Фармакологія світовий досвід застосування іміпенему / циластатину і меропенему в клінічній практиці

В.Б.Белобородов

Російська медична академія післядипломної освіти, Москва

Вступ

Застосуванню карбапенемів в клінічній практікепосвящено велика кількість контроліруемихісследованій, переважна частина яких проводіласьсогласно критеріям доказової медицини. Високаяклініческая ефективність карбапенемов у наіболеетяжелих пацієнтів з полімікробні нозокоміальниміінфекціямі привертає пильну увагу практікующіхврачей до цих препаратів. Показання до прімененіюкарбапенемов поступово розширюються. Метою настоящейработи є критичний аналіз сравнітельнихісследованій имипенема / циластатину і меропенему, інтерпретація результатів і формулювання рекомендацій попрімененію препаратів на практиці. Деякі питання, що стосуються застосування карбапенемів, вже були освячені вотечественной літературі [1-5].

Історія питання

Карбапенеми як антибактеріальні препарати появілісьв клінічній практиці в середині 80-х років. Первимпредставітелем цієї групи препаратів биліміпенем / циластатин. Особливістю препарату був оченьшірокій спектр антибактеріальної дії. Поза спектраактівності виявилися порівняно рідко встречающіесямікроорганізми, такі як Stenotrophomonasmaltophilia, Burkholderia cepacia, Enterococcusfaecium і деякі коринебактерии. Многочісленниеісследованія мікроорганізмів, виділених у разлічнихпаціентов, не вказували на появу резистентності кпрепарату. Виняток склала лише Pseudomonasaeruginosa: В медичних центрах, де цей препаратпріменялся досить часто, було відмічено появу до20% резистентних мікроорганізмів.

У 90-х роках в клінічну практику був внедренвторой препарат групи карбапенеми - меропенем (вданной роботі не розглядаються карбапенеми, вироблені в Японії, зважаючи на їх відсутність на міровомринке). Було проведено порівняльне ісследованіеактівності цих препаратів in vitro [6]. Результатиподтверділі високу ефективність карбапенемов вотношении мікроорганізмів, які продукують b-лактамази ідругімі механізмами резистентності, щодо которихнедостаточную ефективність демонстріроваліцефалоспоріни третього покоління і комбінації b-лактамовс інгібітором b-лактамаз. Ці властивості позволялірекомендовать карбапенеми для емпіричної монотерапііінфекцій різної локалізації в відділеннях реанімації іінтенсівной терапії. Одночасно з цим придослідженні in vitro було виявлено некоториеразлічія в спектрі антимікробної активності іміпенему імеропенема (табл. 1). Була виявлена більш високаяактівность имипенема / циластатину в отношенііграмположітельних збудників і меропенему - вотношении грамнегативних. Частіше появленіесудорог у пацієнтів з бактеріальними пораженіяміцентральной нервової системи (ЦНС) послужило ограніченіемк застосування іміпенему / циластатину при патології ЦНСвообще.

Таблиця 1. Антимікробна активність (МПК90) имипенема / циластатину і меропенему (мг / л) втношеніі найбільш важливих збудників інфекцій [6].

Фармакодинамічні дослідження вказали нанеобичайное схожість фармакокинетического профіляіміпенема і меропенему [7]. Важливим аргументом на пользувозможності їх застосування у пацієнтів з поліорганнойнедостаточностью було відсутність накопичення лікарського засобу у пацієнтів з печінковою недостатністю. Дані подінаміке плазматичних концентрацій вказали нанеобходімость повторного введення препаратів через 8 ч.Прічем були визначені особливості внутрівенноговведенія препаратів. Для введення 1 г іміпенемарекомендовалась інфузія тривалістю 40 - 60 мінво уникнути появи побічних проявів в відетошноти і блювоти. Введення 1 г меропенему може битьпроізведено у вигляді болюсної або короткочасною (20 - 30хв) інфузії. Є форма имипенема в дозе500 мг для внутрішньом`язового введення. Меропенем такжеможет вводитися внутрішньом`язово.

абдомінальний сепсис

У клінічній практиці надзвичайно широкий спектрантібактеріальной активності карбапенемів перш всегопрівлекателен для лікування хірургічних пацієнтів сабдомінальним сепсисом. Лікування хірургічної інфекціібрюшной порожнини передбачає послідовне проведеніетрех етапів лікування.

Перший етап лікування передбачає проведеніеінтенсівной передопераційної підготовки: восстановленіеводно-електролітного балансу, усунення волеміческіхнарушеній і одночасне з цим прімененіеантімікробних препаратів. Причому антимікробні препаратидолжни бути ефективні у відношенні як аеробного, так іанаеробной флори. Це випливає з современнихпредставленій про етіологію перитонитов, найбільш частойпрічіной яких є полімікробні асоціації. Якправило, вони включають грамнегативнібактерії, анаероби (бактероїди) і ентерококи. Спектрграмотріцательних бактерій представлений E.coli, Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Serratia spp, Citrobacter spp. і Proteus mirabilis[8]. З анаеробної флори найбільш часто виявляєтьсяBacteroides fragilis, з яким пов`язують тяжелуюдеструкцію тканин і можливість розвитку бактеріємії [9]. Ентерококи, особливо E.faecalis, частовиделяют з вмісту черевної порожнини пацієнтів, хоча роль в патогенезі перитоніту остаточно невстановлені, проте здатність викликати раневуюінфекцію вже не викликає сумнівів [10]. І, нарешті, асоціації аеробного і анаеробної флори обладаютсінергідним дією в патогенезі перитоніту, прічемнаіболее часто спостерігаються асоціації E.coli іB.fragilis [11].

Другим етапом лікування абдомінального сепсису являетсяоперація, спрямована на усунення джерела інфекції, лаваж і дренування черевної порожнини. Поддержаніеадекватного рівня антибіотика в крові в процессепроведенія оперативного етапу лікування обеспечіваетотносітельную безпеку самого хірургіческоговмешательства щодо розвитку пов`язаної з німбактеріеміі.

На третьому етапі лікування антимікробні препаратиіграют найважливішу роль в ерадикації мікроорганізмів ізпервічного вогнища, обмеження інвазії мікробної флори вокружающіе органи і тканини, профілактики формірованіяабсцессов в черевній порожнині і підшкірної клетчатке.Важность поєднання адекватного хірургічного лікування та ефективно антибактеріальної терапії абдомінальногосепсіса також не викликає сумнівів.

Останні двадцять років стандартом антімікробнойтерапіі була комбінація 2 - 3 антібактеріальнихпрепаратов. Зазвичай комбінували аміноглікозид (придушення грамнегативної флори), препарат сантіанаеробним дією (метронідазол або кліндаміцин) і пеніцилін (придушення ентерококів). Антімікробнийспектр карбапенемів дозволив проводити емпіріческуюмонотерапію абдомінального сепсису. Преімуществамонотерапіі багато авторів пояснюють простотою прімененіяантібактеріального препарату, зниженням опасностіразвітія токсичних явищ в результаті взаімодействіякаждого з антибактеріальних препаратів з другіміпрепаратамі і між собою. Кілька досліджень билопосвящено порівняльної ефективності іміпенему імеропенема в лікуванні хірургічних інфекцій брюшнойполості [12-14]. У цих дослідженнях сравніваліеффектівность лікування абдомінального сепсису одінаковимідозіровкамі карбапенемів: 3 або 1,5 г на добу. Т.е.введеніе имипенема і меропенему виробляли в дозі 1 ілі0,5 г кожні 8 год (табл. 2). Необхідно відзначити, чтосравніваемие групи пацієнтів були адекватні почислення і демографічними ознаками. Структурахірургіческой патології в порівнюваних групах також неимела істотних відмінностей. Отримані результатиеффектівності имипенема і меропенему дозволили авторамсделать висновок про рівну ефективності препаратів водінакових дозах у пацієнтів з хірургічною інфекціейорганов черевної порожнини.

Таблиця 2. Клінічна імікробіологіческая ефективність в прямих сравнітельнихісследованіях имипенема і меропенему у пацієнтів стяжелимі інфекціями різної локалізації

У більш пізньому дослідженні [15] проводілісравнітельное дослідження ефективності іміпенему у дозі 1,5 г і меропенему в дозі 3 г на добу. У етомпроспектівном рандомізованому многоцентровомісследованіі у 201 пацієнта з дифузним і ограніченнимперітонітом також не було виявлено достовірних разлічійклініческой і мікробіологічної ефективності іміпенемаі меропенему. В іншому дослідженні у 161 хворих сінтраабдомінальнимі інфекціями показана одінаковаяеффектівность меропенему в добовій дозі 1,5 г ііміпенема в добовій дозі 2 г [15а] (таблиця 2). Етіісследованія продемонстрували також те, що, по-видимому, рекомендовані і приємним в настоящеевремя дози препаратів мають значний "запас міцності" щодо клінічно значущої флори.

Інфекції нижніх дихальних шляхів

Етіологічної причиною позалікарняних пневмоній вовсем світі залишається пневмокок. Незважаючи на появу влітературі відомостей про штами пневмококів зі сніженнойчувствітельностью до пеніциліну, відомості про обнаруженііпневмококков, резистентних до пеніциліну, на терріторііРФ дуже обмежені. За нашими власними даними, такіештамми зустрічаються вкрай рідко. Тому питання опрімененіі карбапенемів при інфекціях нижніх дихательнихпутей є дуже актуальним стосовно кпаціентам, переносить нозокоміальні пневмонії.

Інфекції нижніх дихальних шляхів є наіболеечастим видом нозокоміальних інфекцій в отделеніяхреанімаціі та інтенсивної терапії [16], вознікаютпрімерно у 20% пацієнтів, яким проводітсяіскусственная вентиляція легенів (ШВЛ) [17] .Етіологіческая структура інфекцій нижніх дихательнихпутей у пацієнтів, що знаходяться на ШВЛ, до теперішньогочасу залишається недостатньо вивченою. По-перше, етосвязано з циклічним зміною флори, контамінірующейверхніе дихальні шляхи на тлі проведеніяантібактеріальной терапії. У цих випадках етіологіяінфекціі буде пов`язана з тривалістю проведеніяІВЛ, прийнятої в відділенні тактикою антібактеріальнойтерапіі (в тому числі місцевого застосування антибіотиків -аміноглікозідов) і часом забору матеріалу длямікробіологіческого дослідження. По-друге, донедавна часу була відсутня однотипна методіказабора матеріалу для мікробіологічного дослідження у пацієнтів з нозокоміальної інфекції ніжніхдихательних шляхів і, отже, виникали проблемиклініческой інтерпретації отриманих мікробіологіческіхданних. Застосування методики бронхоальвеолярного лаважу зметою забору проб для мікробіологічного ісследованіяпозволіло отримати об`єктивні дані по етіологіівентілятор-асоційованих пневмоній і ізбегатьконтамінаціі взятого для посіву зразка (табл. 3). Каквідно з таблиці, грамнегативнібактерії наіболеечасто були представлені ацінетобактер, клебсиеллой ісінегнойной паличкою. Серед грампозитивних кокковдомініровал стафілокок. Гриби склали лише 3% мікроорганізмів - возбудітелейвентілятор-асоційованої пневмонії.

Таблиця 3. Етіологія нозокоміальнихінфекцій нижніх дихальних шляхів [17]

Мікробіологічні дані можуть істотно впливати наантібактеріальную терапію пневмонії [18]. Согласноданним, представленим в табл. 4, в загальній клініческойпрактіке частіше застосовують комбінірованнуюантібактеріальную терапію. При цьому число пацієнтів, які отримували аміноглікозиди і протівосінегнойниепрепарати, дещо збільшилася, а бета-лактамниеантібіотікі з інгібіторами бета-лактамази, цефалоспоріниі імідазолу - дещо знизилося. У той же времяпрімененіе имипенема і ванкоміцину зросла в 3 і 2,5 рази відповідно. Це випливає з етіологіческойхарактерістікі вентилятор-асоційованих пневмоній ірезультати дослідження резистентності флори конкретнихпаціентов. У табл. 2 представлені зведені сравнітельниеданние клінічної та бактеріологічної еффектівностііміпенема і меропенему у пацієнтів з нозокоміальниміінфекціямі нижніх дихальних шляхів. Наведені данниесвідетельствуют про однаковою клінічною ібактеріологіческой ефективності іміпенему і меропенему.

Таблиця 4. Зміна тактікіантібактеріальной терапії (АБТ) після проведеніябронхо-альвеолярного лаважу (БАЛ) і бактеріологіческогоісследованія [17].

Інфекції шкіри і м`яких тканин

Інфекції м`яких тканин можуть бути самостоятельнимвідом інфекцій або важким ускладненням леченіяхірургіческіх і травматологічних пацієнтів. Тяжелимбактеріальним інфекцій шкіри і підшкірної клетчаткіпосвящено велика кількість досліджень. Одним знайбільш частих видів інфекції є целлюліт.Наіболее частими збудниками целюліту єStreptococcus pyogenes (Бета-гемолітіческійстрептококк групи А), рідше - Staphylococcusaureus або асоціація двох цих мікробів. У особихусловіях, викликаних ішемічним (гангрена) іліметаболіческім (діабет) поразкою, збудниками могутбить грамнегативнібактерії (E.coli, P.aeruginosa). У разі некротизуючих подкожнихінфекцій, крім Streptococcus pyogenes возбудітелямімогут бути аеробні грамнегативні бактерії іанаеробние коки, а також бактероіди.Інфекціі м`яких тканин дуже різноманітні за клініческімпроявленіям, часто мають полімікробний характер. Поетомустандартом лікування до недавнього часу являласькомбінація двох або більше антимікробних препаратов.Матеріали з порівняльного дослідження еффектівностііміпенема і меропенему, на жаль, представлені не такшіроко. У ранніх дослідженнях имипенема (1985 і 1988рр.) Була показана клінічна ефективність у 95% пацієнтів і мікробіологічна ефективність - у 88% [20, 21]. При порівняльному дослідженні имипенема (2г / сут) і меропенему (1,5 г / добу) в 1995 [22] у 249 виявлявся відмінностей в клінічній і мікробіологіческойеффектівності препаратів (табл. 2). В кінці курсапрімененія карбапенемів у 19 (8%) пацієнтів з 249виявлена мікробіологічна неефективність. Однак зних тільки у 9 пацієнтів (у 3, які отримували меропенем, і 6, які отримували іміпенем) був відзначений неудовлетворітельнийклініческій ефект. Всі вони мали глибокі абсцеси, причому в процесі проведення випробування препаратів у 8паціентов ці абсцеси були розкриті. У 3 пацієнтів (2получалі меропенем і 1 - іміпенем), незважаючи на наявність рани збудника, після закінчення курсу препаратасостояніе поступово поліпшувалося без дополнітельногопрімененія антибіотиків або хірургічної обработкірани. У 6 пацієнтів (у 2, які отримували меропенем, і 4, які отримували іміпенем) виникла необхідність продолженіяантібактеріальной терапії, причому у більшості зпереходом на фторхінолони. Кількість побічних явленійпрі застосуванні карбапенемов в порівнюваних группахстатістіческі Не будете звертати уваги ні по частотевознікновенія, ні по тяжкості прояви. Таким чином, це дослідження підтвердило однакову еффектівностьіміпенема і меропенему у пацієнтів з важкими інфекціямімягкіх тканин.

ускладнені уроінфекціі

Ускладнені уроінфекціі виникають на тлі імеющіхсяпредрасполагающіх факторів (обструкції і стріктуриуретри, сечокам`яна хвороба, гіпертрофія простати) врезультаті медичних маніпуляцій (катетеризація) ілімеханіческіх ушкоджень (травми). Зазвичай леченіеосложненних уроінфекцій починають з парентеральногопрімененія антибіотиків широкого спектра, коториепреімущественно виводяться нирками. Цим достігаютсявисокіе концентрації препарату в сечі. Крім того, залучення в запальний процес паренхіми почкітребует високої концентрації антібактеріальнихпрепаратов не тільки в сечі, але і в тканинах нирки, чтоневозможно при застосуванні уросептиков.

Раніше вже була показана висока еффектівностьіміпенема у пацієнтів з ускладненими уроінфекціі [23] .Тому після появи в клінічній практікемеропенема метою подальшого проспектівногомногоцентрового дослідження було сравненіееффектівності имипенема і меропенему у даній категорііпаціентов. Всього в дослідженні брало участь 235паціентов, вони були рандомізовані на дві групи, які не відрізнялися за демографічними даними, тяжестісостоянія на момент включення в дослідження, тривалості інфекції до початку лікування інозологіческой структурі урологічної патології. Каквідно з даних, представлених в табл. 2, достовернихразлічій в клінічній і бактеріологіческойеффектівності препаратів не виявлено. Необходімоотметіть, що при надходженні до стаціонару наіболеечастимі діагнозами були інфекції сечостатевого тракту (74% в групі пацієнтів, які отримували меропенем, і 78% серед отримували іміпенем) і пієлонефрит (13 і 15% відповідно). У віддалені терміни після окончаніялеченія карбапенемами (більше 3 тижнів) удовлетворітельнийклініческій ефект лікування був виявлений у 87% пацієнтів, які отримували меропенем, і у 83% пацієнтів, получавшіхіміпенем. У ті ж терміни бактеріологічний ефект билотмечен у 79% пацієнтів, які отримували меропенем, і 70%, які отримували іміпенем (достовірних відмінностей необнаружено). Причому задовільний клінічний ібактеріологіческій ефект був відзначений як у паціентовобеіх груп в цілому, так і щодо окремих відовінфекціі. Мікрофлора пацієнтів з неудовлетворітельнимклініческім або бактеріологічним результатом леченіябила досліджена на чутливість до карбапенемам.Виявлено, що в изолятах від пацієнтів, получавшіхіміпенем, 98% штамів були чутливими до обоімкарбапенемам. Штами від хворих, які отримували меропенем, в98% випадків були чутливими до меропенему і в 100% -до іміпенем. Ці дані свідчать про те, чтовиявленная клінічна неефективність у частині паціентовне була пов`язана з недостатньою чувствітельностьюмікрофлори до карбапенемам. В цілому проведенноеісследованіе показало високу ефективність леченіяосложненних уроінфекцій карбапенемами і отсутствіеразлічій в клінічній і бактеріологіческойеффектівності имипенема і меропенему.

висновок

Критичний аналіз літературних даних вказує наочень високу ефективність карбапенемов у пацієнтів сосложненнимі інфекціями різної локалізації іетіологіі. Проведені дослідження не позволяютвиделіть переваги будь-якого з карбапенемов.Поетому вибір того чи іншого препарату є взначною мірою суб`єктивним. Проте дані, отримані з використанням методів доказательноймедіціни, свідчать про відсутність відмінностей веффектівності имипенема і меропенему у пацієнтів сабдомінальним сепсисом, нозокоміальнимі інфекціямініжніх дихальних шляхів, важкими інфекціями шкіри імягкіх тканин, ускладненими уроінфекціі.

У зв`язку з цим необхідно зупинитися на тактікепрімененія карбапенемів в клінічній практиці. Високаяеффектівность щодо широкого спектрамікроорганізмов, в тому числі збудників нозокоміальнихінфекцій, диктує необхідність більш шірокогопрімененія карбапенеми. Це особливо важливо в случаяхразвітія важкого або критичного стану врезультаті інфекцій з невстановленої етіологіей.Прімененіе карбапенемів є актуальним пріподозреніі на полімікробні інфекцію. Еффектівноеподавленіе важкої інфекції, особливо у випадках, не пов`язаних з необхідністю екстреного хірургіческоголеченія, іноді залишається єдиним шансом на спасеніежізні хворого.

Висока вартість карбапенемов существенноогранічівает їх застосування. Незважаючи на налічіеісследованій, що вказують на переваги раннегопрімененія карбапенемів в порівнянні з комбінірованнойтерапіей у випадках важких інфекцій по крітеріюстоімость / ефективність, до теперішнього часу етіданние залишаються незатребуваними. Надзвичайно нізкійуровень матеріального забезпечення охорони здоров`я Неда можливості закуповувати препарати цієї групи вдостаточном кількості.

Істотну роль в зниженні витрат на прімененіекарбапенемов може забезпечити перехід на форму препаратадля введення. Застосування карбапенемів у вигляді внутрішньовенної інфузії, як правило, сопровождаетсябистрим придушенням інфекції. Подальший перехід навнутрімишечную форму препарату може бути осуществленпосле відновлення центрального і періферіческогокровообращенія, так як тільки в цих умовах можнорассчітивать на створення адекватної концентрацііпрепарата в крові після внутрішньом`язового введенія.Економіческій ефект переходу на внутрішньом`язове введеніепрепарата полягає в зниженні витрат, связаннихнепосредственно з придбанням антибіотика (приблизно в1,5 - 2 рази). На жаль, внутрішньом`язове введеніепрепаратов допустимо тільки при нетяжких інфекціях.

Незважаючи на перераховані проблеми, перспектівипрімененія карбапенемів слід вважати благопріятнимі.Во-перше, це пов`язано з винятковою клініческойеффектівностью цієї групи антибактеріальних препаратов.Во-друге, загальні демографічні тенденції (увеліченіеудельного ваги осіб похилого та старечого віку), підвищення хірургічної активності в серцево-сосудістойі ортопедичної хірургії, розширення возможностейінтенсівной терапії нерозривно пов`язані з возрастающейактуальностью нозокоміальноїінфекції і необходімостьюпрімененія антибіотиків, і особливо карбапенемов.В-третє, спрощення і здешевлення прімененіякарбапенемов (форми для внутрішньом`язового введення), поява в найближчому майбутньому препаратів дляперорального застосування зроблять їх ще більш доступними.

література:

1. Яковлєв С.В., Яковлєв В.П. Меропенем - новийбета-лактамний карбапенемових антибіотик для леченіятяжелих госпітальних інфекцій. Вісник інтенсівнойтерапіі. Мерон. Пріложеніе.1997- 1-9.
2. Гельфанд Б.Р., Гологорскій В.А., Бурневіч С.З. та ін. Абдомінальний сепсис: сучасний погляд нанестареющую проблему. Стратегія і тактика леченія.Вестнік інтенсивної терапії. Меропенем.Пріложеніе.1997- 10-6.
3. Страчунский Л.С., Козлов Р.С., Стецюк О. У., Розенсон О..ля. Проблеми вибору карбапенемнихантібіотіков в кінці 90-х рр. Клин. фармакол. ітерапія 1997 6 (4): 59-63.
4. Бєлобородов В.Б. Проблема нозокоміальнойінфекціі в відділеннях реанімації та інтенсівнойтерапіі і роль карбапенеми. Клин. фармакол. ітерапія. 1998- 7 (2): 13-6.
5. Зайцев А.А., Карпов О.І. Підсумки 15-річного опитапрімененія карбапенеми. Клінічна фармакологія ітерапія. 1999- 8 (2): 61-4.
6. Edwards JR, Turner PJ. Laboratory data whichdifferentiate meropenem and imipenem. Scand J InfectDis (Suppl) 1995- 96: 5-10.
7. Drusano GL, Hutchison M. The pharmacokinetics ofmeropenem. Scand J Infect Dis (Suppl) 1995- 96: 11-16.
8. Mosdell DM, Morris DM, Voltura DE et al.Antibiotic treatment for surgical peritonitis. AnnSurg 1991- 214: 543-9.
9. Bennion RS, Baron EJ, Thompson JE et al. Thebacteriology of gangrenous and perforatedappendicitis revisited. Ann Surg 1990- 211: 165-71.
10. Barie PS, Christow NV, Dellinger EP et al.Pathogenicity of the Enterococcus in surgicalinfections. Ann Surg 1990- 212: 155-9.
11. Hopkins JA, Lee JC, Wilson SE. Susceptibility ofintra-abdominal isolates at operation: a predictorof postoperative infection. Am Surg 1993- 59: 791-6.
12. Sartoretti C, Attinger B, Schilling J et al.Meropenem versus imipenem in the treatment ofabdominal infections. Abstract N тисяча п`ятсот вісімдесят три, 32ndInterscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy, American Society for Microbiology, Washington DC, 1992.
13. Swedish Study Group. Meropenem versusimipenem / cilastatin for treatment of intra-abdominalinfection. Abstract N 726, 6th European Congress ofClinical Microbiology and Infectious Diseases, Seville, Spain, 1993.
14. Geroulanos SJ and the Meropenem Study Group.Meropenem versus imipenem / cilastatin inintra-abdominal infections requiring surgery. JAntimicrob Chemother 1995- 36 (Suppl A): 191-205.
15. Basoli A, Meli ZE, Mazzocchi P et al.Imipenem / cilastatin (1,5 g daily) versus meropenem (3.0 g daily) in patients with intra-abdominalinfections: results of a prospective, randomized, multicentre trial. Scand J Infect Dis 1997-29: 503-8.
15. (A). Zanetti G, Harbarth SJ, Trampuz A, et al. Meropenem (1,5 g / day) is as effective asimipenem / cilastatin (2 g / day) for the treatment ofmoderately severery intra-abdominal infections. JntJ Antimicrob Ag 1999- 11 (1): 107-13.
16. Vincent JL, Binari DJ, Suter PM et al. Theprevalence of nosocomial infection in intensive carein Europe. Results of the European prevalence ofinfection in intensive care (EPIC) study. JAMA-1995- 274 (8): 639-44.
17. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS et al. Impactof BAL data in the therapy and outcome ofventilator-associated pneumonia. Chest. 1997-111 (3): 677-85.
18. Lode H, Hamacher J, Eller J, Schaberg T.Changing role of carbapenems in the treatment oflover respiratory tract infections. Scand J InfectDis Suppl 1995- 96: 17-23.
19. Garau J, Blanquer J, Cobo L et al. Prospective, randomized, multicentre study of meropenem versusimipenem / cilastatin as empiric monotherapy in severenosocomial infections. Eur J Clin Microbial InfectDis 1997 16 (11): 789-96.
20. Marier RL. Role imipenem / cilastatin in thetreatment of soft tissue infections. Am J Med. 1985-79: 140-4.
21. Gould IM, Hudson M, Morris J et al. Imipenemversus standard therapy in the treatment of serioussoft tissues infections. Drug Exp Clin Res 1988- 14: 555-8.
22. Nicholls RL, Smith JW, Geckler RW, Wilson SE.Meropenem versus imipenem / cilastatin in thetreatment hospitalized patients with skin and softtissue infections. Southern Med J 1995- 88 (4): 392-404.
23. Yoshida K, Kobayashi N, Tohsaka A et al.Efficacy of sodium imipenem / cilastatin on patientswith complicated urinary tract infections follow thefailure of prior antimicrobial agents. Hinyokika1992- 38: 495-9.
24. Cox CE, Holloway WJ, Geckler RW. A multicentercomparative study of meropenem andimipenem / cilastatin in the treatment of complicatedurinary tract infections in hospitalized patients.Clin Infect Dis 1995- 21 (1): 86-92.

В.Б.Белобородов

Російська медична академія післядипломної освіти, Москва

Вступ

Застосуванню карбапенемів в клінічній практікепосвящено велика кількість контроліруемихісследованій, переважна частина яких проводіласьсогласно критеріям доказової медицини. Високаяклініческая ефективність карбапенемов у наіболеетяжелих пацієнтів з полімікробні нозокоміальниміінфекціямі привертає пильну увагу практікующіхврачей до цих препаратів. Показання до прімененіюкарбапенемов поступово розширюються. Метою настоящейработи є критичний аналіз сравнітельнихісследованій имипенема / циластатину і меропенему, інтерпретація результатів і формулювання рекомендацій попрімененію препаратів на практиці. Деякі питання, що стосуються застосування карбапенемів, вже були освячені вотечественной літературі [1-5].

Історія питання

Карбапенеми як антибактеріальні препарати появілісьв клінічній практиці в середині 80-х років. Первимпредставітелем цієї групи препаратів биліміпенем / циластатин. Особливістю препарату був оченьшірокій спектр антибактеріальної дії. Поза спектраактівності виявилися порівняно рідко встречающіесямікроорганізми, такі як Stenotrophomonasmaltophilia, Burkholderia cepacia, Enterococcusfaecium і деякі коринебактерии. Многочісленниеісследованія мікроорганізмів, виділених у разлічнихпаціентов, не вказували на появу резистентності кпрепарату. Виняток склала лише Pseudomonasaeruginosa: В медичних центрах, де цей препаратпріменялся досить часто, було відмічено появу до20% резистентних мікроорганізмів.

У 90-х роках в клінічну практику був внедренвторой препарат групи карбапенеми - меропенем (вданной роботі не розглядаються карбапенеми, вироблені в Японії, зважаючи на їх відсутність на міровомринке). Було проведено порівняльне ісследованіеактівності цих препаратів in vitro [6]. Результатиподтверділі високу ефективність карбапенемов вотношении мікроорганізмів, які продукують b-лактамази ідругімі механізмами резистентності, щодо которихнедостаточную ефективність демонстріроваліцефалоспоріни третього покоління і комбінації b-лактамовс інгібітором b-лактамаз. Ці властивості позволялірекомендовать карбапенеми для емпіричної монотерапііінфекцій різної локалізації в відділеннях реанімації іінтенсівной терапії. Одночасно з цим придослідженні in vitro було виявлено некоториеразлічія в спектрі антимікробної активності іміпенему імеропенема (табл. 1). Була виявлена більш високаяактівность имипенема / циластатину в отношенііграмположітельних збудників і меропенему - вотношении грамнегативних. Частіше появленіесудорог у пацієнтів з бактеріальними пораженіяміцентральной нервової системи (ЦНС) послужило ограніченіемк застосування іміпенему / циластатину при патології ЦНСвообще.

Таблиця 1. Антимікробна активність (МПК90) имипенема / циластатину і меропенему (мг / л) втношеніі найбільш важливих збудників інфекцій [6].

Фармакодинамічні дослідження вказали нанеобичайное схожість фармакокинетического профіляіміпенема і меропенему [7]. Важливим аргументом на пользувозможності їх застосування у пацієнтів з поліорганнойнедостаточностью було відсутність накопичення лікарського засобу у пацієнтів з печінковою недостатністю. Дані подінаміке плазматичних концентрацій вказали нанеобходімость повторного введення препаратів через 8 ч.Прічем були визначені особливості внутрівенноговведенія препаратів. Для введення 1 г іміпенемарекомендовалась інфузія тривалістю 40 - 60 мінво уникнути появи побічних проявів в відетошноти і блювоти. Введення 1 г меропенему може битьпроізведено у вигляді болюсної або короткочасною (20 - 30хв) інфузії. Є форма имипенема в дозе500 мг для внутрішньом`язового введення. Меропенем такжеможет вводитися внутрішньом`язово.

абдомінальний сепсис

У клінічній практиці надзвичайно широкий спектрантібактеріальной активності карбапенемів перш всегопрівлекателен для лікування хірургічних пацієнтів сабдомінальним сепсисом. Лікування хірургічної інфекціібрюшной порожнини передбачає послідовне проведеніетрех етапів лікування.

Перший етап лікування передбачає проведеніеінтенсівной передопераційної підготовки: восстановленіеводно-електролітного балансу, усунення волеміческіхнарушеній і одночасне з цим прімененіеантімікробних препаратів. Причому антимікробні препаратидолжни бути ефективні у відношенні як аеробного, так іанаеробной флори. Це випливає з современнихпредставленій про етіологію перитонитов, найбільш частойпрічіной яких є полімікробні асоціації. Якправило, вони включають грамнегативнібактерії, анаероби (бактероїди) і ентерококи. Спектрграмотріцательних бактерій представлений E.coli, Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Serratia spp, Citrobacter spp. і Proteus mirabilis[8]. З анаеробної флори найбільш часто виявляєтьсяBacteroides fragilis, з яким пов`язують тяжелуюдеструкцію тканин і можливість розвитку бактеріємії [9]. Ентерококи, особливо E.faecalis, частовиделяют з вмісту черевної порожнини пацієнтів, хоча роль в патогенезі перитоніту остаточно невстановлені, проте здатність викликати раневуюінфекцію вже не викликає сумнівів [10]. І, нарешті, асоціації аеробного і анаеробної флори обладаютсінергідним дією в патогенезі перитоніту, прічемнаіболее часто спостерігаються асоціації E.coli іB.fragilis [11].

Другим етапом лікування абдомінального сепсису являетсяоперація, спрямована на усунення джерела інфекції, лаваж і дренування черевної порожнини. Поддержаніеадекватного рівня антибіотика в крові в процессепроведенія оперативного етапу лікування обеспечіваетотносітельную безпеку самого хірургіческоговмешательства щодо розвитку пов`язаної з німбактеріеміі.

На третьому етапі лікування антимікробні препаратиіграют найважливішу роль в ерадикації мікроорганізмів ізпервічного вогнища, обмеження інвазії мікробної флори вокружающіе органи і тканини, профілактики формірованіяабсцессов в черевній порожнині і підшкірної клетчатке.Важность поєднання адекватного хірургічного лікування та ефективно антибактеріальної терапії абдомінальногосепсіса також не викликає сумнівів.

Останні двадцять років стандартом антімікробнойтерапіі була комбінація 2 - 3 антібактеріальнихпрепаратов. Зазвичай комбінували аміноглікозид (придушення грамнегативної флори), препарат сантіанаеробним дією (метронідазол або кліндаміцин) і пеніцилін (придушення ентерококів). Антімікробнийспектр карбапенемів дозволив проводити емпіріческуюмонотерапію абдомінального сепсису. Преімуществамонотерапіі багато авторів пояснюють простотою прімененіяантібактеріального препарату, зниженням опасностіразвітія токсичних явищ в результаті взаімодействіякаждого з антибактеріальних препаратів з другіміпрепаратамі і між собою. Кілька досліджень билопосвящено порівняльної ефективності іміпенему імеропенема в лікуванні хірургічних інфекцій брюшнойполості [12-14]. У цих дослідженнях сравніваліеффектівность лікування абдомінального сепсису одінаковимідозіровкамі карбапенемів: 3 або 1,5 г на добу. Т.е.введеніе имипенема і меропенему виробляли в дозі 1 ілі0,5 г кожні 8 год (табл. 2). Необхідно відзначити, чтосравніваемие групи пацієнтів були адекватні почислення і демографічними ознаками. Структурахірургіческой патології в порівнюваних групах також неимела істотних відмінностей. Отримані результатиеффектівності имипенема і меропенему дозволили авторамсделать висновок про рівну ефективності препаратів водінакових дозах у пацієнтів з хірургічною інфекціейорганов черевної порожнини.

Таблиця 2. Клінічна імікробіологіческая ефективність в прямих сравнітельнихісследованіях имипенема і меропенему у пацієнтів стяжелимі інфекціями різної локалізації

У більш пізньому дослідженні [15] проводілісравнітельное дослідження ефективності іміпенему у дозі 1,5 г і меропенему в дозі 3 г на добу. У етомпроспектівном рандомізованому многоцентровомісследованіі у 201 пацієнта з дифузним і ограніченнимперітонітом також не було виявлено достовірних разлічійклініческой і мікробіологічної ефективності іміпенемаі меропенему. В іншому дослідженні у 161 хворих сінтраабдомінальнимі інфекціями показана одінаковаяеффектівность меропенему в добовій дозі 1,5 г ііміпенема в добовій дозі 2 г [15а] (таблиця 2). Етіісследованія продемонстрували також те, що, по-видимому, рекомендовані і приємним в настоящеевремя дози препаратів мають значний "запас міцності" щодо клінічно значущої флори.

Інфекції нижніх дихальних шляхів

Етіологічної причиною позалікарняних пневмоній вовсем світі залишається пневмокок. Незважаючи на появу влітературі відомостей про штами пневмококів зі сніженнойчувствітельностью до пеніциліну, відомості про обнаруженііпневмококков, резистентних до пеніциліну, на терріторііРФ дуже обмежені. За нашими власними даними, такіештамми зустрічаються вкрай рідко. Тому питання опрімененіі карбапенемів при інфекціях нижніх дихательнихпутей є дуже актуальним стосовно кпаціентам, переносить нозокоміальні пневмонії.

Інфекції нижніх дихальних шляхів є наіболеечастим видом нозокоміальних інфекцій в отделеніяхреанімаціі та інтенсивної терапії [16], вознікаютпрімерно у 20% пацієнтів, яким проводітсяіскусственная вентиляція легенів (ШВЛ) [17] .Етіологіческая структура інфекцій нижніх дихательнихпутей у пацієнтів, що знаходяться на ШВЛ, до теперішньогочасу залишається недостатньо вивченою. По-перше, етосвязано з циклічним зміною флори, контамінірующейверхніе дихальні шляхи на тлі проведеніяантібактеріальной терапії. У цих випадках етіологіяінфекціі буде пов`язана з тривалістю проведеніяІВЛ, прийнятої в відділенні тактикою антібактеріальнойтерапіі (в тому числі місцевого застосування антибіотиків -аміноглікозідов) і часом забору матеріалу длямікробіологіческого дослідження. По-друге, донедавна часу була відсутня однотипна методіказабора матеріалу для мікробіологічного дослідження у пацієнтів з нозокоміальної інфекції ніжніхдихательних шляхів і, отже, виникали проблемиклініческой інтерпретації отриманих мікробіологіческіхданних. Застосування методики бронхоальвеолярного лаважу зметою забору проб для мікробіологічного ісследованіяпозволіло отримати об`єктивні дані по етіологіівентілятор-асоційованих пневмоній і ізбегатьконтамінаціі взятого для посіву зразка (табл. 3). Каквідно з таблиці, грамнегативнібактерії наіболеечасто були представлені ацінетобактер, клебсиеллой ісінегнойной паличкою. Серед грампозитивних кокковдомініровал стафілокок. Гриби склали лише 3% мікроорганізмів - возбудітелейвентілятор-асоційованої пневмонії.

Таблиця 3. Етіологія нозокоміальнихінфекцій нижніх дихальних шляхів [17]

Мікробіологічні дані можуть істотно впливати наантібактеріальную терапію пневмонії [18]. Согласноданним, представленим в табл. 4, в загальній клініческойпрактіке частіше застосовують комбінірованнуюантібактеріальную терапію. При цьому число пацієнтів, які отримували аміноглікозиди і протівосінегнойниепрепарати, дещо збільшилася, а бета-лактамниеантібіотікі з інгібіторами бета-лактамази, цефалоспоріниі імідазолу - дещо знизилося. У той же времяпрімененіе имипенема і ванкоміцину зросла в 3 і 2,5 рази відповідно. Це випливає з етіологіческойхарактерістікі вентилятор-асоційованих пневмоній ірезультати дослідження резистентності флори конкретнихпаціентов. У табл. 2 представлені зведені сравнітельниеданние клінічної та бактеріологічної еффектівностііміпенема і меропенему у пацієнтів з нозокоміальниміінфекціямі нижніх дихальних шляхів. Наведені данниесвідетельствуют про однаковою клінічною ібактеріологіческой ефективності іміпенему і меропенему.

Таблиця 4. Зміна тактікіантібактеріальной терапії (АБТ) після проведеніябронхо-альвеолярного лаважу (БАЛ) і бактеріологіческогоісследованія [17].

Інфекції шкіри і м`яких тканин

Інфекції м`яких тканин можуть бути самостоятельнимвідом інфекцій або важким ускладненням леченіяхірургіческіх і травматологічних пацієнтів. Тяжелимбактеріальним інфекцій шкіри і підшкірної клетчаткіпосвящено велика кількість досліджень. Одним знайбільш частих видів інфекції є целлюліт.Наіболее частими збудниками целюліту єStreptococcus pyogenes (Бета-гемолітіческійстрептококк групи А), рідше - Staphylococcusaureus або асоціація двох цих мікробів. У особихусловіях, викликаних ішемічним (гангрена) іліметаболіческім (діабет) поразкою, збудниками могутбить грамнегативнібактерії (E.coli, P.aeruginosa). У разі некротизуючих подкожнихінфекцій, крім Streptococcus pyogenes возбудітелямімогут бути аеробні грамнегативні бактерії іанаеробние коки, а також бактероіди.Інфекціі м`яких тканин дуже різноманітні за клініческімпроявленіям, часто мають полімікробний характер. Поетомустандартом лікування до недавнього часу являласькомбінація двох або більше антимікробних препаратов.Матеріали з порівняльного дослідження еффектівностііміпенема і меропенему, на жаль, представлені не такшіроко. У ранніх дослідженнях имипенема (1985 і 1988рр.) Була показана клінічна ефективність у 95% пацієнтів і мікробіологічна ефективність - у 88% [20, 21]. При порівняльному дослідженні имипенема (2г / сут) і меропенему (1,5 г / добу) в 1995 [22] у 249 виявлявся відмінностей в клінічній і мікробіологіческойеффектівності препаратів (табл. 2). В кінці курсапрімененія карбапенемів у 19 (8%) пацієнтів з 249виявлена мікробіологічна неефективність. Однак зних тільки у 9 пацієнтів (у 3, які отримували меропенем, і 6, які отримували іміпенем) був відзначений неудовлетворітельнийклініческій ефект. Всі вони мали глибокі абсцеси, причому в процесі проведення випробування препаратів у 8паціентов ці абсцеси були розкриті. У 3 пацієнтів (2получалі меропенем і 1 - іміпенем), незважаючи на наявність рани збудника, після закінчення курсу препаратасостояніе поступово поліпшувалося без дополнітельногопрімененія антибіотиків або хірургічної обработкірани. У 6 пацієнтів (у 2, які отримували меропенем, і 4, які отримували іміпенем) виникла необхідність продолженіяантібактеріальной терапії, причому у більшості зпереходом на фторхінолони. Кількість побічних явленійпрі застосуванні карбапенемов в порівнюваних группахстатістіческі Не будете звертати уваги ні по частотевознікновенія, ні по тяжкості прояви. Таким чином, це дослідження підтвердило однакову еффектівностьіміпенема і меропенему у пацієнтів з важкими інфекціямімягкіх тканин.

ускладнені уроінфекціі

Ускладнені уроінфекціі виникають на тлі імеющіхсяпредрасполагающіх факторів (обструкції і стріктуриуретри, сечокам`яна хвороба, гіпертрофія простати) врезультаті медичних маніпуляцій (катетеризація) ілімеханіческіх ушкоджень (травми). Зазвичай леченіеосложненних уроінфекцій починають з парентеральногопрімененія антибіотиків широкого спектра, коториепреімущественно виводяться нирками. Цим достігаютсявисокіе концентрації препарату в сечі. Крім того, залучення в запальний процес паренхіми почкітребует високої концентрації антібактеріальнихпрепаратов не тільки в сечі, але і в тканинах нирки, чтоневозможно при застосуванні уросептиков.

Раніше вже була показана висока еффектівностьіміпенема у пацієнтів з ускладненими уроінфекціі [23] .Тому після появи в клінічній практікемеропенема метою подальшого проспектівногомногоцентрового дослідження було сравненіееффектівності имипенема і меропенему у даній категорііпаціентов. Всього в дослідженні брало участь 235паціентов, вони були рандомізовані на дві групи, які не відрізнялися за демографічними даними, тяжестісостоянія на момент включення в дослідження, тривалості інфекції до початку лікування інозологіческой структурі урологічної патології. Каквідно з даних, представлених в табл. 2, достовернихразлічій в клінічній і бактеріологіческойеффектівності препаратів не виявлено. Необходімоотметіть, що при надходженні до стаціонару наіболеечастимі діагнозами були інфекції сечостатевого тракту (74% в групі пацієнтів, які отримували меропенем, і 78% серед отримували іміпенем) і пієлонефрит (13 і 15% відповідно). У віддалені терміни після окончаніялеченія карбапенемами (більше 3 тижнів) удовлетворітельнийклініческій ефект лікування був виявлений у 87% пацієнтів, які отримували меропенем, і у 83% пацієнтів, получавшіхіміпенем. У ті ж терміни бактеріологічний ефект билотмечен у 79% пацієнтів, які отримували меропенем, і 70%, які отримували іміпенем (достовірних відмінностей необнаружено). Причому задовільний клінічний ібактеріологіческій ефект був відзначений як у паціентовобеіх груп в цілому, так і щодо окремих відовінфекціі. Мікрофлора пацієнтів з неудовлетворітельнимклініческім або бактеріологічним результатом леченіябила досліджена на чутливість до карбапенемам.Виявлено, що в изолятах від пацієнтів, получавшіхіміпенем, 98% штамів були чутливими до обоімкарбапенемам. Штами від хворих, які отримували меропенем, в98% випадків були чутливими до меропенему і в 100% -до іміпенем. Ці дані свідчать про те, чтовиявленная клінічна неефективність у частині паціентовне була пов`язана з недостатньою чувствітельностьюмікрофлори до карбапенемам. В цілому проведенноеісследованіе показало високу ефективність леченіяосложненних уроінфекцій карбапенемами і отсутствіеразлічій в клінічній і бактеріологіческойеффектівності имипенема і меропенему.

висновок

Критичний аналіз літературних даних вказує наочень високу ефективність карбапенемов у пацієнтів сосложненнимі інфекціями різної локалізації іетіологіі. Проведені дослідження не позволяютвиделіть переваги будь-якого з карбапенемов.Поетому вибір того чи іншого препарату є взначною мірою суб`єктивним. Проте дані, отримані з використанням методів доказательноймедіціни, свідчать про відсутність відмінностей веффектівності имипенема і меропенему у пацієнтів сабдомінальним сепсисом, нозокоміальнимі інфекціямініжніх дихальних шляхів, важкими інфекціями шкіри імягкіх тканин, ускладненими уроінфекціі.

У зв`язку з цим необхідно зупинитися на тактікепрімененія карбапенемів в клінічній практиці. Високаяеффектівность щодо широкого спектрамікроорганізмов, в тому числі збудників нозокоміальнихінфекцій, диктує необхідність більш шірокогопрімененія карбапенеми. Це особливо важливо в случаяхразвітія важкого або критичного стану врезультаті інфекцій з невстановленої етіологіей.Прімененіе карбапенемів є актуальним пріподозреніі на полімікробні інфекцію. Еффектівноеподавленіе важкої інфекції, особливо у випадках, не пов`язаних з необхідністю екстреного хірургіческоголеченія, іноді залишається єдиним шансом на спасеніежізні хворого.

Висока вартість карбапенемов существенноогранічівает їх застосування. Незважаючи на налічіеісследованій, що вказують на переваги раннегопрімененія карбапенемів в порівнянні з комбінірованнойтерапіей у випадках важких інфекцій по крітеріюстоімость / ефективність, до теперішнього часу етіданние залишаються незатребуваними. Надзвичайно нізкійуровень матеріального забезпечення охорони здоров`я Неда можливості закуповувати препарати цієї групи вдостаточном кількості.

Істотну роль в зниженні витрат на прімененіекарбапенемов може забезпечити перехід на форму препаратадля введення. Застосування карбапенемів у вигляді внутрішньовенної інфузії, як правило, сопровождаетсябистрим придушенням інфекції. Подальший перехід навнутрімишечную форму препарату може бути осуществленпосле відновлення центрального і періферіческогокровообращенія, так як тільки в цих умовах можнорассчітивать на створення адекватної концентрацііпрепарата в крові після внутрішньом`язового введенія.Економіческій ефект переходу на внутрішньом`язове введеніепрепарата полягає в зниженні витрат, связаннихнепосредственно з придбанням антибіотика (приблизно в1,5 - 2 рази). На жаль, внутрішньом`язове введеніепрепаратов допустимо тільки при нетяжких інфекціях.

Незважаючи на перераховані проблеми, перспектівипрімененія карбапенемів слід вважати благопріятнимі.Во-перше, це пов`язано з винятковою клініческойеффектівностью цієї групи антибактеріальних препаратов.Во-друге, загальні демографічні тенденції (увеліченіеудельного ваги осіб похилого та старечого віку), підвищення хірургічної активності в серцево-сосудістойі ортопедичної хірургії, розширення возможностейінтенсівной терапії нерозривно пов`язані з возрастающейактуальностью нозокоміальноїінфекції і необходімостьюпрімененія антибіотиків, і особливо карбапенемов.В-третє, спрощення і здешевлення прімененіякарбапенемов (форми для внутрішньом`язового введення), поява в найближчому майбутньому препаратів дляперорального застосування зроблять їх ще більш доступними.

література:

1. Яковлєв С.В., Яковлєв В.П. Меропенем - новийбета-лактамний карбапенемових антибіотик для леченіятяжелих госпітальних інфекцій. Вісник інтенсівнойтерапіі. Мерон. Пріложеніе.1997- 1-9.
2. Гельфанд Б.Р., Гологорскій В.А., Бурневіч С.З. та ін. Абдомінальний сепсис: сучасний погляд нанестареющую проблему. Стратегія і тактика леченія.Вестнік інтенсивної терапії. Меропенем.Пріложеніе.1997- 10-6.
3. Страчунский Л.С., Козлов Р.С., Стецюк О. У., Розенсон О..ля. Проблеми вибору карбапенемнихантібіотіков в кінці 90-х рр. Клин. фармакол. ітерапія 1997 6 (4): 59-63.
4. Бєлобородов В.Б. Проблема нозокоміальнойінфекціі в відділеннях реанімації та інтенсівнойтерапіі і роль карбапенеми. Клин. фармакол. ітерапія. 1998- 7 (2): 13-6.
5. Зайцев А.А., Карпов О.І. Підсумки 15-річного опитапрімененія карбапенеми. Клінічна фармакологія ітерапія. 1999- 8 (2): 61-4.
6. Edwards JR, Turner PJ. Laboratory data whichdifferentiate meropenem and imipenem. Scand J InfectDis (Suppl) 1995- 96: 5-10.
7. Drusano GL, Hutchison M. The pharmacokinetics ofmeropenem. Scand J Infect Dis (Suppl) 1995- 96: 11-16.
8. Mosdell DM, Morris DM, Voltura DE et al.Antibiotic treatment for surgical peritonitis. AnnSurg 1991- 214: 543-9.
9. Bennion RS, Baron EJ, Thompson JE et al. Thebacteriology of gangrenous and perforatedappendicitis revisited. Ann Surg 1990- 211: 165-71.
10. Barie PS, Christow NV, Dellinger EP et al.Pathogenicity of the Enterococcus in surgicalinfections. Ann Surg 1990- 212: 155-9.
11. Hopkins JA, Lee JC, Wilson SE. Susceptibility ofintra-abdominal isolates at operation: a predictorof postoperative infection. Am Surg 1993- 59: 791-6.
12. Sartoretti C, Attinger B, Schilling J et al.Meropenem versus imipenem in the treatment ofabdominal infections. Abstract N тисяча п`ятсот вісімдесят три, 32ndInterscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy, American Society for Microbiology, Washington DC, 1992.
13. Swedish Study Group. Meropenem versusimipenem / cilastatin for treatment of intra-abdominalinfection. Abstract N 726, 6th European Congress ofClinical Microbiology and Infectious Diseases, Seville, Spain, 1993.
14. Geroulanos SJ and the Meropenem Study Group.Meropenem versus imipenem / cilastatin inintra-abdominal infections requiring surgery. JAntimicrob Chemother 1995- 36 (Suppl A): 191-205.
15. Basoli A, Meli ZE, Mazzocchi P et al.Imipenem / cilastatin (1,5 g daily) versus meropenem (3.0 g daily) in patients with intra-abdominalinfections: results of a prospective, randomized, multicentre trial. Scand J Infect Dis 1997-29: 503-8.
15. (A). Zanetti G, Harbarth SJ, Trampuz A, et al. Meropenem (1,5 g / day) is as effective asimipenem / cilastatin (2 g / day) for the treatment ofmoderately severery intra-abdominal infections. JntJ Antimicrob Ag 1999- 11 (1): 107-13.
16. Vincent JL, Binari DJ, Suter PM et al. Theprevalence of nosocomial infection in intensive carein Europe. Results of the European prevalence ofinfection in intensive care (EPIC) study. JAMA-1995- 274 (8): 639-44.
17. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS et al. Impactof BAL data in the therapy and outcome ofventilator-associated pneumonia. Chest. 1997-111 (3): 677-85.
18. Lode H, Hamacher J, Eller J, Schaberg T.Changing role of carbapenems in the treatment oflover respiratory tract infections. Scand J InfectDis Suppl 1995- 96: 17-23.
19. Garau J, Blanquer J, Cobo L et al. Prospective, randomized, multicentre study of meropenem versusimipenem / cilastatin as empiric monotherapy in severenosocomial infections. Eur J Clin Microbial InfectDis 1997 16 (11): 789-96.
20. Marier RL. Role imipenem / cilastatin in thetreatment of soft tissue infections. Am J Med. 1985-79: 140-4.
21. Gould IM, Hudson M, Morris J et al. Imipenemversus standard therapy in the treatment of serioussoft tissues infections. Drug Exp Clin Res 1988- 14: 555-8.
22. Nicholls RL, Smith JW, Geckler RW, Wilson SE.Meropenem versus imipenem / cilastatin in thetreatment hospitalized patients with skin and softtissue infections. Southern Med J 1995- 88 (4): 392-404.
23. Yoshida K, Kobayashi N, Tohsaka A et al.Efficacy of sodium imipenem / cilastatin on patientswith complicated urinary tract infections follow thefailure of prior antimicrobial agents. Hinyokika1992- 38: 495-9.
24. Cox CE, Holloway WJ, Geckler RW. A multicentercomparative study of meropenem andimipenem / cilastatin in the treatment of complicatedurinary tract infections in hospitalized patients.Clin Infect Dis 1995- 21 (1): 86-92.