Фармакологія сучасне значення цефалоспоринів iv покоління

Второйважний механізм резистентності, що обумовлює сніженіееффектівності цефалоспоринів III покоління, пов`язаний сгіперпродукціей деякими ентеробактеріями хромосомнихбета-лактамаз класу С. Феномен гіперпродукції пов`язаний смутаціямі в регуляторних областях генома, що призводять кдерепрессіі синтезу ферменту. Особливе значення етогомеханізма резистентності пояснюється тим, що він сдостаточно високою частотою формується в процесселеченія цефалоспоринами III покоління пацієнтів стяжелимі госпітальними пневмоніями або сепсисом, викликанимиEnterobacterspp. іSerratiamarcescens (Селекція мутантів-гіперпродуцентов на фонеелімінаціі чутливих мікроорганізмів). У настоящеевремя частота штамівEnterobacter spp. - Гіперпродуцентовхромосомних бета-лактамаз і резистентних кцефалоспорінам III покоління в більшості клінік Европиколеблется від 30 до 60%.
Збільшення частоти продукцііграмотріцательнимі бактеріями різних бета-лактамаз іяк результат зниження клінічної еффектівностіцефалоспорінов II і III поколінь стимулювали поіскнових цефалоспоринових антибіотиків, які позволіліби подолати проблему мультірезістентностіграмотріцательних збудників госпітальних інфекцій.Етот пошук привів до появи в середині 90-х годовнових цефалоспоринових антибіотиків, які биліотнесени до препаратів IV покоління, з яких вНині в клінічній практиці пріменяетсяцефепім.
Особливістю хімічної структури молекулицефалоспорінов IV покоління є налічіеодновременно негативного і позитивного зарядов.Цефемовое ядро антибіотиків несе негативний заряд.Четвертічний азот ціклопентопірідіновой групи несетположітельний заряд і надає молекулі біполярнуюструктуру, яка забезпечує швидке пронікновеніеантібіотіков через зовнішню мембрану грамотріцательнихбактерій і з`єднання з пеніцилінзв`язуючими білками, що знижує ймовірність їх гідролізу бета-лактамазами, що локалізуються в Периплазма. Крімтого, позитивний заряд служить провідником молекулидля знаходження сприятливої позиції в поріновие каналебактеріальной клеткі.Амінотіазолін-метокси-іміно-група, прикріплена в 7-мположеніі цефемового ядра, надає більш вираженноедействіе на грамнегативні мікроби і прідаетустойчівость до бета-лактамаз.
Ці властивості цефепіму (бистроепронікновеніе через зовнішню мембрану бактерій, нізкоесродство до бета-лактамаз і ефективне зв`язування спеніціллінсвязивающімі білками) забезпечують іхактівность щодо грамнегативних бактерій, в цьому числі штамів, резистентних до цефалоспоринів IIIпоколенія.
Крімтого, цефепим володіє широким, добре сбалансірованнимантімікробним спектром, який поєднує актівностьцефалоспорінов I-II покоління в отношенііграмположітельних бактерій з високою активністю вотношении грамнегативнихбактерій цефалоспоринів IIIпоколенія.
Активність цефепіму щодо грамотріцательнихбактерій не поступається або перевищує таку наіболееактівних цефалоспоринів III покоління (цефотаксиму іцефтріаксона) і її можна порівняти з активністю фторхінолонів ікарбапенемов. Цефепім, так само як цефтазидим іцефоперазон, проявляє активність відносноP.aeruginosa.
Цефепім більшою мірою, чемцефалоспоріни III покоління, стійкий до гідролізубета-лактамазами, що продукуються грамотріцательнимібактеріямі, в тому числі розширеного спектра. Важноесвойство цефепіму полягає в тому, що він частосохраняет активність навіть відносно штамів, резистентних до цефалоспоринів III покоління. Цефепімпреодолевает механізм резистентності до цефалоспорінамIII покоління, пов`язаний з гіперпродукцією хромосомнихбета-лактамаз. Є повідомлення, що заміна вбольнічних формулярах цефалоспоринів III покоління нацефепім дозволяє в короткі терміни зменшити частотуштаммовEnterobacteriaceae - Гіперпродуцентовхромосомних бета-лактамаз (Enterobacter spp., Serratia spp.), Резистентних до цефалоспорінамIII покоління, при цьому не спостерігається збільшення уровнярезістентності до цефепіму.
Активність цефалоспоринів IVпоколенія щодо стафілококів порівнянна сактівностью цефалоспоринів I і II поколінь іпревосходіт цефалоспорини III покоління. Цефепімвисокоактівен щодо пневмококів, в тому чіслештаммов зі зниженою чутливістю кпеніцілліну.
Найбільш важлива відмінність цефепіму від цефалоспоріновIII покоління полягає в тому, що препарат сохраняетактівность щодо багатьох штамів грамотріцательнихбактерій, стійких до препаратів III покоління. Зокрема, це важливо дляEnterobacter spp.,Citrobacter freundii,Serratia spp.,Morganella morganii,продукують хромосомні бета-лактамази класу С, инактивирующих цефалоспорини III покоління, при етомцефепім зберігає повну клінічну еффектівность.Кроме того, в дослідженнях in vitro показано, чтоцефепім в меншій мірі, ніж цефалоспорини IIIпоколенія, схильний до гідролізу плазмідними ESBL, що продукуються Klebsiella spp. і E.coli. Імеютсяклініческіе дані про ефективність цефепіму пріінфекціях, викликаних ESBL-продукують штаммаміентеробактерій, однак для уточнення місця препарату прицьому інфекціях потрібні дальнейшіеісследованія.
У контрольованих клініческіхісследованіях показана висока ефективність цефепімапрі лікуванні різних інфекцій в стаціонарі, в тому чісленаіболее важких - пневмонії у хворих, які перебувають на ШВЛ, перитоніту, сепсису, фебрільнойнейтропеніі. У порівняльних дослідженнях билопоказано, що цефепім не поступається в клінічній ібактеріологіческой ефективності препаратів порівняння (цефтазідіму і іміпенем) при лікуванні пневмонії, перитоніту і інфекцій у відділеннях інтенсівнойтерапіі.
Второеважное значення цефепіму в стаціонарі полягає віспользованіі цього препарату в схемах ротаціі.Ізвестно, що широке використання определеннихантібіотіков (зокрема, цефалоспоринів III покоління) призводить до швидкої селекції в стаціонарі устойчівихштаммов ентеробактерій, що супроводжується зниженням іхклініческой ефективності. Показано, що періодіческаяротація антибіотиків, тобто тимчасова заміна однієї группипрепаратов на іншу, уповільнює формування іраспространеніе стійкості. Зокрема, заменацефалоспорінов III покоління на цефепім є однимз можливих шляхів обмеження резистентності встаціонаре, перш за все в відділеннях реанімації іінтенсівной терапії.
Якими в даний времяпредставляются перспективи використання цефалоспорінаIV покоління цефепіму в клініці?
В першу чергу цефепим показандля емпіричної терапії (при неустановленномвозбудітеле) серйозних госпітальних інфекцій, учітиваяшірокій антимікробний спектр і невисокий уровеньрезістентності грамнегативнихбактерій. До такімінфекціям відносяться пневмонія важкого перебігу, в цьому числі у хворих, які перебувають на ШВЛ, сепсис, інтраабдомінальні і гінекологічні інфекції (необхідно поєднувати з метронідазолом), інфекції у відділеннях інтенсивної терапії, інфекції у онкологіческіхбольних, інфекції у лихоманить хворих сагранулоцітозом.
Інша важлива область прімененіяцефалоспорінов IV покоління - в разі наявності влечебном установі високого рівня резістентностіграмотріцательних бактерій до цефалоспоринів IIIпоколенія, перш за все Enterobacter spp., Serratia marcescens, а такжедругіх Enterobaсteriaceae. Ветом випадку доцільна заміна в лікарняних формулярахцефалоспорінов III покоління, що використовуються в качествесредств 1-го ряду емпіричної терапії, на цефалоспоріниIV покоління, принаймні в відділеннях інтенсівнойтерапіі і реанімації. Це тим більше виправдано, чтостоімость добової дози цефалоспоринів IV покоління внашей країні порівнянна з вартістю большінствапрепаратов III покоління. Крім того, цефепим наосновании результатів контрольованих досліджень навітьпри тяжкі інфекції можуть призначатися в режімемонотерапіі (без аміноглікозидів), за ісключеніембольних з нейтропенією (+ амікацин) або смешаннихаеробно-анаеробних інфекцій (+ метронідазол).
Такимобразом, цефалоспорини IV покоління являютсявисокоеффектівнимі і перспективними препаратами длялечения госпітальних інфекцій та представляетсяраціональним більш широке впровадження і іспользованіеетіх коштів в клінічній практиці.
Цефалоспоринові антибіотики застосовуються вклініческой практиці з початку 60-х років, і за ці годисінтезіровано більше 50 препаратів цієї группи.Цефалоспоріни, перш за все препарати III покоління, вНині займають провідне місце при леченіігоспітальних інфекцій різної локалізації. Шірокійспектр антибактеріальної активності, хорошіефармакокінетіческіе характеристики, низька токсичність, гарна сполучуваність з іншими антібактеріальнимісредствамі роблять цефалоспорини засобами вибору прімногіх інфекціях.
У той же час ограніченіемпрімененія цефалоспоринів III покоління є широке поширення резистентних до них штаммовмікроорганізмов в результаті продукції бактеріямібета-лактамаз. Особливо ця проблема стала актуальною впоследние роки через частого застосування цефалоспоринів, інколи невиправданого і безконтрольного.
Грамнегативнімікроорганізми, перш всегоентеробактеріі (Enterobacteriacеaе), Є в настоящеевремя провідними збудниками різних інфекцій встаціонаре. Основний механізм устойчівостіентеробактерій до цефалоспоринів пов`язаний з продукціейбета-лактамаз, так як в складі їх хромосом є гени, що кодують бета-лактамази класу А або С. Средіізвестних бета-лактамаз слід виділити кілька груп (див. Таблицю).
Найбільш важливими в практіческомаспекте є плазмідні бета-лактамази расшіренногоспектра і хромосомні бета-лактамази класу С. Саме спродукціей багатьма госпітальними штамами ентеробактерійетіх бета-лактамаз пов`язано зниження клініческойеффектівності цефалоспоринів III покоління, наблюдаемоев останні роки.
Для деяких мікроорганізмів, насамперед Klebsiellaspp., E.coli, характерна продукція бета-лактамазрасшіренного спектра (ESBL), які інактівіруютцефалоспоріни III покоління. Частота продукції ESBL уKlebsiella spp. в відділеннях інтенсивної терапііразлічних стаціонарів Москви може досягати 50% і вище, що вимагає перегляду існуючих підходів до стартовойемпіріческой терапії. Додаткові складнощі леченіяетіх інфекцій пов`язані з тим, що рутинні лабораторниеметоди оцінки антібіотікочувствітельності часто виявлявся цей механізм резистентності і лабораторіяможет видати лікаря неправильний результат. Проблемаосложняется тим, що часто аміноглікозиди і фторхінолонитакже клінічно неефективні проти штаммовентеробактерій, які продукують ESBL. У цій связіактуальной завданням є вивчення альтернатівнихрежімов антибактеріальної терапії, зокрема, інгібітор-захищених бета-лактамів, карбапенемів іцефалоспорінов IV покоління.
Характеристика бета-лактамаз Enterobacteriacae

ферменти

Плазмідниебета-лактамазишірокогоспектра

А

Плазмідні бета-лактамази расшіренногоспектра

Гідроліз цефалоспоріновI-III покоління, частково -цефалоспоринів IV покоління-чувствітельник інгібіторів

З

Второйважний механізм резистентності, що обумовлює сніженіееффектівності цефалоспоринів III покоління, пов`язаний сгіперпродукціей деякими ентеробактеріями хромосомнихбета-лактамаз класу С. Феномен гіперпродукції пов`язаний смутаціямі в регуляторних областях генома, що призводять кдерепрессіі синтезу ферменту. Особливе значення етогомеханізма резистентності пояснюється тим, що він сдостаточно високою частотою формується в процесселеченія цефалоспоринами III покоління пацієнтів стяжелимі госпітальними пневмоніями або сепсисом, викликанимиEnterobacterspp. іSerratiamarcescens (Селекція мутантів-гіперпродуцентов на фонеелімінаціі чутливих мікроорганізмів). У настоящеевремя частота штамівEnterobacter spp. - Гіперпродуцентовхромосомних бета-лактамаз і резистентних кцефалоспорінам III покоління в більшості клінік Европиколеблется від 30 до 60%.
Збільшення частоти продукцііграмотріцательнимі бактеріями різних бета-лактамаз іяк результат зниження клінічної еффектівностіцефалоспорінов II і III поколінь стимулювали поіскнових цефалоспоринових антибіотиків, які позволіліби подолати проблему мультірезістентностіграмотріцательних збудників госпітальних інфекцій.Етот пошук привів до появи в середині 90-х годовнових цефалоспоринових антибіотиків, які биліотнесени до препаратів IV покоління, з яких вНині в клінічній практиці пріменяетсяцефепім.
Особливістю хімічної структури молекулицефалоспорінов IV покоління є налічіеодновременно негативного і позитивного зарядов.Цефемовое ядро антибіотиків несе негативний заряд.Четвертічний азот ціклопентопірідіновой групи несетположітельний заряд і надає молекулі біполярнуюструктуру, яка забезпечує швидке пронікновеніеантібіотіков через зовнішню мембрану грамотріцательнихбактерій і з`єднання з пеніцилінзв`язуючими білками, що знижує ймовірність їх гідролізу бета-лактамазами, що локалізуються в Периплазма. Крімтого, позитивний заряд служить провідником молекулидля знаходження сприятливої позиції в поріновие каналебактеріальной клеткі.Амінотіазолін-метокси-іміно-група, прикріплена в 7-мположеніі цефемового ядра, надає більш вираженноедействіе на грамнегативні мікроби і прідаетустойчівость до бета-лактамаз.
Ці властивості цефепіму (бистроепронікновеніе через зовнішню мембрану бактерій, нізкоесродство до бета-лактамаз і ефективне зв`язування спеніціллінсвязивающімі білками) забезпечують іхактівность щодо грамнегативних бактерій, в цьому числі штамів, резистентних до цефалоспоринів IIIпоколенія.
Крімтого, цефепим володіє широким, добре сбалансірованнимантімікробним спектром, який поєднує актівностьцефалоспорінов I-II покоління в отношенііграмположітельних бактерій з високою активністю вотношении грамнегативнихбактерій цефалоспоринів IIIпоколенія.
Активність цефепіму щодо грамотріцательнихбактерій не поступається або перевищує таку наіболееактівних цефалоспоринів III покоління (цефотаксиму іцефтріаксона) і її можна порівняти з активністю фторхінолонів ікарбапенемов. Цефепім, так само як цефтазидим іцефоперазон, проявляє активність відносноP.aeruginosa.
Цефепім більшою мірою, чемцефалоспоріни III покоління, стійкий до гідролізубета-лактамазами, що продукуються грамотріцательнимібактеріямі, в тому числі розширеного спектра. Важноесвойство цефепіму полягає в тому, що він частосохраняет активність навіть відносно штамів, резистентних до цефалоспоринів III покоління. Цефепімпреодолевает механізм резистентності до цефалоспорінамIII покоління, пов`язаний з гіперпродукцією хромосомнихбета-лактамаз. Є повідомлення, що заміна вбольнічних формулярах цефалоспоринів III покоління нацефепім дозволяє в короткі терміни зменшити частотуштаммовEnterobacteriaceae - Гіперпродуцентовхромосомних бета-лактамаз (Enterobacter spp., Serratia spp.), Резистентних до цефалоспорінамIII покоління, при цьому не спостерігається збільшення уровнярезістентності до цефепіму.
Активність цефалоспоринів IVпоколенія щодо стафілококів порівнянна сактівностью цефалоспоринів I і II поколінь іпревосходіт цефалоспорини III покоління. Цефепімвисокоактівен щодо пневмококів, в тому чіслештаммов зі зниженою чутливістю кпеніцілліну.
Найбільш важлива відмінність цефепіму від цефалоспоріновIII покоління полягає в тому, що препарат сохраняетактівность щодо багатьох штамів грамотріцательнихбактерій, стійких до препаратів III покоління. Зокрема, це важливо дляEnterobacter spp.,Citrobacter freundii,Serratia spp.,Morganella morganii,продукують хромосомні бета-лактамази класу С, инактивирующих цефалоспорини III покоління, при етомцефепім зберігає повну клінічну еффектівность.Кроме того, в дослідженнях in vitro показано, чтоцефепім в меншій мірі, ніж цефалоспорини IIIпоколенія, схильний до гідролізу плазмідними ESBL, що продукуються Klebsiella spp. і E.coli. Імеютсяклініческіе дані про ефективність цефепіму пріінфекціях, викликаних ESBL-продукують штаммаміентеробактерій, однак для уточнення місця препарату прицьому інфекціях потрібні дальнейшіеісследованія.
У контрольованих клініческіхісследованіях показана висока ефективність цефепімапрі лікуванні різних інфекцій в стаціонарі, в тому чісленаіболее важких - пневмонії у хворих, які перебувають на ШВЛ, перитоніту, сепсису, фебрільнойнейтропеніі. У порівняльних дослідженнях билопоказано, що цефепім не поступається в клінічній ібактеріологіческой ефективності препаратів порівняння (цефтазідіму і іміпенем) при лікуванні пневмонії, перитоніту і інфекцій у відділеннях інтенсівнойтерапіі.
Второеважное значення цефепіму в стаціонарі полягає віспользованіі цього препарату в схемах ротаціі.Ізвестно, що широке використання определеннихантібіотіков (зокрема, цефалоспоринів III покоління) призводить до швидкої селекції в стаціонарі устойчівихштаммов ентеробактерій, що супроводжується зниженням іхклініческой ефективності. Показано, що періодіческаяротація антибіотиків, тобто тимчасова заміна однієї группипрепаратов на іншу, уповільнює формування іраспространеніе стійкості. Зокрема, заменацефалоспорінов III покоління на цефепім є однимз можливих шляхів обмеження резистентності встаціонаре, перш за все в відділеннях реанімації іінтенсівной терапії.
Якими в даний времяпредставляются перспективи використання цефалоспорінаIV покоління цефепіму в клініці?
В першу чергу цефепим показандля емпіричної терапії (при неустановленномвозбудітеле) серйозних госпітальних інфекцій, учітиваяшірокій антимікробний спектр і невисокий уровеньрезістентності грамнегативнихбактерій. До такімінфекціям відносяться пневмонія важкого перебігу, в цьому числі у хворих, які перебувають на ШВЛ, сепсис, інтраабдомінальні і гінекологічні інфекції (необхідно поєднувати з метронідазолом), інфекції у відділеннях інтенсивної терапії, інфекції у онкологіческіхбольних, інфекції у лихоманить хворих сагранулоцітозом.
Інша важлива область прімененіяцефалоспорінов IV покоління - в разі наявності влечебном установі високого рівня резістентностіграмотріцательних бактерій до цефалоспоринів IIIпоколенія, перш за все Enterobacter spp., Serratia marcescens, а такжедругіх Enterobaсteriaceae. Ветом випадку доцільна заміна в лікарняних формулярахцефалоспорінов III покоління, що використовуються в качествесредств 1-го ряду емпіричної терапії, на цефалоспоріниIV покоління, принаймні в відділеннях інтенсівнойтерапіі і реанімації. Це тим більше виправдано, чтостоімость добової дози цефалоспоринів IV покоління внашей країні порівнянна з вартістю большінствапрепаратов III покоління. Крім того, цефепим наосновании результатів контрольованих досліджень навітьпри тяжкі інфекції можуть призначатися в режімемонотерапіі (без аміноглікозидів), за ісключеніембольних з нейтропенією (+ амікацин) або смешаннихаеробно-анаеробних інфекцій (+ метронідазол).
Такимобразом, цефалоспорини IV покоління являютсявисокоеффектівнимі і перспективними препаратами длялечения госпітальних інфекцій та представляетсяраціональним більш широке впровадження і іспользованіеетіх коштів в клінічній практиці.