Фармакологія динаміка антибіотикорезистентності збудників госпітальних інфекцій у відділенні реанімації

Дінамікаантібіотікорезістентності P. aeruginosa показана на рис. 4.
На відміну отпредставітелей сімейства Enterobacteriaceae серед штамів P. aeruginosa стійкість ккарбапенемнам не є рідкістю. При цьому междумеропенемом і имипенемом не завжди наблюдаютперекрестную резистентність. Найменшу частотучувствітельності мікроорганізму до цих АБ спостерігали в1998 р (82% чутливих штамів). Всі штами, виділені в 1999 р, були чутливі до меропенему, кіміпенему були чутливі 85% штамів, а 15% обладаліпромежуточной чутливістю.
Динаміка чутливості кцефтазідіму і піперациліну / тазобактаму мала сходнийхарактер. Частота виділення чутливих штамів в1997 і 1999 рр. була подібною, а в 1998 р було отмеченорезкое зниження чутливості до 34 і 38% відповідно.
Найменший рівень чутливості до гентаміцину билотмечен в 1998 р, в 1999 р чутливість возросладо 90%. Схожа динаміка зростання чутливості билаотмечена і для ципрофлоксацину.
Результати спостереження за дінамікойантібіотікорезістентності мікроорганізмів групиAcinetobacterspp. наведені на рис. 5.
Стійкості до карбапенемам за періоднаблюденія виявлено не було. Чутливість кцефтазідіму знизилася з 75% в 1997 р до 58% в 1999 г.Наіменьшая частота чутливості кпіперацілліну / тазобактаму (40%) була зафіксована в 1998 р У 1999 р відзначено зростання цього показника до 52%, що, однак, не можна розглядати як рівень, достатній для використання АБ в целяхемпіріческой терапії.
За період спостереження отмеченатенденція до незначного зростання чутливості кгентаміціну, в 1999 р цей показник досяг 35%.
чутливістьAcinetobacterspp. до ципрофлоксацину коливалася в широких пределах.В 1997 р цей показник становив 75%, в 1998 р билоотмечено різке зниження - до 30%, в 1999 г.уровень чутливості зріс до 52%.
Грампозитивнімікроорганізми. Средіметіціллінчувствітельних коагулазонегатівнихстафілококков за період спостереження були обнаружениедінічние штами, стійкі до цефтазидиму, гентаміцінуі ципрофлоксацину.

Обсужденіе.Моніторінг антібіотікочувствітельності збудників ГІкак основа раціональної терапії При нозокоміальних інфекціях в ОРвибор адекватної емпіричної етіотропної терапії імеетособо важливе значення. Правильний вибір АБ при інфекціяхв ЗР необхідно здійснити досить швидко, посколькузадержка з призначенням препарату, активного в отношеніівозбудітеля інфекції, може привести до неблагопріятномуісходу. Так, в серії досліджень останніх років [2-6] переконливо показано, що при вентилятор-ассоціірованнойпневмоніі (ВАП) призначення неадекватного лікування (невідповідність застосовувалися АБ чувствітельностіетіологіческіх агентів, за даними ретроспектівногоаналіза) було основним незалежним чинником, пов`язаним з летальністю. Причому навіть в случаекорректіровкі антибактеріальної терапії після полученіярезультата мікробіологічних досліджень сохранялсявисокій ризик летального результату.
При ГІ в зв`язку з разнообразіеметіологіческіх агентів і відсутністю чіткого зв`язку междуклініческой картиною і етіологією захворювання резковозрастает роль мікробіологічної діагностікі.Значітельний інтерес представляє порівняння ісходовлеченія пацієнтів з ВАП при використанні разлічнихподходов до діагностики цієї патології [7]. У однойгруппе пацієнтів застосовували інвазивні методи полученіяматеріала (при бронхоскопії за допомогою захищених щіток), його оцінку при фарбуванні за Грамом і последующеебактеріологіческое дослідження, в інший группематеріал отримували при ендотрахеальної аспірації, характер інших діагностичних процедур був той же.АБ призначали тільки при наявності ознак бактеріальноговоспаленія в матеріалі або при виділенні клініческізначімих мікроорганізмів. Первинним орієнтиром дляназначенія АБ був результат експресного ісследованіямазков, забарвлених по Граму, подальша корректіровкапроводілась за результатами бактеріологіческогоісследованія. В ході дослідження билоустановлено, що проведення діагностики наоснове інвазивних методів отримання матеріалу позволялосвоевременно вибирати адекватну терапію. У цій группебольних летальність була достовірно нижче.
Однак на практікебистрая мікробіологічна діагностика і оценкаантібіотікочувствітельності збудників ГИ возможнидалеко не завжди. У таких ситуаціях едінственниміоріентірамі для вибору адекватної емпіричної терапііявляется інформація про етіологічну структуру ГІразлічной локалізації та їх антібіотікочувствітельності.Кроме даних моніторингу, що відображають состояніеантібіотікорезістентності збудників нозокоміальнихінфекцій в установі в конкретний момент часу, значний інтерес представляють результати оценкідінамікі антибіотикорезистентності протягомтривалих тимчасових проміжків. Саме цієїпроблеми присвячені представлені в цій работеданние.
Оскільки взадачі роботи не входило дослідження етіологіческойструктури інфекцій в ЗР, використовувати отримані данниенеобходімо з певною обережністю. У той же времяаналіз динаміки антібіотікочувствітельності позволітвиявіть певні довгострокові тенденції і наіболеееффектівние АБ для лікування інфекцій відомої етіологіідо визначення антібіотікочувствітельності іхвозбудітелей.
Етіологічна структура збудників нозокоміальнихінфекцій за даними понад 700 ОР різного профілю, які беруть участь в дослідженнях в рамках системи NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance, США), представлена в таблиці [8].
Як випливає з наведених даних, грамнегативнібактерії грають основну роль ветіологіі ГІ дихальних і сечовивідних шляхів, при яких на частку зазначених мікроорганізмів пріходітсяоколо 40% випадків. В етіології інфекцій кровотоканаібольшее значення мають грамположітельниемікроорганізми (стафілококи і ентерококи), рольграмотріцательних бактерій істотно нижче (близько 15%).
Аналізданних, отриманих в ході динамічного спостереження заантібіотікорезістентностью клінічно найбільш значімихграмотріцательних мікроорганізмів в ЗР, позволяетсделать ряд висновків.
Інфекції, що викликаються E. coli,представляють найменшу проблему для етіотропнойтерапіі. Проте розглядати як надежнихсредств емпіричної терапії цефалоспорини IIIпоколенія, піперацилін / тазобактам і гентаміцин не можна, оскільки рівень чутливості до них лише вокремих періоди спостереження досягав 80%. Налічіеассоціірованной стійкості до цефалоспоринів IIIпоколенія і гентаміцину є типовим свойствомвозбудітелей ГІ. Феномен пов`язаний з локалізацією генів, що детермінують продукцію b-лактамазрасшіренного спектра і аміноглікозідмодіфіцірующіхферментов на одних і тих же плазмидах, що обеспечіваеть спільне поширення. Намітилася тенденція дозниження рівня чутливості до ціпрофлоксацінуставіт під сумнів можливість широкого іспользованіяетого АБ для емпіричної терапії.
У цьому дослідженні штамівE. coli, устойчівихк карбапенемам, виділено не було, проте в літературеімеются поодинокі повідомлення про виділення такіхмікроорганізмов [9].
Лікування інфекцій, визваннихмікроорганізмамі роду Klebsiella, є набагато болеесложную завдання. Механізми стійкості клебсієл вомногом схожі з такими у кишкової палички, однакочастота їх поширення набагато ширше. Так, в ходеодного з багатоцентрових досліджень, проведених в Російської Федерації в 1999 р, частота распространеніяESBL (що обумовлюють стійкість до цефалоспоринів IIIпоколенія) коливалася в різних установах від 0 до93% [10]. Такий же широкий діапазон частотираспространенія b-лактамаз розширеного спектру виявляється і вході міжнародних багатоцентрових досліджень. Так, Babini і Livermore в 1997-1998 рр. виявили вотдельних стаціонарах Західної Європи відмінності в частотедетекціі цих ферментів від 0 до 83% [11].
За даними проектаMYSTIC, що здійснювався в 33 центрах різних країн (29 центрів в 10 країнах Європи), в 1998 р частотавиделенія клебсієл, які продукують ESBL, в разлічнихгеографіческіх регіонах також коливалася від 0 до83% [12]. Найбільша частота поширення ESBL билаотмечена в Італії, Польщі та Російської Федерації.
Виявлена в настоящемісследованіі вкрай низька частота чувствітельностіклебсіелл до цефалоспоринів III покоління, піперациліну / тазобактаму і гентамицину ставить подсомненіе можливість широкого використання цих АБ вконкретном ОР. За останні два роки в лікуванні ГІ у зв`язку з наростанням стійкості явно знизилося значеніеціпрофлоксаціна. Отже, карбапенеми остаютсяпрактіческі єдиними засобами лікування крайнетяжелих ГІ, викликаних клебсієлами.
Серед мікроорганізмів групиEnterobacter частотачувствітельності до цефалоспоринів III покоління іпіперацілліну / тазобактаму за період наблюденіяколебалась на рівні 70% (за винятком 1998 року, когдаетот показник був істотно нижче). Очевидно, чтоуказанние препарати зберігають своє значення при леченіітяжелих ГІ, викликаних перерахованими мікроорганізмами, однак імовірність невдач досить істотна. Всложівшейся ситуації низької частоти чутливості кгентаміціну і стійку тенденцію до зниження етогопоказателя для ципрофлоксацину зростає значеніекарбапенемов як засобу емпіричної терапії інфекцій, викликаних мікроорганізмами групи
Enterobacter.
За даними проекту MYSTIC, в другіхгеографіческіх регіонах (Великобританія, Польща, Ізраїль) частота гіперпродукції мікроорганізмами цієїгрупи хромосомних бета-лактамаз і опосередковуваного етіміферментамі стійкість до піперациліну / тазобактаму биласущественно вище, ніж в Російській Федерації.
Лікування інфекцій, викликаних P.aeruginosa, є однією з найскладніших проблемклініческой хіміотерапії через тяжкості цих захворювань і множинності механізмів стійкості умікроорганізма. Синьогнійна паличка здатна форміроватьустойчівость до всіх відомих на сьогоднішній деньантібактеріальним препаратів. Як і для другіхвозбудітелей ГІ для цього мікроорганізму характерноклональное поширення в лікувальних установах, при певних умов відбувається селекціямножественноустойчівих клонів. Такі клони получаютсущественние селективні переваги і можуть визиватьвспишкі ГІ. Формування стійких клонів залежить оттактікі і обсягу застосування АБ, на їх скоростьраспространенія впливає ряд факторів, облік которихзатруднен.
Аналізполученних даних дозволяє стверджувати, що в 1998 р злодій мав місце спалах ГИ, викликаних множественноустойчівимі штамами P.aeruginosa. У цей період у відділенні переважали штами (близько 70% від загальної кількості виделеннихмікроорганізмов), стійкі до большінствуантіпсевдомонадних препаратів (цефтазідіму, піперациліну / тазобактаму, гентамицину іціпрофлоксаціну). Незначна частина штамів обладалаустойчівостью і до карбапенемам, тобто могла бути віднесена до категорії "панрезістентним".Леченіе Інфекцій, що викликаються такими штамами, являетсяна сьогоднішній день практично нерозв`язною проблемойдля хіміотерапії. Певне значення для леченіяінфекцій, що викликаються "панрезістентним"штамами синьогнійної палички, може мати поліміксин, проте дані про клінічну ефективність цього АБогранічени і не дозволяють сформулювати однозначниерекомендаціі.
В1999 р ситуація значно покращилася і большінствовиделенних мікроорганізмів були чутливі кбольшінству антіпсевдомонадние препаратів. Определеннийінтерес представляє виділення в цей період временінесколькіх штамів P.aeruginosa зі зниженою чутливістю до іміпенем, носохранявшіх чутливість до меропенему, цефтазідіму іпіперацілліну / тазобактаму. Подібні штами достаточночасто описують в літературі, механізм ізбірательногосніженія чутливості до іміпенем пов`язують сдефектамі білка зовнішньої мембрани D<sub>2</sub>, через який в нормі проісходіттранспорт имипенема до чутливої мішені дії [13].
Планіруяемпіріческую терапію інфекцій, викликаних P.aeruginosa, необхідномати на увазі, що через різноманітність механізмоврезістентності на практиці можна зустріти штами ссамого різними фенотипами стійкості. В останніроки пильну увагу привертає такий механізмустойчівості псевдомонад, як активне виведеніе.Актівному виведенню можуть піддаватися практично всеклініческі значущі АБ, за винятком іміпенему іполіміксіна [14].
Ацинетобактерии є тіпічниміоппортуністіческімі патогенами - збудниками ГИ, що протікають не так важко, як псевдомонадних. Чащевсего вони викликають ВАП. Ацинетобактерии, що виділяються ізвнешней середовища, як правило, чутливі до большінствуантібактеріальних препаратів, проте в госпітальнихусловіях вони дуже швидко набувають детермінантиустойчівості. За період спостереження відмічена четкаятенденція зниження чутливості мікроорганізмів кцефтазідіму, піперациліну / тазобактаму іціпрофлоксаціну. Чутливість до гентаміцінунезначітельно коливалася, залишаючись на низькому рівні. Посостоянію на 1998-1999 рр. жоден ізперечісленних препаратів не можна розглядати в качественадежного кошти емпіричної терапії, так як частотавиделенія чутливих штамів менше 60%. Карбапенемипредставляются найбільш переважними для целейемпіріческой терапії інфекцій, визиваемихацінетобактеріямі.
Результати цього дослідження по распространеніюрезістентності в ОР одного лікувального закладу Россііімеет сенс зіставити з основними тенденціями, виявленими в ході проекту MYSTIC і характерними дляЕвропи в цілому [15]. Проект MYSTIC націлений на ізученіераспространенія антибіотикостійкості в установах, які використовують меропенем у специфічних категорійбольних: в загальній реанімації, у пацієнтів смуковісцідозом і на тлі нейтропенії.
Оскільки перелічені категорііпаціентов отримують найбільш масивну антібактеріальнуютерапію, для них характерний максимальний ризик селекцііустойчівих мікроорганізмів. При моніторінгеантібіотікорезістентності серед цих груп високавероятность найбільш раннього виявлення нових механізмовустойчівості і тенденцій їх поширення. Протягом 3 років спостереження меропенем залишався найбільш активним АБВ щодо грамнегативних мікроорганізмів. Помере убування активності вивчені антібіотікірасполагалісь наступним чином: меропенем gt; іміпенемgt; ципрофлоксацин gt; гентаміцин = цефтазидим gt; пиперациллин / тазобактам. За період спостереження не биловиявлено тенденції до наростання стійкості ккарбапенемам, в той же час частота стійкості кфторхінолонам і аміноглікозидів явно зросла.
До неблагопріятнимтенденціям відноситься також широке распространеніепродукціі ESBL в Італії, Росії і Польщі, в цих жестранах відзначена найбільша частота распространеніяустойчівості доаміноглікозидів. Найменший уровеньустойчівості до всіх вивченим АБ відзначений в Германіі.Наіболее ймовірно, що відмінності в распространенііустойчівості пов`язані з особливостями тактікіантібактеріальной терапії в окремих країнах. Логічнопредположіть, що зміна тактики антібактеріальнойтерапіі може привести до зміни уровняантібіотікорезістентності. Стосовно до Россіінаіболее очевидним заходом, спрямованим наограніченіе поширення стійкості, має битьзначітельное скорочення споживання АБ впрофілактіческіх цілях.
Оцінюючи в цілому возможностіемпіріческой терапії важких ГИ, що викликаються ведущіміграмотріцательнимі мікроорганізмами, слід зробити рядзаключеній.
1.Даже якщо результати мікробіологічних досліджень не завжди можна використовувати для своєчасного обоснованіявибора АБ у конкретних хворих, вони зберігають своюценность для планування емпіричної терапії вучрежденіі в цілому.
2. На тлі значних коливань вуровне чутливості, пов`язаних з періодіческімівспишкамі ГІ, спостерігається тенденція сніженіячувствітельності до цефалоспоринів III покоління, піперациліну / тазобактаму, аминогликозидам іціпрофлоксаціну. Швидше за все ця тенденція будетсохраняться і в доступному для огляду майбутньому, тому будутсокращаться можливості по емпіричному прімененіюперечісленних препаратів і зростати вимоги до якості і швидкості мікробіологічної діагностики.
3. Для планірованіяемпіріческой терапії важких ГИ в ОР основне значення має експресна диференціювання грампозитивних іграмотріцательних мікроорганізмів.

• Пріпреімущественно грамнегативною етіології болезнінаіболее надійними засобами емпіричної терапііявляются карбапенеми, зокрема, меропенем.
• Можливість емпіричного застосування інших АБ (цефалоспоринів III-IV покоління, защіщеннихпеніціллінов, фторхінолонів і аміноглікозидів) визначається локальними умовами, їх іспользованіеможет бути пов`язано з ризиком клініческойнеудачі.
• Стійкість до карбапенемам средіпредставітелей сімейства Enterobacteriaceae до сихпор вкрай рідкісна. У той же час частота устойчівостісреді P.aeruginosa може варіювати в шірокіхпределах в залежності від часу і географіческогорегіона.
• Пріпреімущественно грамположительной етіології леченіедолжно плануватися виходячи з вероятностіетіологіческой ролі метіціллінрезістентнихстафілококков
• (b-лактамніантибіотики або ванкоміцин)

4. При призначенні карбапенемовнеобходімо пам`ятати про мікроорганізмах, пріродноустойчівих до цих препаратів (S. maltophilia, E. faecium, метіціллінрезістентниестафілококкі).

література
1.National Committee for Clinical Laboratory Standards. (1999). Performance standards for antimicrobialsusceptibility testing- Ninthinformational supplement M100-S9, Vol. 18, N1.
2. Marin H. Kollef, MD. Ventilator-Associated Pneumonia: The Importance ofInitial Empiric Antibiotic Selection. Infect Med 2000-17 (4): 278-83.
3.Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, et al. Impact of BALdata on the therapy and outcome of ventilator-associatedpneumonia. Chest. 1997- 111: 676-85.
4. Alvarez-Lerma F. Modification ofempiric antibiotic treatment in patients with pneumoniaacquired in the intensive care unit. ICU-AcquiredPneumonia Study Group. Intensive Care Med 1999 22: 387-94.
5. RelloJ, Gallego M, Mariscal D, et al. The value of routinemicrobial investigation in ventilator-associatedpneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997- 156: 196-200.
6. Kollef MH, WardS. The influence of mini-BAL cultures on patientoutcomes: implications for the antibiotic management ofventilator-associated pneumonia. Chest 1998- 113: 412-20.
7. FagonJ-Y, Chastre J, Wolff M, et al. Invasive and NoninvasiveStrategies for Management of SuspectedVentilator-Associated Pneumonia A Randomized Trial. AnnIntern Med 2000- 132: 621-30.
8. A report from NNIS system. Amer JInfect Control 1999 27- 520-32.
9. Stapleton, P.D., Shannon K.P., French G.L. Carbapenem Resistance in Escherichia coliAssociated with Plasmid-Determined CMY-4 beta -LactamaseProduction and Loss of an Outer Membrane Protein.Antimicrob Agents Chemother 1999- 43: 1206-10.
10. Сидоренко С.В., СтрачунскійЛ.С., Ахмедова Л.І., Бєлобородов В.Б., Богомолова Н.С., Большаков Л.В., Дехнич А.В., Карабак В.І., Маліков В.Є., Полікарпова С.В., Руднєв В.А., Яковлев В.П., ПавловаМ.В. Результати багатоцентрового ісследованіясравнітельной активності цефепіму та інших антібіотіковв щодо збудників важких госпітальних інфекцій (програма "Micromax"). Антибіотики іхіміотерапія 1999- 11: 7-13.
11. Babini G. S., Livermore D.M.Antimicrobial resistance amongst Klebsiella spp.collected from intensive care units inSouthern and Western Europe in 1997-1998. JAntimicrob Chemother 2000- 45: 183-9.
12. Turner P.J., Greenhalgh J.M., Edwards J.R., McKellar J. The MYSTIC ((Meropenem Yearly Susceptibility Test InformationCollection) programme. Intern J Antimicrob Agents 1999-13: 117-25.
13. Yoneyma H., Nakae T. Mechanism of efficientelimination of imipenem-resistant Pseudomonasaeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother 1993- 37: 2385-90.
14.Masuda, N., Sakagawa E., Ohya S., Gotoh N., TsujimotoH., And Nishino T. Substrate Specificities ofMexAB-OprM, MexCD-OprJ, and MexXY-OprM Efflux Pumps inPseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother2000- 44: 3322-7.
15. Goossens H. for MYSTIC Study Group (European centresonly). J Antimicrob Chemother 2000- 46 (Topic T2): 39-52.

С.В.Сідоренко, С.П.Резван, С.А.Грудініна, Г.В.Стерхова

Державний науковий центр по антибіотиків, Москва

Госпітальні інфекції (ГІ) є серйозною причиною летальності іудліненія термінів перебування пацієнтів в отделеніяхреанімаціі (ОР) різного профілю. Некоториевозбудітелі ГІ через максимальної частоти распространеніяпріобретают основне значення. Серед грамотріцательнихмікроорганізмов до них слід віднести такіхпредставітелей сімействаEnterobacteriaceae, як Escherichia coli,Klebsiella spp.,Enterobacter spp. З неферментірующіхмікроорганізмов основне значення мають P. aeruginosa іAcinetobacter spp. Средіграмположітельних мікроорганізмів основне значеннямаютьStaphylococcusaureus і коагулазонегатівние стафілококи, а такожEnterococcusspp.
Лікування гів значній мірі може бути затрудненораспространеніем стійкості серед їх збудників. Кмеханізмам стійкості, що створює найбільші проблеми втерапіі, належить продукція b-лактамазрасшіренного спектра мікроорганізмами родуKlebsiella іE. coli .Мікроорганізми, які продукують ці ферменти, проявляютустойчівость до цефалоспоринів від I до III покоління і, частково, до представників IV покоління, тобто кантібіотікам (АБ), що становлять основу лікування тяжелихінфекцій. Проблема ускладнюється тим, що рутинні методивиявленія стійкості, пов`язаної з продукцієюb -лактамаз розширеного спектру, в 30-40% випадків не дозволяють виявити цей механізм і оценіваютустойчівие штами як чутливі.
Стійкість до цефалоспоринів IIIпоколенія можуть проявляти і мікроорганізми групиEnterobacter,Citrobacter,Serratia. Однак стійкість етіхмікроорганізмов пов`язана з продукцієюb -лактамаздругой групи, так званих хромосомних класу С.Существенное практичне значення має такжеустойчівость представників сімействаEntero-bacteriaceae каміноглікозідним АБ і фторхинолонам, в подавляющембольшінстве випадків ці мікроорганізми сохраняютчувствітельность до карбапенемам.
Значні труднощі в практікелеченія ГІ пов`язані з стійкими штамамиP. aeruginosa.Мікроорганізм може проявляти стійкість кантіпсевдомонадним цефалоспоринів (цефтазідіму), фторхінолонів і карбапенемів.
З огляду на різноманіття механізмовустойчівості збудників ГИ, для їх ефективної терапіінеобходіми дані про поширення резистентності вконкретних установах і відділеннях. Справжня работавиполнена в рамках міжнародного многоцентровогопроекта Meropenem Yearly Susceptibility Test InformationCollection (MYSTIC) і присвячена вивченню дінамікіраспространенія антибіотикорезистентності средівозбудітельной ГІ в ОР ГКБ &lsaquo-7 Москви. Главнаязадача програми MYSTIC, учасниками якої являютсяболее 50 дослідницьких центрів п`яти континентів, полягає в тому, щоб з року в рік протягом як мінімум5 років порівнювати чутливість різних штаммовмікроорганізмов до меропенему і цілої низки інших АБ, найбільш часто використовуваних при лікуванні важких інфекційв стаціонарі.

Матеріали іметодиВсоответствіі з міжнародною програмою MYSTIC в теченіетрех років (1997-1999 рр.) В ОР ГКБ &lsaquo-7 Москвипроходіл збір штамів від пацієнтів з ГИ разлічнойлокалізаціі. У дослідження щорічно включали до 100последовательних штамів грамнегативних іграмположітельних мікроорганізмів (не більше ніж 20мікроорганізмов одного і того ж виду і не більше одногоштамма від пацієнта). У дослідження не включалімікроорганізми, що володіють природною стійкістю ккарбапенемам:Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcusfaecium,метицилін стафілококи.
Джерелами виделеніяштаммов були: кров, ліквор, сеча, ранові відокремлюване, мокрота, ендотрахеальний аспірат і ін.
Мінімальні переважні концентрації (МПК) антибіотиків щодо виделеннихмікроорганізмов визначали методом дворазових серійнихмікроразведеній відповідно до рекомендацій ікрітеріямі National Committee for Clinical LaboratoryStandards (NCCLS) [1]. Досліджували актівностьмеропенема, іміпенему, цефтазидима, піперацилін / тазобактам, гентаміцину іціпрофлоксаціна.
Для детекції продукціїb-лактамазрасшіренного спектра (ESBL) оцінювали такжечувствітельность мікроорганізмів до комбінацііцефтазідіма і клавуланової кислоти. штами E. coli іKlebsiella spp. оценівалікак продукують ESBL, якщо МПК цефтазидима була равнаілі перевершувала 2,0 мкг / мл і знижувалася на 4 і болееразведенія в присутності клавуланової кислоти. Такіештамми розглядали як стійкі до всемцефалоспорінам III покоління (цефотаксиму, цефтріаксонуі цефтазідіму).

Результати Дані по динаміці антибіотикорезистентностіE. coli зааналізіруемий період представлені на рис. 1.
Як випливає ізполученних даних, за 3 роки спостереження уровеньчувствітельностіE.coliдо карбапенемам не змінився, стійких штаммовобнаружено не було. Частота стійкості кпіперацілліну / тазобактаму не зазнала существеннихізмененій і зберігалася на невисокому уровне.Особенностью цього препарату був порівняно високійпроцент штамів з проміжним уровнемчувствітельності. Відзначено тенденцію до ростурезістентності до цефалоспоринів III покоління: в 1999 г.чувствітельность зберігали тільки 60% штамів.
Частотачувствітельності до гентаміцину заперіоднаблюденія коливалася в широких межах, з 1997 до 1998 р. спостерігали зростання цього показника від 45 до 90%, а в1999 р - зниження до 65%.
Якщо в 1997-1998 рр. штамівE. coli, устойчівихк ципрофлоксацину, виявлено не було, то в 1999 р 20% з них були резистентні до цього препарату.
Результати наблюденіяза динамікою антибіотикорезистентностіKlebsiella spp. пріведенина рис. 2.
Отримані дані свідчать про збереження 100% чутливості клебсієл до карбапенемам на протяженіівсего періоду спостереження. Ці дані узгоджуються сміровим досвідом, який свідчить про вкрай редкомвиделеніі штамів цього мікроорганізму, стійких кіміпенему або меропенему. У той же час отмечаетсякрайне висока частота стійкостіKlebsiella spp. кцефалоспорінам III покоління, пов`язана з продукціейплазміднихb-лактамаз розширеного спектру. Якщо в 1997 г.чувствітельность до цих АБ зберігали 40% штамів, то в1998 р - лише 10% штамів. У 1999 р частотачувствітельності дещо зросла (до 28%), однакоетот рівень не дозволяє використовувати цефалоспорини IIIпоколенія як засоби емпіричної терапііінфекцій, викликаних клебсієлами. По суті мова йде постійно поточної спалаху ГІ, викликаних штаммаміклебсіелл, які продукують ESBL.
Мал. 1. Дінамікаантібіотікочувствітельності Encherichia coli(% Чутливих штамів).

Мал. 2. Дінамікаантібіотікочувствітельності Klebsiella spp. (% Чутливих штамів).

Мал. 3. Дінамікаантібіотікочувствітельності Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Morganella spp. (ГруппаEnterobacter) (% чутливих штамів).

Мал. 4. Дінамікаантібіотікочувствітельності P.aeruginosa(% Чутливих штамів).

Мал. 5. Дінамікаантібіотікочувствітельності Acinetobacter spp. (% Чутливих штамів).

Динаміка рівня чутливості клебсиелл кпіперацілліну / тазобактаму аналогічна описаній, але поабсолютним показниками трохи вище, ніж кцефалоспорінам III покоління. Незважаючи на те щоb-лактамази розширеного спектру подавляютсятазобактамом, чутливість до цього антибіотика неперевищує 40%, вказаний факт можна об`яснітьгіперпродукціей ферментів.
чутливість Klebsiella spp. кгентаміціну за період спостереження незначітельноколебалась, але не перевищила 36%, що ісключаетвозможность широкого застосування цього АБ дляемпіріческой терапії.
Протягом трьох років наблюденіябила відзначена стійка тенденція до зниження уровнячувствітельності клебсієл до ципрофлоксацину, в 1999 г.етот показник склав 68%.
Характер дінамікіантібіотікорезістентності мікроорганізмів групиEnterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Morganellaspp. представлений на рис. 3.
Очевидно, що за три роки наблюденіясреді мікроорганізмів групи Enterobacter стійких до карбапенемам штаммоввиявлено не було. Стійкість до цефалоспоринів IIIпоколенія коливалася протягом цього періоду вдостаточно широких межах, з найменшою частотою (52%) чутливі штами виділяли в 1998 р Аналогічнуюдінаміку спостерігали і зі стійкістю кпіперацілліну / тазобактаму. Особливістю комбінірованногоАБ була відносно висока частота штамів спромежуточним рівнем чутливості.
За показником частоти виделеніяштаммов, стійких до гентаміцину, наблюдаліпротівоположную динаміку. У 1998 р була обнаруженанаібольшая частота чутливості (60%). Однак дажеетот показник не можна визнати прийнятним дляобоснованія використання АБ в емпіричної терапії.
Сніженіечувствітельності до ципрофлоксацину носило устойчівийхарактер протягом всього періоду спостереження.
Етіологічна структура (частота виділення в%) нозокоміальних інфекцій різної локалізації [8]

Дінамікаантібіотікорезістентності P. aeruginosa показана на рис. 4.
На відміну отпредставітелей сімейства Enterobacteriaceae серед штамів P. aeruginosa стійкість ккарбапенемнам не є рідкістю. При цьому междумеропенемом і имипенемом не завжди наблюдаютперекрестную резистентність. Найменшу частотучувствітельності мікроорганізму до цих АБ спостерігали в1998 р (82% чутливих штамів). Всі штами, виділені в 1999 р, були чутливі до меропенему, кіміпенему були чутливі 85% штамів, а 15% обладаліпромежуточной чутливістю.
Динаміка чутливості кцефтазідіму і піперациліну / тазобактаму мала сходнийхарактер. Частота виділення чутливих штамів в1997 і 1999 рр. була подібною, а в 1998 р було отмеченорезкое зниження чутливості до 34 і 38% відповідно.
Найменший рівень чутливості до гентаміцину билотмечен в 1998 р, в 1999 р чутливість возросладо 90%. Схожа динаміка зростання чутливості билаотмечена і для ципрофлоксацину.
Результати спостереження за дінамікойантібіотікорезістентності мікроорганізмів групиAcinetobacterspp. наведені на рис. 5.
Стійкості до карбапенемам за періоднаблюденія виявлено не було. Чутливість кцефтазідіму знизилася з 75% в 1997 р до 58% в 1999 г.Наіменьшая частота чутливості кпіперацілліну / тазобактаму (40%) була зафіксована в 1998 р У 1999 р відзначено зростання цього показника до 52%, що, однак, не можна розглядати як рівень, достатній для використання АБ в целяхемпіріческой терапії.
За період спостереження отмеченатенденція до незначного зростання чутливості кгентаміціну, в 1999 р цей показник досяг 35%.
чутливістьAcinetobacterspp. до ципрофлоксацину коливалася в широких пределах.В 1997 р цей показник становив 75%, в 1998 р билоотмечено різке зниження - до 30%, в 1999 г.уровень чутливості зріс до 52%.
Грампозитивнімікроорганізми. Средіметіціллінчувствітельних коагулазонегатівнихстафілококков за період спостереження були обнаружениедінічние штами, стійкі до цефтазидиму, гентаміцінуі ципрофлоксацину.

Обсужденіе.Моніторінг антібіотікочувствітельності збудників ГІкак основа раціональної терапії При нозокоміальних інфекціях в ОРвибор адекватної емпіричної етіотропної терапії імеетособо важливе значення. Правильний вибір АБ при інфекціяхв ЗР необхідно здійснити досить швидко, посколькузадержка з призначенням препарату, активного в отношеніівозбудітеля інфекції, може привести до неблагопріятномуісходу. Так, в серії досліджень останніх років [2-6] переконливо показано, що при вентилятор-ассоціірованнойпневмоніі (ВАП) призначення неадекватного лікування (невідповідність застосовувалися АБ чувствітельностіетіологіческіх агентів, за даними ретроспектівногоаналіза) було основним незалежним чинником, пов`язаним з летальністю. Причому навіть в случаекорректіровкі антибактеріальної терапії після полученіярезультата мікробіологічних досліджень сохранялсявисокій ризик летального результату.
При ГІ в зв`язку з разнообразіеметіологіческіх агентів і відсутністю чіткого зв`язку междуклініческой картиною і етіологією захворювання резковозрастает роль мікробіологічної діагностікі.Значітельний інтерес представляє порівняння ісходовлеченія пацієнтів з ВАП при використанні разлічнихподходов до діагностики цієї патології [7]. У однойгруппе пацієнтів застосовували інвазивні методи полученіяматеріала (при бронхоскопії за допомогою захищених щіток), його оцінку при фарбуванні за Грамом і последующеебактеріологіческое дослідження, в інший группематеріал отримували при ендотрахеальної аспірації, характер інших діагностичних процедур був той же.АБ призначали тільки при наявності ознак бактеріальноговоспаленія в матеріалі або при виділенні клініческізначімих мікроорганізмів. Первинним орієнтиром дляназначенія АБ був результат експресного ісследованіямазков, забарвлених по Граму, подальша корректіровкапроводілась за результатами бактеріологіческогоісследованія. В ході дослідження билоустановлено, що проведення діагностики наоснове інвазивних методів отримання матеріалу позволялосвоевременно вибирати адекватну терапію. У цій группебольних летальність була достовірно нижче.
Однак на практікебистрая мікробіологічна діагностика і оценкаантібіотікочувствітельності збудників ГИ возможнидалеко не завжди. У таких ситуаціях едінственниміоріентірамі для вибору адекватної емпіричної терапііявляется інформація про етіологічну структуру ГІразлічной локалізації та їх антібіотікочувствітельності.Кроме даних моніторингу, що відображають состояніеантібіотікорезістентності збудників нозокоміальнихінфекцій в установі в конкретний момент часу, значний інтерес представляють результати оценкідінамікі антибіотикорезистентності протягомтривалих тимчасових проміжків. Саме цієїпроблеми присвячені представлені в цій работеданние.
Оскільки взадачі роботи не входило дослідження етіологіческойструктури інфекцій в ЗР, використовувати отримані данниенеобходімо з певною обережністю. У той же времяаналіз динаміки антібіотікочувствітельності позволітвиявіть певні довгострокові тенденції і наіболеееффектівние АБ для лікування інфекцій відомої етіологіідо визначення антібіотікочувствітельності іхвозбудітелей.
Етіологічна структура збудників нозокоміальнихінфекцій за даними понад 700 ОР різного профілю, які беруть участь в дослідженнях в рамках системи NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance, США), представлена в таблиці [8].
Як випливає з наведених даних, грамнегативнібактерії грають основну роль ветіологіі ГІ дихальних і сечовивідних шляхів, при яких на частку зазначених мікроорганізмів пріходітсяоколо 40% випадків. В етіології інфекцій кровотоканаібольшее значення мають грамположітельниемікроорганізми (стафілококи і ентерококи), рольграмотріцательних бактерій істотно нижче (близько 15%).
Аналізданних, отриманих в ході динамічного спостереження заантібіотікорезістентностью клінічно найбільш значімихграмотріцательних мікроорганізмів в ЗР, позволяетсделать ряд висновків.
Інфекції, що викликаються E. coli,представляють найменшу проблему для етіотропнойтерапіі. Проте розглядати як надежнихсредств емпіричної терапії цефалоспорини IIIпоколенія, піперацилін / тазобактам і гентаміцин не можна, оскільки рівень чутливості до них лише вокремих періоди спостереження досягав 80%. Налічіеассоціірованной стійкості до цефалоспоринів IIIпоколенія і гентаміцину є типовим свойствомвозбудітелей ГІ. Феномен пов`язаний з локалізацією генів, що детермінують продукцію b-лактамазрасшіренного спектра і аміноглікозідмодіфіцірующіхферментов на одних і тих же плазмидах, що обеспечіваеть спільне поширення. Намітилася тенденція дозниження рівня чутливості до ціпрофлоксацінуставіт під сумнів можливість широкого іспользованіяетого АБ для емпіричної терапії.
У цьому дослідженні штамівE. coli, устойчівихк карбапенемам, виділено не було, проте в літературеімеются поодинокі повідомлення про виділення такіхмікроорганізмов [9].
Лікування інфекцій, визваннихмікроорганізмамі роду Klebsiella, є набагато болеесложную завдання. Механізми стійкості клебсієл вомногом схожі з такими у кишкової палички, однакочастота їх поширення набагато ширше. Так, в ходеодного з багатоцентрових досліджень, проведених в Російської Федерації в 1999 р, частота распространеніяESBL (що обумовлюють стійкість до цефалоспоринів IIIпоколенія) коливалася в різних установах від 0 до93% [10]. Такий же широкий діапазон частотираспространенія b-лактамаз розширеного спектру виявляється і вході міжнародних багатоцентрових досліджень. Так, Babini і Livermore в 1997-1998 рр. виявили вотдельних стаціонарах Західної Європи відмінності в частотедетекціі цих ферментів від 0 до 83% [11].
За даними проектаMYSTIC, що здійснювався в 33 центрах різних країн (29 центрів в 10 країнах Європи), в 1998 р частотавиделенія клебсієл, які продукують ESBL, в разлічнихгеографіческіх регіонах також коливалася від 0 до83% [12]. Найбільша частота поширення ESBL билаотмечена в Італії, Польщі та Російської Федерації.
Виявлена в настоящемісследованіі вкрай низька частота чувствітельностіклебсіелл до цефалоспоринів III покоління, піперациліну / тазобактаму і гентамицину ставить подсомненіе можливість широкого використання цих АБ вконкретном ОР. За останні два роки в лікуванні ГІ у зв`язку з наростанням стійкості явно знизилося значеніеціпрофлоксаціна. Отже, карбапенеми остаютсяпрактіческі єдиними засобами лікування крайнетяжелих ГІ, викликаних клебсієлами.
Серед мікроорганізмів групиEnterobacter частотачувствітельності до цефалоспоринів III покоління іпіперацілліну / тазобактаму за період наблюденіяколебалась на рівні 70% (за винятком 1998 року, когдаетот показник був істотно нижче). Очевидно, чтоуказанние препарати зберігають своє значення при леченіітяжелих ГІ, викликаних перерахованими мікроорганізмами, однак імовірність невдач досить істотна. Всложівшейся ситуації низької частоти чутливості кгентаміціну і стійку тенденцію до зниження етогопоказателя для ципрофлоксацину зростає значеніекарбапенемов як засобу емпіричної терапії інфекцій, викликаних мікроорганізмами групи
Enterobacter.
За даними проекту MYSTIC, в другіхгеографіческіх регіонах (Великобританія, Польща, Ізраїль) частота гіперпродукції мікроорганізмами цієїгрупи хромосомних бета-лактамаз і опосередковуваного етіміферментамі стійкість до піперациліну / тазобактаму биласущественно вище, ніж в Російській Федерації.
Лікування інфекцій, викликаних P.aeruginosa, є однією з найскладніших проблемклініческой хіміотерапії через тяжкості цих захворювань і множинності механізмів стійкості умікроорганізма. Синьогнійна паличка здатна форміроватьустойчівость до всіх відомих на сьогоднішній деньантібактеріальним препаратів. Як і для другіхвозбудітелей ГІ для цього мікроорганізму характерноклональное поширення в лікувальних установах, при певних умов відбувається селекціямножественноустойчівих клонів. Такі клони получаютсущественние селективні переваги і можуть визиватьвспишкі ГІ. Формування стійких клонів залежить оттактікі і обсягу застосування АБ, на їх скоростьраспространенія впливає ряд факторів, облік которихзатруднен.
Аналізполученних даних дозволяє стверджувати, що в 1998 р злодій мав місце спалах ГИ, викликаних множественноустойчівимі штамами P.aeruginosa. У цей період у відділенні переважали штами (близько 70% від загальної кількості виделеннихмікроорганізмов), стійкі до большінствуантіпсевдомонадних препаратів (цефтазідіму, піперациліну / тазобактаму, гентамицину іціпрофлоксаціну). Незначна частина штамів обладалаустойчівостью і до карбапенемам, тобто могла бути віднесена до категорії "панрезістентним".Леченіе Інфекцій, що викликаються такими штамами, являетсяна сьогоднішній день практично нерозв`язною проблемойдля хіміотерапії. Певне значення для леченіяінфекцій, що викликаються "панрезістентним"штамами синьогнійної палички, може мати поліміксин, проте дані про клінічну ефективність цього АБогранічени і не дозволяють сформулювати однозначниерекомендаціі.
В1999 р ситуація значно покращилася і большінствовиделенних мікроорганізмів були чутливі кбольшінству антіпсевдомонадние препаратів. Определеннийінтерес представляє виділення в цей період временінесколькіх штамів P.aeruginosa зі зниженою чутливістю до іміпенем, носохранявшіх чутливість до меропенему, цефтазідіму іпіперацілліну / тазобактаму. Подібні штами достаточночасто описують в літературі, механізм ізбірательногосніженія чутливості до іміпенем пов`язують сдефектамі білка зовнішньої мембрани D<sub>2</sub>, через який в нормі проісходіттранспорт имипенема до чутливої мішені дії [13].
Планіруяемпіріческую терапію інфекцій, викликаних P.aeruginosa, необхідномати на увазі, що через різноманітність механізмоврезістентності на практиці можна зустріти штами ссамого різними фенотипами стійкості. В останніроки пильну увагу привертає такий механізмустойчівості псевдомонад, як активне виведеніе.Актівному виведенню можуть піддаватися практично всеклініческі значущі АБ, за винятком іміпенему іполіміксіна [14].
Ацинетобактерии є тіпічниміоппортуністіческімі патогенами - збудниками ГИ, що протікають не так важко, як псевдомонадних. Чащевсего вони викликають ВАП. Ацинетобактерии, що виділяються ізвнешней середовища, як правило, чутливі до большінствуантібактеріальних препаратів, проте в госпітальнихусловіях вони дуже швидко набувають детермінантиустойчівості. За період спостереження відмічена четкаятенденція зниження чутливості мікроорганізмів кцефтазідіму, піперациліну / тазобактаму іціпрофлоксаціну. Чутливість до гентаміцінунезначітельно коливалася, залишаючись на низькому рівні. Посостоянію на 1998-1999 рр. жоден ізперечісленних препаратів не можна розглядати в качественадежного кошти емпіричної терапії, так як частотавиделенія чутливих штамів менше 60%. Карбапенемипредставляются найбільш переважними для целейемпіріческой терапії інфекцій, визиваемихацінетобактеріямі.
Результати цього дослідження по распространеніюрезістентності в ОР одного лікувального закладу Россііімеет сенс зіставити з основними тенденціями, виявленими в ході проекту MYSTIC і характерними дляЕвропи в цілому [15]. Проект MYSTIC націлений на ізученіераспространенія антибіотикостійкості в установах, які використовують меропенем у специфічних категорійбольних: в загальній реанімації, у пацієнтів смуковісцідозом і на тлі нейтропенії.
Оскільки перелічені категорііпаціентов отримують найбільш масивну антібактеріальнуютерапію, для них характерний максимальний ризик селекцііустойчівих мікроорганізмів. При моніторінгеантібіотікорезістентності серед цих груп високавероятность найбільш раннього виявлення нових механізмовустойчівості і тенденцій їх поширення. Протягом 3 років спостереження меропенем залишався найбільш активним АБВ щодо грамнегативних мікроорганізмів. Помере убування активності вивчені антібіотікірасполагалісь наступним чином: меропенем gt; іміпенемgt; ципрофлоксацин gt; гентаміцин = цефтазидим gt; пиперациллин / тазобактам. За період спостереження не биловиявлено тенденції до наростання стійкості ккарбапенемам, в той же час частота стійкості кфторхінолонам і аміноглікозидів явно зросла.
До неблагопріятнимтенденціям відноситься також широке распространеніепродукціі ESBL в Італії, Росії і Польщі, в цих жестранах відзначена найбільша частота распространеніяустойчівості доаміноглікозидів. Найменший уровеньустойчівості до всіх вивченим АБ відзначений в Германіі.Наіболее ймовірно, що відмінності в распространенііустойчівості пов`язані з особливостями тактікіантібактеріальной терапії в окремих країнах. Логічнопредположіть, що зміна тактики антібактеріальнойтерапіі може привести до зміни уровняантібіотікорезістентності. Стосовно до Россіінаіболее очевидним заходом, спрямованим наограніченіе поширення стійкості, має битьзначітельное скорочення споживання АБ впрофілактіческіх цілях.
Оцінюючи в цілому возможностіемпіріческой терапії важких ГИ, що викликаються ведущіміграмотріцательнимі мікроорганізмами, слід зробити рядзаключеній.
1.Даже якщо результати мікробіологічних досліджень не завжди можна використовувати для своєчасного обоснованіявибора АБ у конкретних хворих, вони зберігають своюценность для планування емпіричної терапії вучрежденіі в цілому.