pneumoniae в РФ не виділено [6].

Щодо інших збудників нозокоміальних інфекцій отмечаютнесколько велику активність іміпенему щодо Staph.aureusі Staph.spp., А також Streptococci [7, 10] - за іншими даними, їх активність ідентична [5]. Є дані, що МПК90 меропенемадля стрептококів становить 0,009-0,86 мг / л [10], а імепенема- 0,01-0,43 мг / л [8].

За анаеробам активність меропенему, наприклад, щодо клострідійі бактероидов в 4-8 разів вища за активність іміпенему [6, 8, 10, 15].

Enterococcus faecium і Xanthomonas maltophilia, продуцірующаяхромосомние металлоензім, стійкі до обох препаратам- втім, останній збудник є великою рідкістю в ВРІТ [6, 8].

На відміну від інших бета-лактамних антибіотиків карбапенеми індуціруютпостантібіотіческій ефект щодо грам-отріцатсльних паличок, причому меропенем надає набагато більш тривалу дію одні і ті ж мікроорганізми у порівнянні з имипенемом [8] .Вираженний ефект in vitro описаний для ентеробактерій, S.aureus, P.aeniginosaе, Acinetobacter, К.pneumoniae, В.fragilis [8].

За фармакокінетичними параметрами имипенем і меропенем Существеннон розрізняються [6, 15]. Період напіввиведення становить близько 1 год, незалежно від введеної дози. Виводяться нирками (до98%) - клубочкової фільтрацією і канальцевої секрецією, в віденеізмененного препарату і метаболітів. На відміну від іміпенему, меропенем стабільний до дії ниркової дегідропептидази. При нарушенііфункціі нирок, а також у літніх людей (старше 65 років) наблюдаетсясніженіе загального і ниркового кліренсу і збільшення періоду напіввиведення, який при тяжкій нирковій недостатності досягає 7 ч [8,10]. Відзначається висока біодоступность- так, в перітонеальнойжідкості концентрація меропенему становить 60-220% содержаніяв плазмі крові, в легеневій паренхімі - 40% [10], в лікворі - 1-52% [10,16].

Необхідно відзначити велику стабільність розчину меропенему (8-48 год), що необхідно при часто застосовується в ОРИТ режімепостоянной інфузії препарату.

З огляду на спектр дії препаратів, їх застосування можливе прібольшінстве інфекцій в О ІТ. Інфекції нижніх дихальних шляхів, пневмонії, а особливо - так звані "респіратор-асоційовані"пневмонії, займають понад 60% всіх інфекцій в О ІТ [91]. Причому, саме тут найбільше наочна якась "ступенчатость" антібактеріальнойтерапіі, що починається з "профілактичного" призначення пеніцілліновв початку ШВЛ і закінчується селекцією мультирезистентних штаммовмікроорганізмов [18]. Найбільш частими збудниками при інфекціяхетой локалізації в ВРІТ, за даними EPIC Study, є Ps.aeruginosae (20,8%), S.aureus (17, l%) [9].

За іншими, вітчизняним, даними, при "респіратор-асоційованої"пневмонії, викликаної часто асоціацією збудників, Ps.aeruginosaeвисевается в 78% випадків, S.aureus - в 30%, Proteus spp. - В 13% .При цьому чутливість виділеної флори до цефалоспоринів IIIпоколенія (включаючи цефтазидим) склала 58,2%, до нових аміноглікозідам- 65,8%, до напівсинтетичних пеніцилінів - 40% [1]. Карбапенемипоказалі високу ефективність при терапії інфекцій даної локалізаціі.Клініческій і мікробіологічний ефект досягає 71-81% при нозокоміальнойфлоре і 93-100% - при інших патогенних [8, 10]. Ефект усіліваетсяв комбінації з аміноглікозидами [10].

Для інтраабдомінальних інфекцій характерна полімікробна етіологія.Наіболее частим є поєднання Е.coli і Bacteroides, а такжеProteus spp. [9, 26]. Стандартна терапія - цефалоспорини IIIпоколенія в комбінації з метронідазолом та аміноглікозидами достаточноеффектівна, проте поліорганна недостатність тієї чи іншої степенівираженності, а тим більше критичний стан, вводить свої ограніченіяв силу відомих побічних ефектів даних препаратів. Карбапенсмипозволяют проводити монотерапію з високою ефективністю [2] .Тут необхідно мати на увазі велику активність меропенему вотношении анаеробів і деяку нефротоксичність имипенема. Імеютсясообщенія про високу ефективність карбапенемов в профілактиці лікуванні гнійно-некротичних ускладненні панкреонекрозу, а такжеабсцессов печінки шляхом тривалої регіонарної артеріальної інфузії [22, 24]. Показана ефективність меропенему при абдомінальномсепсісе [21]. В цілому ж, в ряді відкритих рандомізіровапних многоцентровихсравнітельних досліджень показана приблизно рівна еффектівностькарбапенемов при важких інтраабдомінальних інфекціях при режімедозірованія 1 г кожні 8 год (клінічний ефект до 96% при прімененіімеропенема і 94% при застосуванні іміпенему, бактеріологіческійеффект склав відповідно 84 і 81%). Відзначається велика еффектівностьмеропенема в порівнянні зі стандартними схемами терапії і значітельноесніженіе вартості і тривалості лікування [13, 18, 25].

Інфекції ЦНС є окремою проблему. Тут, кромеантібактеріального спектра, необхідно врахувати проникнення препаратачерез гематоенцефалічсскій бар`єр (ГЕБ), а також можливі побочниееффекти. До 80% бактеріальних менінгітів у дорослих викликають S.pneumoniae, Н.influenzae і N.meningitidis [9, 11, 23]. Окрема група -це госпітальні менінгіти, ускладнення нейрохірургічних втручань, викликані частіше Ps.aeruginosa [12]. Крім того, зустрічаються септіческіеменінгіти, збудником яких може бути будь-який мікроорганізм.Стандартная терапія - це напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспоріниIII покоління з аміноглікозидами. Однак, за даними досліджень, в США більше 25% штамів S.pneumoniae стійкі до пенициллинами цефалоспоринів, а в Європі, за тими ж даними, цифра превишает35% [9, 11, 23]. Стійкість Ps.aeruginosae обговорена вище. Поетомув умовах ВРІТ карбапенеми можуть бути препаратами виборапрі бактеріальних менінгітах [9, 11, 16]. Однак відзначена високаяепілептогенность имипенема [8, 10, 11], підтверджена в експерименті [15]. Меропенем не може виявити даних якостей. При призначенні дозі 20-40 мг / кг в спинномозковій рідині створюється концентраціядо 6,5 мг / л [16], що більш ніж достатньо навіть для Ps.aeruginosae.Однако концентрація в спинномозковій рідині у великій мірі залежить від проніцаемостіГЕБ, а остання, в свою чергу, від збудника, терапії (наприклад, призначення глюкокортикоїдів, що вважається обов`язковим при менінгіті, викликаним Н.influenzae), і т. д. [16].

Крім того, застосування меропенему в високих дозах значітельноповишает вартість терапії. У нас є власні наработкіпо регионарной антибактеріальної терапії менінгітів шляхом круглосуточнойінтракаротідной інфузії препарату. Невеликі поки дані позволяютпредположіть, що можлива терапія меншими дозами препарату прирівняні ефективності. Так, наприклад, для терапії пневмококковогоменінгіта, резистентного до пеніцилінів і цефалоспоринів, оказалісьдостаточнимі дози 500-1000 мг / сут. При псевдомонадних ж менінгітепосле неефективною терапії меропенемом в дозі 6 г / сут сістемнокомбінація шляхів введення препарату (2 г / сут інтракаротідно і4 г / сут системно) привела до елімінації збудника [3].

Уроінфекціі, причинами яких у ВРІТ можуть бути порушення пассажамочі при порушенні іннервації сечовивідних шляхів (травма ЦНС, оперативні втручання), висхідний ннфіцірованія при длітельнойкатетерізаціі сечового міхура, є серйозним осложненіемв інтенсивної терапії. Збудниками виявляються самі разлічниемікроорганізми [9, 14]. При супутньої нефропатії або: почечнойнедостаточности різко знижується ефективність традиційних уросептіковввіду зниження ниркового кліренсу. При застосуванні карбапенемов, навпаки, підвищується кількість препарату, виведеного в незміненому, активному вигляді [10]. В одному багатоцентровому порівняльному дослідження [14] показано, що при серйозних уроінфекціі клінічна еффектівностьмеропенема і имипенема склала - 99%, бактеріологічна - 90і 81% відповідно. Побічні ефекти в групі меропенему составілі8%, в той час як в групі іміпенему - 12%.

Стан пацієнтів в ОРИТ вводить особливі вимоги до побочнимеффектам медикаментозної терапії. Системні розлади тієї ілііной ступеня вираженості можуть стати незворотними при неізбежномілі неврахований дію препарату. Відома, наприклад, вираженнаянефротоксічность амніоглікозідов, яка веде до обмеження прімененіяетіх високоефективних препаратів при супутньої нефропатіі.Ето ж відноситься і до розвитку геморагічного синдрому і гемолізапрі призначення цефалоспоринів III покоління, особливо при совместномпрімененіі антикоагулянтів. Сульфаніламіди за кількістю і вираженностіпобочних ефектів взагалі можуть вважатися потенційно опаснимідля пацієнтів ВРІТ [10].

Відео: 7-а конференція "Складні і невирішені проблеми анестезії та інтенсивної терапії в онкології"

Карбапенеми не виявляють небезпечних побічних ефектів за ісключеніемоговоренной вище деякої нейротоксичности имипенема, огранічівающейего застосування при ураженні центральної нервової системи. Також є повідомлення про случаяхнефротоксічності имипенема [10, 15]. Про подібні ефекти меропенемане повідомляється [21]. Більш того, є дані, що меропенем в дозедо 1,5-2 г / добу не впливає на нормальну мікрофлору кишечника [10,21], що важливо.

Необхідно зупинитися на вартості препаратів. При сравненііідентічних доз Меронем виявляється дорожче Ластінему (26,8 USD протів18,7 USD). Однак в довідковій літературі (VIDAL, 1998) і в інструкціяхпо застосування препаратів зазначено, що при важких інфекціях Тіенампріменяется в максимальній дозі 4 г / сут, а Меронем, відповідно, в дозі 3 г / сут. Мінімальні дози становлять 2 і 1,5 г / сут соответственно.Такая ж рекомендація міститься в ряді робіт [7, 9, 13]. Пріфармакоекономіческой оцінці 10-денних курсів антібіотікотерапііданнимі препаратами (Таблиці 1 і 2) видно, що курсова стоімостьтерапіі меронемом істотно дешевше аналогічної терапії Тіенамом.Прі цьому для одного введення може використовуватися будь-яка доза, так як меропенем стабільний в розчині до 48 год на відміну від іміпенему, розчин якого готується ex tempore.

Таблиця 1
Вартість лікування (USD) при використанні максимальних дозіровоккарбапенемов.

препарат	вартість препарату		вартість введення		Разом
	доза 1,0	курс	доза	курс
Тиенам (0,5)	37,40	1496,00	2,52	100,80	1596,80
Мерон (1,0)	42,90	1287,00	0,37	11,10	1298,10
Різниця вартості лікування					298,70

Таблиця 2
Вартість лікування (USD) при використанні мінімальних дозіровоккарбапенемов.

препарат	вартість препарату		вартість введення		Разом
	доза 1,0	курс	доза	курс
Тиенам (0,5)	18,70	748,00	2,52	100,80	848,80
Мерон (1,0)	21,45	643,50	0,37	11,10	654,60
Різниця вартості лікування					194,20

* З огляду на стабільність розчину меропенему до 48 с при t +45^проC, в розрахунок брали вартість 1 г флакона Меронему.

У заключний необхідно відзначити, що карбапенеми - це мощноесредство для боротьби з інфекцією в ВРІТ. Препарати багато в чому аналогічні, однак по ряду зазначених вище властивостей меропенем може мати преімуществоперед имипенемом в повсякденній практиці лікаря інтенсивістів.

ЛІТЕРАТУРА

1. А.В. Боровик, В. А. Руднєв. Нозокоміальна пневмонія при проведенііпродленной штучної вентиляції легенів .// Вестн. интенс. терапії, 1995.. - №2-3. - С.29-34.
2. Б.Р. Гельфанд, В.А. Гологорскій, С.З. Бурневіч і ін. Абдомінальнийсепсіс: сучасний погляд на нестаріючу проблему, стратегіяі тактиці лікування .// Вестн. интенс. терапії. Вимірювань. - 1997.
3. О.Д. Незнамов, А.В. Куликов, В.В. Панов. Досвід інтракаротідногопрімененія меропенему при терапії вторинного гнійного менінгіту .// Охорона здоров`я сьогодні. Воронеж, 1997. - №7. - С. 28.
4. Н.А. Сьоміна, Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов та ін. Состояніеантібіотікорезістентності грам-негативних збудників нозокоміальнихінфекцій в відділеннях інтенсивної терапії. Інформаційне листа.- Смоленськ, 1997..
5. С.В. Сидоренко, С.П. Резван і ін. Порівняльна оцінка меропенемаі інших антибіотиків щодо збудників нозокоміальнихінфекцій .// Антибіотики і хіміотерапія, 1998.. - т. 43.- №1. - С. 4-14.
6. С.В. Сидоренко. Характеристика карбапенемових антибіотиків: Матеріали конференції "Карбапенеми в педіатрії". Москва, 1997.- с. 3-7.
7. Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов та ін. Проблеми вибору карбапенемовихантібіотіков в кінці 90-х рр .// Клінічна фармакологія і терапія, 1997.. - 6 (4). - с. 59-62.
8. С.М. Шатунов, Ю.Б. Бєлоусов. Меропенем .// Антибіотики і хіміотерапія, 1996.. - Т. 41. - №6.
9. С.В. Яковлєв. Клінічна хіміотерапія бактеріальних інфекцій.Москва: Ньюдіамед-АТ, 1997..
10. С.В. Яковлєв, В. П. Яковлєв. Меропенем - новий бета-лактамнийкарбапенемовий антибіотик для лікування важких нозокоміальних інфекцій .// Вестн. интенс. терапії. Мерон, 1997..
11. Bradiey J.S., Scheld W.М. Тhе Challenge of Penicillin ResistantStreptococcus pneumonlae Meningitis- Current Antibiotic Therapyin 1990s // Clinical Infectious Diseases, 1997. - v.24. - Suppl.2.- p. 213-222.
12. Chmelic V., Gutvirth J. Meropemem treatment of post-traumaticmeningitis due to Ps.aeruginosae.// The Journal of AntimicrobialChemotherapy, 1993.- v. 32. - №6. - P. 922-923.
13. Colardyn F., Faulkner K.L. Intravenous meropenem versus imipenem-cilastatinin the treatment of serious bacterial infections in hospitalizedpatients.// The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1995.-v. 38. - №3. - P. 523-527.
14. Сохнув C.E., Holtoway W.J., Geckler R.W. A Multicenter ComparativeStudy of Meropenem and Imipenem / Cilastatin in Treatment of ComplicatedUrinary Tract infections in Hospitalized Patients // Clin. Infect.Diseases, 1995. - v. 21.- №1.- P.86-92.
15. Craig W.A. The Pharmacology of Meropenen, A New CarbapenemAntibiolic.// Clin. Int. Dis., 1997. - v. 24. - Suppl. 2. - p.266-275.
16. Dagan R., Velghe L, Rodda J.L. et al. Penetration of meropeneminto the cerebrospinal fluid of patient with inflammed meninges.//The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1994.- v.34. - №1.- p.175-179.
17. Iaconis J.P., Pitkin D.H., Waheed Sheikh et al. Comparisonof Antibacterial Activities of Meropenem and Six Other AntibioticsAgainst Ps.aeruginosae isolates from North America Studies andClinical Trials.// Clin. Int. Dis., 1997. - v.24. - Suppl 2. -p. 191-197.
18. Infection Reference Guide, v.2. Blackwell Science: 1997.-p.129-136.
19. Huizinga W.K.J., Warren B.L. et al. Antiblolic monotherapywith meropenem in the surgical management of intra-abdominal infections.//The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1995. - v. 36. - Suppl.A. - P. 179-189.
20. Nakai Т. Multiantibiotic resistance caused by active drugextrusion In Pseudomonas aeruginosae and other Gram-negative bacteria. * Nakae® is.ice.u-tokal.ac.jp.
21. Norrby S.R., Newell P.A. Faulkner K.L. et al. Safety profileof meropenem: international clinical experience based on the first3125 patients treated with meropenem.// The Journal of AntimicrobialChemotherapy. - V. 36. - Suppl. A. - p. 207-223.
22. Takeda К., Matsuno S., Sunamura M. et al. Continuous RegionalArterial infusion of Protease Inhibitor and Antibiotics In AcuteNecrosing Pancreatitis.// American Journal Surgery. 1996. - v.171. - №.4. - P. 394-396.
23. Tunkel A.R., Scheld W.M. Issues in Management of BacterialMeningitis, it American Family Physician, 1997. - v. 56. - №5.
24. Sakata К., Hirai К., Itano S. et al. Evaluation of Treatmentfor Liver Abscess: Significance of Intra-Arterial Antibiotic InfectionTherapy.// Clin. Ther, 1994. - v. 16. - №3. - P. 446-457.
25. Wilson S.E. Meropenem in the Treatment of Intra-AbdominalInfection: Review of the Clinical Trials.// Advances in Therapy, 1997. - V. 14. - №3.- P.110-115.
26. Wittmann D.H. Intra-Abdominal Infections. Pathophysiologyand Treatment. - New York, 1991.