Клініко-мікробіологічні обґрунтування вибору антибактеріальних препаратовпрі загостренні хронічного бронхіту

Хроніческій бронхіт (ХБ) відноситься до найбільш частим інфекціямв амбулаторній практиці. На відміну від гострого трахеобронхіту, що викликається переважно різними вірусами, в етіології обостреніяХБ переважають бактеріальні збудники.
У більшості проведених епідеміологіческіхісследованій відзначено, що найбільш актуальними возбудітелямізаболеванія є Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis. На частку цих трьох збудників пріходітся2 / 3 всіх випадків загострення ХБ. Рідше зустрічаються інші мікроорганізми- Haemophilus parainfluenzae,Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Певну рольв етіології ХБ можуть грати і атипові внутрішньоклітинні мікроорганізми- Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, проте гораздоменьшую в порівнянні з позалікарняної пневмонією.
При розробці програми раціонального вибораантібактеріальних препаратів при загостренні ХБ необхідно оценітьнесколько важливих моментів: частоту виділення збудників ХБ, їх чутливість до антибіотиків, а також можливості прімененіятех чи інших антибактеріальних препаратів з точки зору їх сравнітельнойеффектівності і безпеки. Перш за все слід остановітьсяна характеристиці основних збудників, що викликають обостреніеХБ.
Haemophilus influenzaeЄ самимчастим збудником загострення ХБ у хворих всіх вікових групп.Етот мікроорганізм виділяється в 25-40% випадків захворювання. Основноймеханізм стійкості H.influenzae пов`язаний з продукцією ферментовb-лактамаз, які руйнують деякі b-лактамні антібіотікі- природні і напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I покоління, частково - цефаклор. b-лактамаз, що продукуються H.influenzae, ефективно придушуються інгібіторами (клавулановая кислота, сульбактам), тому високу активність проявляють інгібітор-захищені пеніциліни, зокрема, амоксицилін / клавуланат. Серед інших b-лактамовеффектівни цефалоспорини II-III покоління. Частота продукції b-лактамазу H.influenzae, за даними Європейського багатоцентрового ісследованіяAlexander Project, становить від 1 до 26%, в середньому 15%, однакоімеются істотні міжрегіональні відмінності. У Росії серьезниеісследованія за оцінкою антібіотікочувствітельності H.influenzaeне проводилися, на підставі обмежених спостережень є дані, що в московському регіоні частота поширення b-лактамаз уетого мікроорганізму становить менше 10%.
Таблиця 1. Етіологічна структура загострення ХБ

Таблиця 2. Емпірична антібактеріальнаятерапія загострення ХБ

При інфекціях, викликаних штамами H.influenzae, що не продукують b-лактамази, надійної ефективністю володіють амінопеніцилінів (ампіцилін, амоксицилін), які можна вважати засобами вибору, так як по ефективності вони не поступаються інгібітор-захищених пенициллинами цефалоспоринів II покоління.
Чутливість H.influenzae до інших антібактеріальнимпрепаратам варіює. Висока чутливість зберігається до фторхинолонами доксицикліну (частота стійких штамів менше 1%), несколькоменьшая - до ко-тримоксазолу (частота стійких штамів в Европесоставляет від 6 до 35%, в середньому близько 13%).
Хоча більшість штамів H.influenzae чувствітельник макролідних антибіотиків, ці препарати не можна рассматріватькак ефективні засоби щодо цього мікроорганізму. Етосвязано з тим, що для макролідів характерні прикордонні значеніяМПК щодо H.influenzae (від 1 до 8 мг / л). Концентрації макролідних антибіотиків в крові, мокротинні і тканинах бронхолегеневої системи, як правило, нижче значенійіх МПК щодо H.influenzae, що не дозволяє рассчітиватьна ерадикацію збудника. Це характерно для всіх макролідів, в тому числі азитроміцину, який розглядається як актівнийin vitro відносно H.influenzae. Дане твердження знайшло підтвердження клінічному дослідженні, в якому було показано, що на фонепрімененія азитроміцин не досягається ерадикація возбудітеляіз порожнини середнього вуха у хворих з гострим отитом (R.Dagan, 1997).
Streptococcus pneumoniae
Є другим за частотою збудником обостреніяХБ (15-30%). Пневмококки облаем різноманітними механізмами устойчівостік антибіотиків. В останні роки спостерігається неухильна тенденціянарастанія стійкості пневмококів до пеніциліну і некоторимдругім антибіотиків. В Європі частота стійких до пеніціллінуштаммов пневмококів в різних регіонах коливається від 0 до 32%, наводяться дані і про більш високому рівні резистентності (до60%). У нашій країні дані про стійкість пневмококів до пеніціллінуогранічени. За даними С.В.Сідоренко (1999), в Москві 5% пневмококковявляются високоустойчіви до пеніциліну, 32% характерізуютсяпромежуточной стійкістю.
Пеніцилін штами S.pneumoniae, як правило, стійкі також доамінопеніцилін, цефалоспорінамI і II покоління-зазвичай зберігають активність цефалоспорини III-IVпоколенія і карбапенеми. стійкість до пеніціллінучасто асоціюється зі стійкістю до макролідів, тетрациклінів, ко-тримоксазолу. Інгібітор-захищені пеніциліни в цьому случаене мають переваг перед амоксициллином, так як механізм устойчівостіпневмококков пов`язаний не з продукцією b-лактамаз, а з модіфікаціеймішені - пеніцилінзв`язуючих білків.
Інтерес викликає той факт, що пеніциліни іцефалоспоріни зберігають на сьогоднішній день ефективність пріінфекціях дихальних шляхів, викликаних пеніціллінрезістентниміштаммамі пневмокока. Наприклад, при бронхітах пневмококової етіологіівисокую ефективність проявляє амоксицилін у великих дозах (3г на добу) незалежно від чутливості збудника до етомупрепарату.
Набагато важливішим є проблема устойчівостіпневмококков до інших антибактеріальних препаратів, наприклад, макролідів, так як в цьому випадку стійкість до антибіотика можетсопровождаться неефективністю лікування. Частота устойчівостіпневмококков до макролідів в Європі становить в середньому около20%, досягаючи в деяких країнах 40%. Є дані, що частота устойчівостіпневмококков до макролідів в Москві становить 12%. Частина штаммовS.pneumoniae, стійких до 14-членних макролідів (еритроміцину, кларитроміцину, рокситроміцину), можуть зберігати чувствітельностьк 16-членних макролідів (спіраміцину, мідекаміціна). Яке етоможет мати клінічне значення, сказати складно, так як клініческаяоценка цих відмінностей не проводилася.
В даний час можна стверджувати, що макролідниеантібіотікі не є оптимальними засобами для лікування пневмококковихінфекцій.
Слід також відзначити високий рівень устойчівостіпневмококков до ко-тримоксазолу. У різних країнах Європи частотаустойчівих штамів стабільно становить 30-40%. Стійкість пневмококковк тетрацикліну також досить велика - близько 20%.
Аміноглікозидні антибіотики (зокрема, гентаміцин) не володіють природною активністю щодо пневмококів і поетомуне можуть розглядатися в якості ефективних засобів для леченіявнебольнічних інфекцій дихальних шляхів.
Фторхінолони I покоління (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) мають низьку природного актівностьюв щодо пневмококів. Незважаючи на те, що, за даними Европейскогоісследованія Alexander Project,стійкість S.pneumoniae до офлоксацину не велика (1-6%), через занізкой активності ці препарати не можуть бути рекомендовані длялечения цих інфекцій дихальних шляхів. Перспективним цьому відношенні нові препарати - фторхінолони II покоління, що володіють підвищеною антіпневмококковой активністю. До них относятсямоксіфлоксацін, гатифлоксацин, геміфлоксацін і інші, однакоіх поява в клінічній практиці очікується через 1-2 роки.
Moraxella catarrhalis
Значення цього мікроорганізму в етіології бронхітові інших інфекцій дихальних шляхів діскутабельнимі і, по всій видимості, кілька переоцінюється. У будь-якому випадку лікування інфекції, визваннойM.catarrhalis, не представляє будь-яких складнощів. Хоча прімерно90% штамів цього мікроорганізму продукує b-лактамази, последніееффектівно придушуються інгібіторами, в зв`язку з чим високоеффектівенамоксіціллін / клавуланат. Серед інших антибіотиків високу пріроднуюактівность щодо M.catarrhalis проявляють цефалоспорини II-IIIпоколенія, фторхінолони, макроліди, тетрациклін, ко-тримоксазол.
Staphylococcus aureus
Стафілококи є нечастими возбудітеляміХБ, проте їх значення може зростати у пацієнтів похилого зростає при наявності бронхоектазів (див. Далі).
Стафілококи проявляють високий рівень пріроднойчувствітельності до b-лактамів, причому найменші значення МПКхарактерни для природних і аминопенициллинов. В ряду цефалоспоріновот I до III поколінню активність дещо знижується, проте реальногоклініческого значення це не має. Винятком є оральні цефалоспоріницефтібутен і цефіксим, які практично позбавлені антістафілококковойактівності.
У той же час рівень придбаної резістентностістафілококков до природних пеніцилінів і амінопеніцилінів, связаннойс продукцією b-лактамаз, досить високий (60-80%), що делаететі препарати неефективними при стафілококових інфекціях. Стафілококковиеb-лактамази ефективно придушуються інгібіторами, що обеспечіваетвисокую активність захищених пеніцилінів (амоксицилін / клавуланат) .Також стабільні до стафілококовим b-лактамаз цефалоспоріновиеантібіотікі.
Найбільш важливою сучасною проблемою стафілококковихінфекцій є збільшення частоти штамів S.aureus, устойчівихк метициллину (оксациллину), однак при позалікарняних інфекціяхдихательних шляхів ці штами практично не зустрічаються. Другойсущественной проблемою є збільшення резистентності S.aureusк макролідних антибіотиків, причому відносно деяких штаммовстафілококка, стійких до 14-членних макролідів і азитромицину, можуть зберігати активність 16-членні макроліди.
EnterobacteriaceaeЗначеніе цих мікроорганізмів в етіології бронхітів невеліко.Однако в деяких клінічних ситуаціях (наприклад, похилий вік, супутні захворювання) їх роль може зростати. Серед ніхнаібольшее значення мають Klebsiella pneumoniae і Escherichiacoli. Основний механізм стійкості цих мікроорганізмів связанс продукцією плазмідних b-лактамаз широкого спектра і расшіренногоспектра. У першому випадку руйнуються природні і полусінтетіческіепеніцілліни і цефалоспорини I покоління-активність сохраняютінгібітор-захищені пеніциліни і цефалоспорини II-III поколенія.Во другому випадку руйнуються всі пеніциліни і цефалоспорини-активність серед b-лактамів зберігають тільки карбапенеми і в частіслучаев інгібітор-захищені пеніциліни. У той же час слідвідзначити, що штами ентеробактерій, що продукують b-лактамазирасшіренного спектра, найбільш часто виділяються в стаціонарахі в позалікарняних умовах зустрічаються рідко. Серед інших группантібактеріальних препаратів найбільш високу активність в отношенііEnterobacteriaceae проявляють фторхінолони. Етіологічна структура бронхітів
У більшості фармакоепідеміологіческіх ісследованійХБ вивчалися етіологічна структура захворювання і чувствітельностьвозбудітелей до антибіотиків без урахування особливостей перебігу заболеванія.В той же час є дані, що вік хворого, тяжкість захворювання, наявність ускладнень можуть впливати на етіологію захворювання.
Нами вивчена етіологічна структура заболеваніяу 80 хворих із загостренням ХБ, причому дані проаналізірованис урахуванням віку хворих, тяжкості захворювання та наявності ускладнень (табл.1).
У хворих молодого і середнього віку з нетяжелимтеченіем захворювання в етіології переважають гемофільна палочкаі пневмокок, інші мікроорганізми мають менше значення. Вів же час у хворих похилого віку (як правило, з налічіемсопутствующіх захворювань) значно збільшується частота виделеніяграмотріцательних бактерій, перш за все K.pneumoniae, E.coli.Прі тяжкому перебігу захворювання (частота інфекційних обостренійболее 2 раз на рік) або при наявності бронхоектазів в етіологіческойструктуре переважають Enterobacteriaceae, S.aureus, P.aeruginosa, що слід враховувати при виборі оптимальної антібактеріальнойтерапіі.
Програма антибактеріальної терапії ХБ
Вибір оптимального антибактеріального препаратаначальной емпіричної терапії повинен грунтуватися на даних очастоте виділення збудників і їх чутливості до препаратам.С урахуванням викладених даних може бути запропонована програма вибораантібіотіков (табл. 2).
При легкому перебігу ХБ у хворих молодогоі середнього віку препаратами вибору є амінопеніциліни, які не поступаються за клінічної ефективності захищеним пенициллинами цефалоспоринів II покоління. Це пояснюється досить високойактівностью препаратів щодо основних збудників бронхітав цій групі хворих - пневмокока та гемофільної палички. Також ефективні доксициклін котрімоксазол, проте слід враховувати зрослу в останніроки стійкість основних збудників до цих препаратів. Можливість доцільність застосування макролідів при бронхіті обговорювалася раніше.
У хворих похилого віку або при частих обостреніяхв етіології захворювання набувають значення Enterobacteriaceae, що необхідно враховувати при плануванні антібіотікотерапіі.Незащіщенние амінопеніцилін мало ефективні у цих больних.В цьому випадку оптимальними препаратами слід вважати амоксицилін / клавуланат цефуроксим аксетил, які виявляють найбільш високу актівностьв щодо всіх зазначених патогенів. Амоксицилін / клавуланатв даний час розглядається в якості стандарту леченіябронхітов.
У хворих з бронхоектазами в програму антібактеріальнойтерапіі бажано включати препарати з антипсевдомонадной актівностью.Оптімальнимі засобами є фторхінолони, які возможнопріменять як всередину, таки парентерально. У важких випадках у госпіталізованих больнихвозможно парентеральне застосування цефалоспорина III поколеніяцефтазідіма.