Фармакологія цефепим: порівняльна оцінка ефективності in vitro щодо клінічних штамів грамнегативних бактерій, виділених від пацієнтів відділень інтенсивної терапії

В.А. Курчавов *, А.В. Бірюков **, Е.Л. Рогатина *, Е.Н. Крутских *

Лабораторія клінічної мікробіології дитячої міської клінічної лікарні № 13 ім. Н. Ф. Філатова * і академгрупах академіка РАМН Ю. Ф. Ісакова **, Москва.

Проблема нозокоміальних інфекцій дляпедіатріческіх відділень реанімації та інтенсівнойтерапіі не втрачає своєї актуальності. Особливо гостро онастоіт у хворих, які потребують тривалого реанімаціонногопособія, і як наслідок, тривалих курсовантібактеріальной терапії. Для деяких категорійреанімаціонних хворих терміни перебування в отделеніімогут обчислюватися декількома тижнями і навіть месяцамі.Іменно ці пацієнти становлять одну з груп ризику поразвітію системних інфекційних ускладнень, визваннихнозокоміальной мікрофлорою, в тому чіслеполірезістентнимі штамами грамотріцательнихбактерій.
Данниелітератури і наші власні спостереження вказують назначітельно труднощі у виборі адекватнойантібактеріальной терапії при інфекціях, визваннихполірезістентнимі штамами грамнегативних бактерій, такими як - Pseudomonasaeruginosa або Klebsiellapneumoniae. Для терапії цих інфекцій в умовах детскойреанімаціі реально можуть бути використані цефалоспоріниIII покоління, аміноглікозиди і карбапенеми. Возможностьіспользованія фторхінолонів в дитячій практиці сільноогранічена. Разом з цим при призначенні терапііконкретним пацієнтам доводиться враховувати потенціальнуютоксічность аміноглікозидів, значну вероятностьрезістентності до цефалоспоринів III покоління і високуюкурсовую вартість карбапенеми.
У цих умовах поява вклініческой практиці нових антибактеріальних препаратів, активних у відношенні полірезистентних штаммовграмотріцательних бактерій, являє огромнийінтерес. Одним з таких препаратів є цефепим-новий цефалоспорин IV покоління.
Останні дані літератури указиваютна більш високу активність цефепіму в порівнянні сцефалоспорінамі III покоління в отношенііентеробактерій, виділених від пацієнтів отделенійінтенсівной терапії. Так, в роботі P.Pino на большомматеріале (1113 штамів ентеробактерій, виділених за 6міс в 18 відділеннях інтенсивної терапії у Франції) билопоказано, що 35% виділених штамів були стійкі кцефотаксіму, 26% - до цефтазидиму і тільки 16% - кцефепіму [1] .
Таблиця 1. Джерела виділення клінічних штаммовграмотріцательних мікроорганізмів
матеріалкількість зразків
кров34
ліквор7
аспірат ізтрахеі25
ранові відокремлюване6
сеча28
всього&hellip-100

Таблиця 2.Відовой склад грамнегативнихбактерій, послідовно виділених з дитячих отделенійреанімаціі та інтенсивної терапії

мікроорганізмиКолічествоштаммов
Escherichia coli14
Klebsiellapneumoniae28
Enterobacter spp.8
Serratia spp.3
Proteus spp.6
Morganella morganii2
Citrobacterfreundii2
Pseudomonasaeruginosa18
Acinetobacter spp.13
Chryseobacteriummeningosepticum6
всього&hellip-100

Таблиця 3.Сравнітельная активність цефепіму invitro

мікроорганізм

Каті горія почуття льности

Цефу Рокс

Цефо таксим

Цефо перазон

ЦЕФТА зідім

ЦЕФТА ріаксон

Цефея пім

ними пенем

Меро пенем

Esherichia coli (n = "14)

R

5

3

3

2

3

2

0

0

I

1

0

3

0

0

1

0

0

S

8

11

8

12

11

11

14

14

Klebsiella pneumoniae (n = "28)

R

25

18

21

24

19

10

0

0

I

1

7

6

0

7

6

0

0

S

2

3

1

4

2

12

28

28

Enterobacter spp. (N = "8)

R

4

4

4

2

4

0

0

0

I

0

0

0

1

0

0

0

0

S

4

4

4

5

4

8

8

8

Proteus spp. (N = "6)

R

3

2

1

0

2

1

0

0

I

0

0

0

0

0

0

0

0

S

3

4

5

6

4

5

6

6

Citrobacter freundii (n = "2)

R

1

0

1

0

0

0

0

0

I

0

1

0

1

1

0

0

0

S

1

1

1

1

1

2

2

2

Morganella morganii (n = "2)

R

2

0

0

0

0

0

0

0

I

0

0

0

0

0

0

0

0

S

0

2

2

2

2

2

2

2

Serratia spp. (N = "3)

R

3

0

1

0

1

0

0

0

I

0

2

0

2

1

1

0

0

S

0

1

2

1

1

2

3

3

Pseudomonas aeruginosa (n = "18)

R

18

13

9

4

12

3

7

7

I

0

5

2

3

6

1

0

2

S

0

0

7

11

0

14

11

9

Acinetobacter spp. (N = "13)

R

11

10

6

7

9

7

7

8

I

1

2

4

1

2

3

0

2

S

1

1

3

5

2

3

6

3

Chryseobacterium meningosepticum (n = "6)

R

6

3

0

4

6

1

6

6

I

0

3

5

1

0

3

0

0

S

0

0

1

1

0

2

0

0

мікроорганізмКатегоріячутливостігентаміциннетилміцинамікацинципрей офлоксацинАмокси циллин / клаву Ланаті

Тикарь циллин / клавуланат

Esherichia coli (n = "14)

R

5

1

0

3

8

0

I

1

1

1

1

2

6

S

8

12

13

10

4

8

Klebsiella pneumoniae (n = "28)

R

16

23

17

15

24

9

I

0

1

4

1

4

12

S

12

4

7

12

0

7

Enterobacter spp. (N = "8)

R

3

2

0

0

7

4

I

0

1

0

2

0

0

S

5

5

8

6

1

4

Proteus spp. (N = "6)

R

1

0

0

0

1

0

I

0

0

0

1

1

0

S

5

6

6

5

4

6

Citrobacter freundii (n = "2)

R

1

0

0

0

2

1

I

0

1

0

0

0

0

S

1

1

2

2

0

1

Morganella morganii (n = "2)

R

0

0

0

0

2

0

I

0

0

0

0

0

0

S

2

2

2

2

0

2

Serratia spp. (N = "3)

R

0

1

0

0

0

2

I

0

0

1

1

1

1

S

3

2

2

2

2

0

Pseudomonas aeruginosa (n = "18)

R

12

7

3

5

-

10

I

0

2

3

4

-

0

S

6

9

12

9

-

8

Acinetobacter spp. (N = "13)

R

8

7

6

4

-

0

I

2

1

1

2

-

4

S

3

5

6

7

-

9

Chryseobacterium meningosepticum (n = "6)

R

2

5

1

4

5

1

I

3

1

2

0

1

3

S

1

0

3

2

0

2

Примітка. R -резістентние, I - проміжні, умереннорезістентние, S -чувствітельние.

За даними R. Ramphal, цефепим володіє більш високою активністю щодоP.aeruginosa попорівнянні з цефтазидимом. У багатоцентровому дослідженні, на величезному матеріалі (2299 штамів P.aeruginosa, виделеннихв 38 медичних центрах США протягом 1997 і 1998 рр.) стійкість склала 13,3% для цефтазидиму і 7,1% дляцефепіма (p lt; 0,05) [2].
Метою цього дослідження явілосьопределеніе рівня антибактеріальної активності in vitroцефепіма щодо грамнегативноюмікрофлори, виділеної від хворих дитячих відділень реанімації іінтенсівной терапії, в порівнянні з другіміантібактеріальниміпрепаратамі.

Матеріал іметоди Вісследованіе були включені штами клінічно значімихпатогенов, виділені від новонароджених, що знаходилися у відділеннях реанімації та інтенсивної терапії, і від дітей суроінфекціей до і після оперативного вмешательства.Штамми були зібрані протягом квітня - вересні 2000 г.От кожного пацієнта було отримано не більше одногоштамма. Джерела виділення штамів представлені в табл.1.
Посевпатологіческого матеріалу проводився за общепрінятойсхеме [3]. Ідентифікацію виділених мікроорганізмовосуществлялі з використанням системи Walkaway-40 (DadeBehreing). Дослідження чутливості проводілідіско-дифузійним методом відповідно срекомендаціямі NCCLS [4] на агарі Мюллер Хінтон соследующім набором дисків: амоксицилін / клавуланат, тикарциллин / клавуланат, цефуроксим, цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефепим, іміпенем, меропенем, амікацин, гентаміцин, нетилмицин , ципрофлоксацин.
Вкачестве контролю використовували такі тест-штами:Escherichia coli ATCC25922, E.coli ATCC 35218, P.aeruginosa ATCC 27853.
Всього було досліджено 100 штаммовграмотріцательних бактерій (табл. 2). Інтерпретаціюполученних даних здійснювали відповідно стребованіямі NCCLS [4].

Результатиі обсужденіеРезультати порівняльної оценкіантібіотікочувствітельності грамнегативнихаеробних іфакультатівно-анаеробних бактерій наведені в табл. 3. Для аналізу отриманих даних бактерії були розділені нанесколько груп за схожими механізмам стійкості кбета-лактамних антибіотиків.
Серед ентеробактерій першу группусоставілі штами E.coli, які продукують хромосомніb-лактамази класу С на конститутивно нізкомуровне. Основним же механізмом стійкості у E.coli являетсягіперпродукція плазмідних b-лактамазшірокого спектра (TEM-1, TEM-2, SHV-1), коториееффектівно придушуються відомими інгібіторами. Режевстречается продукція b-лактамазрасшіренного спектра дії (ESBL) [5].
Як випливає ізполученних даних, частота стійкості ізученнихштаммов E.coli до бета-лактамних антибіотиків не оченьвисока до цефалоспоринів III покоління - від 85,7% (цефтазидим) до 78,6% (цефтриаксон). Як виявилося, пріпрімененіі критеріїв NCCLS длявиявленія штамів, підозрілих на продукцію ESBL (діаметр зон ингибиции навколо дисків з цефтазидимомЈ 22, з цефтриаксоном Ј 25), ймовірна частота продукції цих ферментів НЕ превисілачастоту стійких до цефтриаксону штамів.
Слід зазначити, чтоуровень чутливості E.coli до цефепіму оказалсянемного вище, ніж до цефалоспоринів III покоління. Вотлічіе від амоксициліну / клавуланату хорошу актівностьпродемонстріровал захищений тикарциллин. Все ізученниештамми виявилися повністю чутливі ккарбапенемам.
Ізаміноглікозідов найбільша стійкість билапродемонстрірована у гентаміцину (37,5%). Чутливість до ципрофлоксацину виявилася нарівні цефалоспоринів III покоління.
Klebsiella pneumoniae. Устойчівостьклебсіелл визначається наявністю у більшості штаммовхромосомних b-лактамаз класу А, які при естественномуровне їх продукції можуть бути придушені імеющімісяінгібіторамі. При синтезі ферментів на естественномуровне клебсієли демонструють хорошу чувствітельностьк цефалоспоринів III покоління. Основний же прічінойустойчівості до зазначеної групи препаратів являетсяпродукція ESBL [6].
У проведеному дослідженні нами була виявлена високаячастота стійкості бактерій до цефалоспоринів IIIпоколенія (67,8-85,7%). Однакочастота імовірною продукції ESBL виявилася ще вище ісоставіла 96,4%. Стійких же до цефепіму штамів билообнаружено 35,7%. Майже всі досліджені бактерії (85,7%) виявилися стійкими до амоксициліну / клавуланату, на відміну від якого тикарциллин / клавуланат оказалсяболее активним (32% стійких штамів). Все виделенниештамми були чутливі до карбапенемам.
Високий уровеньустойчівості був виявлений до групи аміноглікозидів (57,1% - гентаміцин, 82,1% - нетилмицин), а також кціпрофлоксаціну (53,6%).
Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella spp. Данниемікроорганізми мають загальні механізми резистентності кбета-лактамнихантибіотиків за рахунок налічіяіндуцібельних хромосомних b-лактамазкласса С, які здатні руйнувати бета-лактамниеантібіотікі за винятком цефалоспоринів IV покоління ікарбапенемов. Найчастіше це відбувається на тлі леченіятяжелих інфекцій цефалоспоринами III покоління за счетіндуцірованія гіперпродукції хромосомних b-лактамаз.
Найбільший рівень стійкості досліджених штаммовсреді всіх бета-лактамів спостерігався до цефтриаксону (23,8%) та амоксициліну / клавуланату (52,4%). У светеізвестного уявлення про роль гіперпродукцііхромосомних b-лактамаз цілком очевидний факт 100% чутливості вивченої групи бактерій до цефепіму ікарбапенемам, так само як і перевага цефалоспоринів IVпоколенія, в даному випадку - цефепіму, в терапііінфекцій, викликаних представленими патогенами.
Активність препаратовгруппи аміноглікозидів і ціпрофлоксціна зберігалася на високих рівні (81-100%).
Proteus mirabilis практично не продуціруетхромосомних b-лактамаз, що і проявилося полнойчувствітельностью 3 досліджених штамів кантібіотікам, включеним в дану роботу.
Proteus vulgaris володіє b-лактамазойкласса А і продукує плазмідні b-лактамази, що відбилося на його стійкості до цефалоспоринів I-IIпоколенія. Отримана в ході дослідження високаячастота стійкості до цефтриаксону (66%) може битьобусловлена можливою наявністю ESBL, які можуть битьобнаружени як у P.vulgaris, так і у P.mirabilis [7]. Чутливість до цефепімуданних штамів виявилася більш значітельной.Устойчівості до карбапенемам і ціпрофлоксацінузафіксіровано не було.
Неферментуючі бактерііPseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. іChryseobacterium meningosepticum. Перечіслениебактеріі об`єднує значне різноманіття інедостаточная вивченість механізмів стійкості, які обумовлені продукцією різних хромосомних іплазмідних b-лактамаз, проникністю структурнихкомпонентов мікробної клітини і динамікою потрапили в нееантібіотіков.
Труднощі проведеного дослідження полягала також втому, що для Chryseobacterium meningosepticumдиско-дифузійний метод недостатньо стандартизований іполученние дані наведені нами в порядку дискусії одіагностіческой цінності тесту в клініці. Необходімоотметіть актуальність визначення чутливості куказанним бактеріям, враховуючи продукцію іміметалло-b-лактамаз [8], гидролизующих карбапенеми.
Як випливає ізполученних даних, найбільша частота стійкості ветой групі бактерій відзначена до цефтриаксону (73%). Висока стійкість і до цефтазидиму (40,5%) -традиційних препарату в стандартної терапії інфекцій, обумовлених неферментуючими бактеріями, і до цефепіму (29,7% ). Однак, якщо розглянути окремо наіболеечасто зустрічається на практиці збудник - P.aeruginosa, то можноувідеть майже дворазове (16,6%) зниження стійких кцефепіму штамів на відміну від цефалоспоринів IIIпоколенія.
Найбільшої уваги заслуговує факт збільшення частотиштаммов, стійких до карбапенемам (45-48%!), Які донедавна вважалися препаратами вибору при лікуванні важких інфекцій, викликаних полірезістентниміштаммамі бактерій.
Відзначено зниження чутливості мікроорганізмів кціпрофлоксаціну (71%) і навіть до аміноглікозіднимантібіотікам, включаючи амикацин (71%).
Проведені дослідження показали, що цефалоспорин IV покоління цефепім продемонстріровалболее високу активність відносно клініческіхштаммов грамнегативнихбактерій, ніж цафалоспоріниIII покоління. Так, з 100 досліджених штамів 53% виявилися резистентними до цефотаксиму, 43 - кцефтазідіму і тільки 24% - до цефепіму. За етомупоказателю цефепим виявився близький до карбапенемам (20% тестованих штамів були резистентні до іміпенем і 21% - до меропенему).
Цефепім продемонстрував високу активність щодоP.aeruginosa попорівнянні з цафалоспорінамі III покоління. З 18тестірованних штамів 14 (77,8%) були чутливі кцефепіму, 11 (61%) - до цефтазидиму і жодного - кцефотаксіму.
Цефепім поступився карбапенемам в активності по відношенню К28 гемокультура K.pneumoniae. Всі вони билічувствітельни до іміпенем і меропенем, 12 (42,6%) - кцефепіму, 4 (14,3%) - до цефтазидиму та 3 (10,7%) - кцефатоксіму.

ЗаключеніеПолученние нами дані узгоджуються з последніміданнимі літератури. Цефепім характеризується більшевисоку, ніж цефалоспорини III покоління, активністю вотношении клінічно значущих штамів грамотріцательнихбактерій, виділених від пацієнтів дитячих отделенійреанімаціі та інтенсивної терапії. Впровадження цефепіму вклініческую практику під контролем бактеріологіческойчувствітельності дозволить розширити можливості терапіітяжелих інфекцій, викликаних полірезістентниміграмотріцательнимі бактеріями. література
1. Pina P, Pangon B, Rio Y, ChardonH, Lallali AK, Allouch PY, Antibiotic sensitivity ofenterobacteria in intensive care units, Pathol Biol (Paris) 2000 Jun-48 (5): 485-9.
2. Ramphal R, HobanDJ, Pfaller MA, Jones RN, Comparison of the activity oftwo broad-spectrum cephalosporins tested against 2,299strains of Pseudomonas aeruginosa isolated at 38 NorthAmerican medical centers participating in the SENTRYAntimicrobial Surveillance Program, 1997-1998. DiagnMicrobiol Infect Dis 2000 Feb-36 (2): 125-9.
3. Reisner B.S., WoodsG.L., Thomson R.B. et al. Specimen Processing. In Manualof Clinical Microbiology / eds Murray P.R., Baron E.J., Pfaller M.A. et al. 7th ed., Washington, 1999-64-104.
4. NationalCommittee for Clinical Laboratory Standarts. PerfomanceStandarts for antimicrobial susceptibility testing-Ninth informational Suppl., M100-S9. 1999- 19: 1.
5. Saurina G., QualeJ.M., Manikal V.M. et al. Antimicrobial resistance inEnterobacteriaceae in Brooklyn, NY: epidemiology andrelation to antibiotic usage patterns. J AntimicrobChemother 2000 Jun- 45 (6): 895-8.
6. Babini G.S., Livermore D.M.Antimicrobial resistance amongst Klebsiella spp.collected from intensive care units in Southern andWestern Europe in 1997-1998. J Antimicrob Chemother 2000Feb- 45 (2): 183-9.
7. Chanal C., Bonnet R., De Champs C. Et al. Prevalenceof beta-lactamases among 1,072 clinical strains ofProteus mirabilis: a 2-year survey in a Frenchhospital.Antimicrob Agents Chemother 2000 Jul- 44 (7): 1930-5.
8. WoodfordN, Palepou MF, Babini GS, Holmes B, Livermore DMCarbapenemases of Chryseobacterium (Flavobacterium) meningosepticum: distribution of blaB andcharacterization of a novel metallo-beta-lactamase gene, blaB3, in the type strain, NCTC 10016. Antimicrob AgentsChemother 2000 Jun - 44 (6): 1448-52.

В.А. Курчавов *, А.В. Бірюков **, Е.Л. Рогатина *, Е.Н. Крутских *

Лабораторія клінічної мікробіології дитячої міської клінічної лікарні № 13 ім. Н. Ф. Філатова * і академгрупах академіка РАМН Ю. Ф. Ісакова **, Москва.

Проблема нозокоміальних інфекцій дляпедіатріческіх відділень реанімації та інтенсівнойтерапіі не втрачає своєї актуальності. Особливо гостро онастоіт у хворих, які потребують тривалого реанімаціонногопособія, і як наслідок, тривалих курсовантібактеріальной терапії. Для деяких категорійреанімаціонних хворих терміни перебування в отделеніімогут обчислюватися декількома тижнями і навіть месяцамі.Іменно ці пацієнти становлять одну з груп ризику поразвітію системних інфекційних ускладнень, визваннихнозокоміальной мікрофлорою, в тому чіслеполірезістентнимі штамами грамотріцательнихбактерій.
Данниелітератури і наші власні спостереження вказують назначітельно труднощі у виборі адекватнойантібактеріальной терапії при інфекціях, визваннихполірезістентнимі штамами грамнегативних бактерій, такими як - Pseudomonasaeruginosa або Klebsiellapneumoniae. Для терапії цих інфекцій в умовах детскойреанімаціі реально можуть бути використані цефалоспоріниIII покоління, аміноглікозиди і карбапенеми. Возможностьіспользованія фторхінолонів в дитячій практиці сільноогранічена. Разом з цим при призначенні терапііконкретним пацієнтам доводиться враховувати потенціальнуютоксічность аміноглікозидів, значну вероятностьрезістентності до цефалоспоринів III покоління і високуюкурсовую вартість карбапенеми.
У цих умовах поява вклініческой практиці нових антибактеріальних препаратів, активних у відношенні полірезистентних штаммовграмотріцательних бактерій, являє огромнийінтерес. Одним з таких препаратів є цефепим-новий цефалоспорин IV покоління.
Останні дані літератури указиваютна більш високу активність цефепіму в порівнянні сцефалоспорінамі III покоління в отношенііентеробактерій, виділених від пацієнтів отделенійінтенсівной терапії. Так, в роботі P.Pino на большомматеріале (1113 штамів ентеробактерій, виділених за 6міс в 18 відділеннях інтенсивної терапії у Франції) билопоказано, що 35% виділених штамів були стійкі кцефотаксіму, 26% - до цефтазидиму і тільки 16% - кцефепіму [1] .
Таблиця 1. Джерела виділення клінічних штаммовграмотріцательних мікроорганізмів
матеріалкількість зразків
кров34
ліквор7
аспірат ізтрахеі25
ранові відокремлюване6
сеча28
Всегоhellip-100

Таблиця 2.Відовой склад грамнегативнихбактерій, послідовно виділених з дитячих отделенійреанімаціі та інтенсивної терапії

мікроорганізмиКолічествоштаммов
Escherichia coli14
Klebsiellapneumoniae28
Enterobacter spp.8
Serratia spp.3
Proteus spp.6
Morganella morganii2
Citrobacterfreundii2
Pseudomonasaeruginosa18
Acinetobacter spp.13
Chryseobacteriummeningosepticum6
Всегоhellip-100

Таблиця 3.Сравнітельная активність цефепіму invitro

мікроорганізм

Каті горія почуття льности

Цефу Рокс

Поділитися в соц мережах:

Cхоже