Фармакологія норфлоксацин високоактивний препарат групи фторхінолонів

В.П. Яковлєв

Інститут хірургії ім. А.В. Вишневського Російської академії медичних наук, м.Москва

Антимікробні препарати групи фторхінолонів, об`єднані загальним механізмом антимікробної дії (пригнічують синтез ключового ферменту бактеріальнойклеткі - ДНК-гірази) в даний час є одним ізведущіх місць в хіміотерапії бактеріальних інфекцій.Благодаря широкого спектру антимікробної активності, сприятливим фармакокинетическим властивостями, нізкойтоксічності вони широко застосовуються при лікуванні разлічнихінфекцій . На відміну від своїх попередників (нефторованих хінолонів - налидиксовой кислоти, піпемідіевой кислоти, Ціноксацін і ін.), Фторірованниехінолони володіють більш високою активністю in vitro, більш широким антимікробним спектром, лучшейфармакокінетікой, до них рідше розвивається резістентностьмікробов. В даний час клас фторхінолоновнасчітивает близько 15 лікарських засобів (наіболеешіроко застосовуються ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин), і почтікаждий рік з`являються нові препарати.

Норфлоксацин є одним з перших фторхінолонів, впроваджених в клінічну практику. Норфлоксацин по рядуантімікробних і фармакокінетичних показателейотлічается від інших представників класу ФТОРХІНОЛОНОВИХ має в зв`язку з цим особливості клініческогопрімененія.

Норфлоксацин (нороксін, нолицин, Норбактин, норілет, Нормакс, нороксін, норфлокс) володіє широким спектромантімікробной активності, що включає грамнегативні іграмположітельние мікроби [1-5]. Зведені дані поантімікробной активності норфлоксацину в отношенііклініческіх штамів мікроорганізмів представлені втабліце.

Антимікробна активність in vitroнорфлоксаціна щодо клінічних штамів бактерій [3, зведені дані, в модифікації]

Норфлоксацин проявляє хорошу активність в отношенііразлічних видів Enterobacteriaceae, включаючиEscherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Citrobacter spp., інгібіруябольшінство з них в концентраціях 1 мг / л і нижче, заісключеніем деяких штамів Serratia spp., Providencia spp., які менш чутливі кнорфлоксаціну. Висока активність норфлоксацину виявленав щодо грамнегативних мікроорганізмів, обичновизивающіх шлунково-кишкові інфекції: Salmonellaspp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Vibriocholerae.

Неферментуючі грамнегативні мікроби менеечувствітельни до норфлоксацину: МПК₉₀препарату щодо Pseudomonas spp. составляля середньому 7,75 мг / л, в відношенні Pseudomonasaeruginosa - 2,67 мг / л, а в відношенніAcinetobacter spp. - 12,4 мг / л. МПК₉₀норфлоксацина щодо клінічних штамів P.aeruginosa, виділених із сечі, дорівнювала 3,13 мг / л-к норфлоксацину (так само, як до ципрофлоксацину іофлоксаціну) було відчутно 90% штамів сінегнойнойпалочкі [6].

штами Neisseria gonorrhoeae (Не продуцірующіеі продукують бета-лактамазу) мають високойчувствітельностью до норфлоксацину: МПК₉₀препарату становили в середньому 0,044 мг / л, при етомштамми, не продукують і продукують бета-лактамазу, проявляли однакову чутливість до препарату.Блізкой чутливістю до норфлоксацину обладаліштамми Neisseria meninigitidis.

Haemophilus influenzae, включаючи продуцірующіебета-лактамазу штами, мають хорошейчувствітельностью до препарату (МПК₉₀становили в середньому 0,1 мг / л).

Грампозитивні мікроби можуть виявляти більш нізкуючувствітельность до норфлоксацину, ніж грамнегативні: МПК₉₀ препарату щодо Staphylococcusaureus становили в середньому 2,42 мг / л, в отношеніірезістентних до метициліну штамів S. aureus - 3,17мг / л, відносно стрептококів і ентерококів - 8,59 і5,55 мг / л.

Норфлоксацин проявляє низьку активність в отношенііанаеробних бактерій.

Спектр антимікробної дії і актівностьнорфлоксаціна вище, ніж нефторованих хинолонов -налідіксовой кислоти, оксолініевой кислоти, піпемідіевойкіслоти і Ціноксацін [4]. За активністю норфлоксацінуступает ципрофлоксацину [2, 4].

Через низьку розчинність у водних розчинах при pH7,0 норфлоксацин застосовується тільки всередину.

На відміну від інших фторхінолонів норфлоксацінотносітельно погано всмоктується при прийомі всередину: відносна біодоступність препарату становить 30-40% [7]. Максимальні концентрації норфлоксацину в кровіколеблются від 0,4 (прийом 100 мг) до 11,8 (2000 мг) мг / л.Прі повторному застосуванні накопичення лікарського засобу в крові не відбувається [8].

Завдяки низькій величині (14%) зв`язування з белкамікрові [3] і високій розчинності в ліпідах норфлоксацінімеет великий обсяг розподілу [9]. Препарат хорошопронікает в різні органи і тканини, причому у многіхтканях його концентрації були близькі до сироватковим [1].

Як і всі фторхінолони, норфлоксацин піддається впечені біотрансформації з утворенням 6 метаболітів, які в некон`югованій формі виводяться із сечею-частина метаболітів [3] має мікробіологіческойактівностью (менш вираженою, ніж у норфлоксацина) .Метаболіти не визначаються в сироватці крові іобнаружіваются в жовчі і сечі ( приблизно в одінаковойпропорціі). Екскреція з сечею метаболітів норфлоксацінаменее 10% від прийнятої дози, що становить понад 25% відзагального кількості норфлоксацина, що виділяється з сечею [9].

Норфлоксацин елімінує з періодом полувиведенія3,5-7,4 ч, в зв`язку з чим його слід застосовувати 2 рази надобу.

Норфлоксацин в значних кількостях (30-40%) виводиться з сечею, причому частина препарату екскретіруетсяпочкамі в незміненому вигляді (близько 30%) з помощьюклубочковой фільтрації і канальцевої секреції, остальнаячасть - у вигляді продуктів біотрансформації. У сечі напротязі тривалого часу створюються високіеконцентраціі препарату: після прийому 200 і 400 мгконцентраціі норфлоксацина в сечі протягом першого часасоставляют відповідно 133 і 168 мг / л, в інтервале1-2 ч - 124 і 417 мг / л, через 6-8 год - 44 і 100 мг / л, через 12-24 год - 10 і 22 мг / л, протягом другої доби -2,6 і 12 мг / л [10]. Концентрації норфлоксацину в сечі на протязі 24 год перевищують МПК препарату в отношеніібольшінства визначаються в сечі мікроорганізмів.

Виведення препарату з жовчю за добу составляетоколо 1,6%.

Значна частина норфлоксацина виводиться сфекаліямі - після одноразового прийому 400 мг за 48 чвиводілось від 8,3 до 53,3% (в середньому 29%) - максімальниеконцентраціі препарату в фекаліях коливалися від 207 до2716 мг / кг [11].

З огляду на досить низьке всмоктування при пріемевнутрь, невелику біодоступність, гарне виділення змочити і фекаліями, в зв`язку з чим в них створюються високіеконцентраціі препарату, показання до прімененіюнорфлоксаціна не настільки широкі, як, наприклад, ципрофлоксацину або офлоксацину. Препаратпреімущественно застосовується при лікуванні інфекціймочевиводящіх шляхів, шлунково-кишкового тракту ігонореі. Однак є хороші результати і при леченііінфекцій іншої локалізації.

У зв`язку з тим, що провідні етіологічні агентиінфекцій сечовивідних шляхів - представники сімействаEnterobacteriaceae [12] мають високойчувствітельностью до норфлоксацину, препарат нашелшірокое застосування при лікуванні неускладнених іосложненних інфекцій сечовивідних шляхів. Прінеосложненних інфекціях сечовивідних путейпродолжітельность лікування норфлоксацином составляет3-5-7 днів, при лікуванні ускладнених інфекцій - 10-14днів.

При лікуванні 86 дорослих жінок з неосложненниміінфекціямі сечовивідних шляхів порівнювали еффектівностьнорфлоксаціна при призначенні по 800 мг 1 раз на день іліпо 400 мг 2 рази на день протягом 7-10 днів-невстановлено відмінностей в клінічній (95,3 і 100%) ібактеріологіческой (92 і 95,6%) ефективності препарату [13]. Вказується на ефективність профілактіческогопрімененія однієї дози норфлоксацину (200 мг) у жінок щастя рецидивами бактеріальних інфекцій мочевиводящіхпутей [14]. У багатоцентровому дослідженні [15] оценіваліеффектівность 7-денного застосування норфлоксацину по 400мг 2 рази на день при амбулаторному лікуванні 219 жінок снеосложненним циститом, викликаним в більшості випадків (66,7%) кишковою паличкою. На 7-й день елімінаціямікробов з сечі склала 96,3%, однак через 4-6 недпосле закінчення лікування цей показник склав 85% - убольшінства хворих відзначався хороший клініческійеффект. З урахуванням ефективності та переносимості препаратаотлічний і хороший ефект лікування отримано у 98,2% хворих. Аналіз 11 публікацій, що охоплюють близько 1000больних з неускладненими інфекціями нижніх мочевиводящіхпутей, показав, що ефективність норфлоксацина пріоценке протягом перших 2 тижнів становила 80-90%, пріпоследующем обстеженні в більш пізні терміни - 76-87% [1].

У багатоцентровому дослідженні норфлоксацин назначаліпо 400 мг 2 рази на день протягом 7-30 днів для леченіябольних з різними інфекціями сечовивідних шляхів-елімінація мікробів спостерігалася у 276 з 307 хворих (90%). Серед 31 штаму персистирующих мікробів 10относілісь до E. coli, 7 -Klebsiella-Enterobacter spp., 5 - P.aeruginosa, 3 - Citrobacter spp., 1 -Proteus spp., 2 - S. aureus, 3 -Enterococcus spp. У 28 хворих відзначений рецідівінфекціі (10%), при цьому 24 з 25 виділених мікробовбилі чутливі до препарату [16]. У другоммногоцентровом дослідженні [17] норфлоксацином лечілі5015 хворих з інфекціями сечовивідних шляхів (гострий іхроніческій пієлонефрит, цистит, асімптоматіческаябактеріурія, уретрит і ін.). Бактеріологіческоевиздоровленіе отримано в 79,3% випадків, поліпшення - в11,4% - персистирование мікробів відзначено в 6,2% .Реінфекція зустрічалася в 3,1% випадків. Ці показники угоспіталізірованних хворих становили соответственно82,1- 11,2- 5 і 1,8% - у амбулаторних хворих - 67,2-1,2- 11,8 і 8,9% - у чоловіків - 70,9- 14, 4 9,3 і 5,5% - уженщін - 81,5- 10,6- 5,4 і 2,5%. При лікуванні 95 чоловіків сінфекціямі сечовивідних шляхів одужання спостерігали У76 (80%), поліпшення - у 5 (5%), відсутність ефекту - У14 (15%). З 48 хворих, у яких наблюдалісьосложняющіе чинники (рак передміхурової залози, стриктура уретри, параплегія або квадраплегія і ін.), Одужання відзначалося у 75%, поліпшення - в 6%, відсутність ефекту - у 19% [18].

Норфлоксацин був ефективний при лікуванні хворих сосложненнимі інфекціями сечовивідних шляхів, визваннимімножественнорезістентнимі штамами мікробів і при відсутності ефекту попереднього лікування-хорошіерезультати отримані при інфекції, викликаної P.aeruginosa [19].

При тривалому лікуванні (6 тижнів) норфлоксацином больнихс нейрогенним сечовим міхуром одужання спостерігали у41% хворих, рецидив - у 46%, реинфекцию - у 11%, персистування мікробів - у 2% - через 4-6 тижнів післязакінчення лікування ці показники составлялісоответственно 47, 47 , 6 і 0% [20]. У хворих споврежденіем спинного мозку і нейрогенним мочевимпузирем клінічний ефект норфлоксацина склав 67% [21].

У порівняльних дослідженнях еффектівностьнорфлоксаціна була близька, а в ряді випадків превосходіладействіе інших антимікробних препаратів, пріменяемихдля лікування інфекцій сечовивідних шляхів. Вмногоцентровом дослідженні ефективність норфлоксацінапрі лікуванні 209 хворих з гострою інфекцією мочевиводящіхпутей і пиурией в кінці лікування склала 96%, ко-тримоксазол - 100%, а через 4-6 тижнів - 91 і 95% [9] .У іншому порівняльному дослідженні [22] при оценкедействія норфлоксацина і ко-тримоксазолу у 172 хворих сінфекціей сечовивідних шляхів бактеріологічний еффектсоставіл 96,8 і 83,3, а клінічне одужання - 96,9і 89,9%. У зведених даних також вказується на прімерноравную ефективність норфлоксацина і ко-тримоксазол [5].

У ряді досліджень відзначається рівна або більшевисоку ефективність норфлоксацина в порівнянні сналідіксовой кислотою, амоксициліном, аміноглікозидами (при ізольованому застосуванні або в поєднанні спеніціллінамі широкого спектра, цефалоспоринами Iпоколенія або цефотаксиму) [4, 23-25].

У деяких дослідженнях проводилося сравненіееффектівності норфлоксацина з іншими фторхінолонами при лікуванні хворих з інфекціями сечовивідних шляхів. Врандомізірованном подвійному сліпому дослідженні сравнівалілечебное дію 3-денного застосування норфлоксацину іоднодневного - ципрофлоксацину при лікуванні 226 жінок снеосложненнимі інфекціями сечовивідних шляхів. На 7-й день встановлена рівна клінічна (97,2 і 96,4%) ібактеріологіческая (91,9 і 91,2%) ефективність обоіхпрепаратов- через 28 днів клінічний (93,3 і 93,2%) ібактеріологіческій (86,4 і 88,4%) ефекти препаратовтакже нерозрізнялися - [26]. В іншому подвійному слепомісследованіі 60 хворих з неускладненими інфекціямімочевиводящіх шляхів норфлоксацин в перші дні леченіянесколько поступався в терапевтичному дії другомуфторхінолону - темафлоксаціну, однак при оцінці в болеепоздніе терміни їх ефективність була однаковою [27].

Показано вартісне перевагу норфлоксацина передпрепаратамі порівняння при лікуванні інфекцій мочевиводящіхпутей [24].

Вказується на можливість успішного леченіянорфлоксаціном бактеріального простатиту [14, 28] іепідідіміта [29].

З огляду на антимікробний спектр норфлоксацина, еговисокій показник виведення через шлунково-кішечнийтракт і створюються там значні концентрації, препарат широко застосовується при різних кішечнихінфекціях. Є дані щодо застосування норфлоксацінапрі лікуванні кишкових інфекцій різного походження [30, 31]. Хороші результати отримані при назначеніінорфлоксаціна хворим з сальмонеллезной інфекцією [32, -34], зіставні з ко-тримоксазол [35] іхлорамфеніколом [36]. Відзначається хороший еффектнорфлоксаціна при сальмонельозне носійство [37] .Показана хороша клінічна і бактеріологіческаяеффектівность норфлоксацина при лікуванні хворих сбаціллярной дизентерію [33, 38]. У зведених даних, що охоплюють понад 400 хворих з шлунково-кішечниміінфекціямі, також вказується на хороше терапевтіческоедействіе норфлоксацина [25].

Відзначається [39], що при лікуванні амбулаторних больнихс гострою діареєю при наявності ознак воспаленіятолстой кишки, норфлоксацин (поряд з ципрофлоксацином іофлоксаціном) є препаратом першого вибору.

Показаний ефект норфлоксацина в профілактиці діареіпутешественніков [40, 41].

Норфлоксацин при 3-денному застосуванні оказивалхорошій ефект при лікуванні хворих на тяжку холерою, який можна порівняти з дією тетрацикліну [42].

У зв`язку з високою активністю норфлоксацина in vitroв щодо N. gonorrhoeae препарат успешнопріменяется при лікуванні гонококової інфекції. Посводним даними [25], що охоплює понад 350 хворих сгонореей, ефективність норфлоксацина составляет95-100%. В огляді [43], узагальнюючому 12 клініческіхісследованій по лікуванню тисячу п`ятсот вісімдесят вісім випадків гонококковойінфекціі у 1 486 хворих, зазначається, що норфлоксацінпосле одноразового прийому 800 мг викликав одужання у99,2% хворих з уретритом, цервицитом і аноректальнойінфекціей, викликаної гонококами (не продукує іпродуцірующімі пеніциліназу). У зазначеній дозі препаратбил так само ефективний, як спектиноміцин (2 гвнутрімишечно), і перевершував хлорамфенікол (2,5 гвнутрь) при лікуванні хворих з уретритом і цервицитом, викликаними пеніциліназопродукуючі штаммамігонококков. Ефективність норфлоксацина при леченіібольних з інфекцією, викликаної штамами N.gonorrhoeae, не продукує пеніциліназу, биласравніма з одноразовою дозою (3,5 г) ампіциліну спробеніцідом. За іншими даними [44], дворазовий пріемнорфлоксаціна (по 600 мг з 4-годинним інтервалом) надавав такий же ефект, як одноразова дозаампіцілліна (3,5 г) з пробеніцидом у хворих снеосложненной гонококовою інфекцією.

Незважаючи на зазначені переважні областіпрімененія норфлоксацина, є дані по егоіспользованію при інших інфекціях, зокрема пріпрофілактіке інфекцій у хворих з нейтропенією [25, 45].

Переносимість норфлоксацина хороша. Побочниереакціі, пов`язані з прийомом норфлоксацина, носять такий же характер, як при застосуванні інших фторхінолонів івстречаются з аналогічною частотою. Зазвичай побочниеявленія при застосуванні фторхінолонів відзначаються збоку шлунково-кишкового тракту (нудота, болі вжівоте, діарея та ін.), Центральної нервової системи (головний біль, запаморочення та ін.) І алергічні.

Протипоказанням для застосування норфлоксацінаявляются алергічні реакції на фторхінолони.Норфлоксацін, як і інші фторхінолони, протівопоказандетям (в зв`язку з виявленими в експерименті наполовозрелих тварин порушенням розвитку хряща) івідповідно вагітним і годуючим грудьми женщінам.Несмотря на це, в літературі є дані про успешномпрімененіі норфлоксацина у дітей при лікуванні разлічнихбактеріальних інфекцій, переважно сечових іжелудочно-кишкових (1, 33, 46-50), без ознак вліяніяна опорно-рухову систему.

Таким чином, норфлоксацин завдяки своімантімікробним і фармакокинетическим властивостями нашелпреімущественное застосування при лікуванні рядабактеріальних інфекцій (сечовивідних шляхів іжелудочно-кишкового тракту), де він може вважатися (поряд з деякими іншими фторхінолонами) препаратомвибора.

література:

1. Падейская Е.Н., Яковлєв В.П .// Антімікробниепрепарати групифторхінолонів в клініческойпрактіке. - М., Лагота. 1998- 351 с.
2. Яковлєв В.П., Яковлєв С.В .// Клініческаяфармакологія фторхінолонів. - Клініческаяфармакологія і терапія 1994- (3, 2): 53-7.
3. Gadebusch H.H., Shungu D.L.//Norfloxacin, thefirst of a new class of fluoroquinolonesantimicrobials, revisited. - Intern.J.Antimicrob.Аg. 1991- 3-28.
4. Holmes B., Brogden R.N., RichardsD.M.//Norfloxacin. A reviw of its antibacterialactivity, pharmacokinetic properties and therapeuticuse. - Drugs 1985- 30: 482-513.
5. Wolfson J.S., Hooper D.C.//Norfloxacin: a newtargeted fluoroquinolone antimicrobial agent. -Ann.Intern.Med. 1988- 108: 238-51.
6. Canic = Radollovic M., Mraovic M., RaninL.//Susceptibility of Pseudomonas aeruginosa to someantibiotics and quinolones. - 7 thEur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Vienna 1995 Abstracts: 696.
7. Adhami Z.N., Wise R., Weaton D. et al.//Thepharmacokinetics and tissue penetration ofnorfloxacin. - J.antimicrob.Chemother. 1984- 13: 87-92.
8. Edlund C., Bergan T., Josefsson et al.//Effectof norfloxacin on human oropharyngeal and colonicmicroflora and multiple dose pharmacokinetics. -Scand.J.Inf.Dis. 1987- 19: 113-21.
9. Stein G.E.//Review of the bioavailability andpharmacokinetics of oral norfloxacin. Amer.J.Med.1987- 82 (Suppl. 6B): 18-21.
10. Swanson B.N., Boppana V.K., Vlasses P.N. etal.//Norfloxacin disposition after sequentially oraldoses. - Antimicrob.Ag.Chemother. 1983- 33: 284-8.
11. Cofsky R.D., DuBouchet L., LandesmanS.H.//Recovery of norfloxacin in feces afteradministration of a single oral dose to humanvolunteers. - Antimicrob.Ag.Chemother. 1984- 110-1.
12. Сидоренко С.В .// Мікробіологіческаяхарактерістіка інфекцій сечовивідних шляхів. -Матеріали міжнародного симпозіуму &ldquo-Інфекціімочевиводящіх шляхів у амбулаторних хворих&rdquo-, М., 1999 9-14.
13. Gulmaraes M., Pimentel F.L., Quintas J. etal.//Efficacy and safety of norfloxacin in thetherapy of uncomplicated urinary tract infections inwomen: double blind clinical trial 800 mg оnce dailyversus 400 mg twice daily. - 19 thIntern.Congr.Chemother., Montreal, 1995 Abstracts: 3146.
14. Дріновец Й .// Фторхінолони і інфекціімочевиводящіх шляхів. - Матеріали международногосімпозіума &ldquo-інфекції сечовивідних шляхів уамбулаторних хворих&rdquo-, М., 1999 23-8.
15. Страчунский Л.С .// Норфлоксацин (Нолицин) потяг інфекцій сечовивідних шляхів. - Матеріалимеждународного симпозіуму &ldquo-Інфекціімочевиводящіх шляхів у амбулаторних хворих&rdquo-, М., 1999 29-32.
16. Schaeffer A.J.//Multiclinic study of norfloxacinfor treatment of urinary tract infections. -Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 53-8.
17. Auckenthaler R., Hess L.//Clinical evaluation ofnorfloxacin in the treatment of urinary tractinfections. - Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl. 5): одна тисяча триста сорок сім.
18. Corrado M.L., Grad C., Sabbaj J.//Norfloxacin inthe treatment of urinary tract infections in menwith and without identifiable urologiccomplications. - Amer.J.Med., 1987- 82: (Suppl. 6B): 70-74.
19. Heseltine P.N.R., Corrado M.L.//Compassionateuse of norfloxacin. - Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl.6B): 88-92.
20. Hammerberg D.//Norfloxacin in the treatment ofurinary tract infections in patients with neurogenicbladders. - Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl. 5): 1339.
21. Waites K.B., Canupp K.C., De Vivo M.J.//Efficacyand tolerance of norfloxacin in treatment ofcomplicated urinary tract infection in outpatientswith neurogenic bladder secondary to spinal cordinjury. - Urology 1991- 38: 589-96.
22. Wong W.T., Chan M.K., Li M.K. et al.//Treatmentof urinary tract infections in Hong Kong. Acomparative study of norfloxacin and co-trimoxazole.- Scand.J.Inf.Dis. 1988- (Suppl. 56): 22-7.
23. Cox C.E., McCabe R.E., Grad C.//Oral norfloxacinversus parenteral treatment of nosocomial urinarytract infection. - Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 59-64.
24. Ramirez-Ronda C., Colon M., Saavedra S. etal.//Treatment of urinary tract infection withnorfloxacin. Analysis of cost. Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 075-78.
25. Wang C., Sabbaj J., Corrado M. etal.//World-wide clinical esperience withnorfloxacin: efficacy and safety. - Scand.J.Inf.Dis.1986: 18 (Suppl. 48): 81-9.
26. Cordon F., Auguer F., Gorina E. etal.//Comparison of ciprofloxacin (C) single dose (SD) vs. 3 day norfloxacin (N) in non-complicatedurinary tract infections (ncUTI) in female patients.- 7 th Eur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Vienna, 1995 Abstracts: 1 343.
27. Gentile V., Fini F., De Marco F. et al.//Comparison between temafloxacin (TFLX) andnorfloxacin (NFLX) in the treatment of uncomplicatedU.T.I .: a double blind study. - 8 th MediterraneanCongr.Cmother., Athens, 1992 Abstracts: 757.
28. Набер До .// Оптимальна терапія неускладнених іосложненних інфекцій сечовивідних шляхів. -Матеріали міжнародного симпозіуму &ldquo-Інфекціімочевиводящіх шляхів у амбулаторних хворих&rdquo-, 1999 15-22.
29. Arakawa S., Takagi S., Maeda H. et al.//Clinicalstudy of norfloxacin in the treatment ofacuteepididymitis. - Acta Urol.Jap. 1989- 35: 1089-95.
30. DuPont H.L., Corrado M.L., Sabbaj J.//Use ofnorfloxacin in the treatment of acute diarrhealdisease. - Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 79-83.
31. Ruiz-Balacios G.M.//Norfloxacin in the treatmentof bacterial enteric infections. - Scand.J.Inf.Dis.1986- Suppl. 48: 55-63.
32. Aguire C., Baranda M.M.//Norfloxacin in thetreatment of acutebacterial gastroenteritis. -Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl.5): 1 138.
33. Sakata Y., Matsuo Y., Nagai K. etal.//Susceptibilities of Salmonella spp. toantibiotics and clinical and bacteriological effectsof norfloxacin in children. - 19thIntern.Congr.Chemother., Montreal, 1995 Abstracts: 4107.
34. Velmonte M.A., Montaban C.S.//Norfloxacin in thetreatment in infections caused by Salmonella typhi.- Scand.J.Inf.Dis. 1988- Suppl. 56: 46-8.
35. Lopez-Brea M., Jiminez M.L., Lavid M.C.L. etal.//Norfloxacin vs trimethoprim-sulfamethoxazole inthe treatment of Salmonella gastroenteritis. -Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl. 5): 1153-4.
36. Bassily S., El-Masry N.A., Girdis N. etal.//Norfloxacin versus chloramphenicol in treatmentof acute typhoid fever. - Proc. 18thIntern.Congr.Chemother., Stockholm, 1993- &lsaquo-60.
37. DuPont H.L.//Quinolones in Salmonella typhiinfection. - Drugs 1993- 45 (Suppl. 3): 119-24.
38. Su-chun Jiang // The charge of effectiveness fornorfloxacin in the treatment of acute bacillarydysentery. - 7th Intern.Congr.Inf.Dis., Hong Kong, 1996 Abstracts: 105.003.
39. Сидоренко С.В., Фоміна І.П., Шухов В.С. идр .// Практичні рекомендації по раціональнойантібіотікотерапіі в амбулаторній практиці. - Клін.фармакол. і терапія, 1999 8 (2): 10-7.
40. Akalin H.E.//Quinolones in the treatment ofacute bacterial diarrhoeal diseases. - Drugs 1993-45 (Suppl. 3): 114-8.
41. Wistrom J., Jertborn M., Hedstrom B.A. etal.//Short-term self-treatment of traveller&rsquo-sdiarrhoea with norfloxacin: a placebo controlledstudy. - J.Antimicrob.Chemother. 1989- 23: 905-13.
42. Moolasart P., Eampokalap B.//Comparison of theefficacy of tetracycline and norfloxacin in thetreatment of severe cholera. - 20thIntern.Congr.Chemother., Sydney, 1997 Abstracts: 3263.
43. Lee C.T.//Norfloxacin in the treatment ofgonorrhea due to penicillinase and non-penicillinaseproducing Neisseria gonorrhoeae: A review. -Scand.J.Inf.Dis. 1988- Suppl. 56: 49-54.
44. Kaplowitz L.G., Vishneavsky N., Evans T. etal.//Norfloxacin in the treatment of uncomplicatedgonococcal infections. - Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 35-9.
45. Winston D.J., Ho W.G., Champlin R.E. etal.//Norfloxacin for prevention of bacterialinfections in granulocytopenic patients. -Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 40-6.
46. Буданов С.В .// Норфлоксацин в педіатріческойпрактіке. - Антибіотики і хіміотерапія, 1999 44 (6): 3-5.
47. Ihara T., Kawaguchi H., Ito M. et al.//Clinicalevaluation of norfloxacin in children. -Jap.J.Antibiot. 1990- 43: 852-9.
48. Motohiro T., Yoshinaga Y., Tsumura N. etal.//Pharmacokinetics and clinical studies ofnorfloxacin in the pediatric fields. Jap.J.Antibiot.1990- 43: 901-17.
49. Nishimura T., Tabuki K., Aoki S. etal.//Laboratory and clinical studies of norfloxacinin pediatric field. - Jap.J.Antibiot. 1990- 43: 860-71.
50. Okada T., Purukawa S.//Clinical evaluation ofnorfloxacin in pediatrics. - Jap.J.Antibiot. 1990-43: 895-900.

В.П. Яковлєв

Інститут хірургії ім. А.В. Вишневського Російської академії медичних наук, м.Москва

Антимікробні препарати групи фторхінолонів, об`єднані загальним механізмом антимікробної дії (пригнічують синтез ключового ферменту бактеріальнойклеткі - ДНК-гірази) в даний час є одним ізведущіх місць в хіміотерапії бактеріальних інфекцій.Благодаря широкого спектру антимікробної активності, сприятливим фармакокинетическим властивостями, нізкойтоксічності вони широко застосовуються при лікуванні разлічнихінфекцій . На відміну від своїх попередників (нефторованих хінолонів - налидиксовой кислоти, піпемідіевой кислоти, Ціноксацін і ін.), Фторірованниехінолони володіють більш високою активністю in vitro, більш широким антимікробним спектром, лучшейфармакокінетікой, до них рідше розвивається резістентностьмікробов. В даний час клас фторхінолоновнасчітивает близько 15 лікарських засобів (наіболеешіроко застосовуються ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин), і почтікаждий рік з`являються нові препарати.

Норфлоксацин є одним з перших фторхінолонів, впроваджених в клінічну практику. Норфлоксацин по рядуантімікробних і фармакокінетичних показателейотлічается від інших представників класу ФТОРХІНОЛОНОВИХ має в зв`язку з цим особливості клініческогопрімененія.

Норфлоксацин (нороксін, нолицин, Норбактин, норілет, Нормакс, нороксін, норфлокс) володіє широким спектромантімікробной активності, що включає грамнегативні іграмположітельние мікроби [1-5]. Зведені дані поантімікробной активності норфлоксацину в отношенііклініческіх штамів мікроорганізмів представлені втабліце.

Антимікробна активність in vitroнорфлоксаціна щодо клінічних штамів бактерій [3, зведені дані, в модифікації]

Норфлоксацин проявляє хорошу активність в отношенііразлічних видів Enterobacteriaceae, включаючиEscherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Citrobacter spp., інгібіруябольшінство з них в концентраціях 1 мг / л і нижче, заісключеніем деяких штамів Serratia spp., Providencia spp., які менш чутливі кнорфлоксаціну. Висока активність норфлоксацину виявленав щодо грамнегативних мікроорганізмів, обичновизивающіх шлунково-кишкові інфекції: Salmonellaspp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Vibriocholerae.

Неферментуючі грамнегативні мікроби менеечувствітельни до норфлоксацину: МПК₉₀препарату щодо Pseudomonas spp. составляля середньому 7,75 мг / л, в відношенні Pseudomonasaeruginosa - 2,67 мг / л, а в відношенніAcinetobacter spp. - 12,4 мг / л. МПК₉₀норфлоксацина щодо клінічних штамів P.aeruginosa, виділених із сечі, дорівнювала 3,13 мг / л-к норфлоксацину (так само, як до ципрофлоксацину іофлоксаціну) було відчутно 90% штамів сінегнойнойпалочкі [6].

штами Neisseria gonorrhoeae (Не продуцірующіеі продукують бета-лактамазу) мають високойчувствітельностью до норфлоксацину: МПК₉₀препарату становили в середньому 0,044 мг / л, при етомштамми, не продукують і продукують бета-лактамазу, проявляли однакову чутливість до препарату.Блізкой чутливістю до норфлоксацину обладаліштамми Neisseria meninigitidis.

Haemophilus influenzae, включаючи продуцірующіебета-лактамазу штами, мають хорошейчувствітельностью до препарату (МПК₉₀становили в середньому 0,1 мг / л).

Грампозитивні мікроби можуть виявляти більш нізкуючувствітельность до норфлоксацину, ніж грамнегативні: МПК₉₀ препарату щодо Staphylococcusaureus становили в середньому 2,42 мг / л, в отношеніірезістентних до метициліну штамів S. aureus - 3,17мг / л, відносно стрептококів і ентерококів - 8,59 і5,55 мг / л.

Норфлоксацин проявляє низьку активність в отношенііанаеробних бактерій.

Спектр антимікробної дії і актівностьнорфлоксаціна вище, ніж нефторованих хинолонов -налідіксовой кислоти, оксолініевой кислоти, піпемідіевойкіслоти і Ціноксацін [4]. За активністю норфлоксацінуступает ципрофлоксацину [2, 4].

Через низьку розчинність у водних розчинах при pH7,0 норфлоксацин застосовується тільки всередину.

На відміну від інших фторхінолонів норфлоксацінотносітельно погано всмоктується при прийомі всередину: відносна біодоступність препарату становить 30-40% [7]. Максимальні концентрації норфлоксацину в кровіколеблются від 0,4 (прийом 100 мг) до 11,8 (2000 мг) мг / л.Прі повторному застосуванні накопичення лікарського засобу в крові не відбувається [8].

Завдяки низькій величині (14%) зв`язування з белкамікрові [3] і високій розчинності в ліпідах норфлоксацінімеет великий обсяг розподілу [9]. Препарат хорошопронікает в різні органи і тканини, причому у многіхтканях його концентрації були близькі до сироватковим [1].

Як і всі фторхінолони, норфлоксацин піддається впечені біотрансформації з утворенням 6 метаболітів, які в некон`югованій формі виводяться із сечею-частина метаболітів [3] має мікробіологіческойактівностью (менш вираженою, ніж у норфлоксацина) .Метаболіти не визначаються в сироватці крові іобнаружіваются в жовчі і сечі ( приблизно в одінаковойпропорціі). Екскреція з сечею метаболітів норфлоксацінаменее 10% від прийнятої дози, що становить понад 25% відзагального кількості норфлоксацина, що виділяється з сечею [9].

Норфлоксацин елімінує з періодом полувиведенія3,5-7,4 ч, в зв`язку з чим його слід застосовувати 2 рази надобу.

Норфлоксацин в значних кількостях (30-40%) виводиться з сечею, причому частина препарату екскретіруетсяпочкамі в незміненому вигляді (близько 30%) з помощьюклубочковой фільтрації і канальцевої секреції, остальнаячасть - у вигляді продуктів біотрансформації. У сечі напротязі тривалого часу створюються високіеконцентраціі препарату: після прийому 200 і 400 мгконцентраціі норфлоксацина в сечі протягом першого часасоставляют відповідно 133 і 168 мг / л, в інтервале1-2 ч - 124 і 417 мг / л, через 6-8 год - 44 і 100 мг / л, через 12-24 год - 10 і 22 мг / л, протягом другої доби -2,6 і 12 мг / л [10]. Концентрації норфлоксацину в сечі на протязі 24 год перевищують МПК препарату в отношеніібольшінства визначаються в сечі мікроорганізмів.

Виведення препарату з жовчю за добу составляетоколо 1,6%.

Значна частина норфлоксацина виводиться сфекаліямі - після одноразового прийому 400 мг за 48 чвиводілось від 8,3 до 53,3% (в середньому 29%) - максімальниеконцентраціі препарату в фекаліях коливалися від 207 до2716 мг / кг [11].

З огляду на досить низьке всмоктування при пріемевнутрь, невелику біодоступність, гарне виділення змочити і фекаліями, в зв`язку з чим в них створюються високіеконцентраціі препарату, показання до прімененіюнорфлоксаціна не настільки широкі, як, наприклад, ципрофлоксацину або офлоксацину. Препаратпреімущественно застосовується при лікуванні інфекціймочевиводящіх шляхів, шлунково-кишкового тракту ігонореі. Однак є хороші результати і при леченііінфекцій іншої локалізації.

У зв`язку з тим, що провідні етіологічні агентиінфекцій сечовивідних шляхів - представники сімействаEnterobacteriaceae [12] мають високойчувствітельностью до норфлоксацину, препарат нашелшірокое застосування при лікуванні неускладнених іосложненних інфекцій сечовивідних шляхів. Прінеосложненних інфекціях сечовивідних путейпродолжітельность лікування норфлоксацином составляет3-5-7 днів, при лікуванні ускладнених інфекцій - 10-14днів.

При лікуванні 86 дорослих жінок з неосложненниміінфекціямі сечовивідних шляхів порівнювали еффектівностьнорфлоксаціна при призначенні по 800 мг 1 раз на день іліпо 400 мг 2 рази на день протягом 7-10 днів-невстановлено відмінностей в клінічній (95,3 і 100%) ібактеріологіческой (92 і 95,6%) ефективності препарату [13]. Вказується на ефективність профілактіческогопрімененія однієї дози норфлоксацину (200 мг) у жінок щастя рецидивами бактеріальних інфекцій мочевиводящіхпутей [14]. У багатоцентровому дослідженні [15] оценіваліеффектівность 7-денного застосування норфлоксацину по 400мг 2 рази на день при амбулаторному лікуванні 219 жінок снеосложненним циститом, викликаним в більшості випадків (66,7%) кишковою паличкою. На 7-й день елімінаціямікробов з сечі склала 96,3%, однак через 4-6 недпосле закінчення лікування цей показник склав 85% - убольшінства хворих відзначався хороший клініческійеффект. З урахуванням ефективності та переносимості препаратаотлічний і хороший ефект лікування отримано у 98,2% хворих. Аналіз 11 публікацій, що охоплюють близько 1000больних з неускладненими інфекціями нижніх мочевиводящіхпутей, показав, що ефективність норфлоксацина пріоценке протягом перших 2 тижнів становила 80-90%, пріпоследующем обстеженні в більш пізні терміни - 76-87% [1].

У багатоцентровому дослідженні норфлоксацин назначаліпо 400 мг 2 рази на день протягом 7-30 днів для леченіябольних з різними інфекціями сечовивідних шляхів-елімінація мікробів спостерігалася у 276 з 307 хворих (90%). Серед 31 штаму персистирующих мікробів 10относілісь до E. coli, 7 -Klebsiella-Enterobacter spp., 5 - P.aeruginosa, 3 - Citrobacter spp., 1 -Proteus spp., 2 - S. aureus, 3 -Enterococcus spp. У 28 хворих відзначений рецідівінфекціі (10%), при цьому 24 з 25 виділених мікробовбилі чутливі до препарату [16]. У другоммногоцентровом дослідженні [17] норфлоксацином лечілі5015 хворих з інфекціями сечовивідних шляхів (гострий іхроніческій пієлонефрит, цистит, асімптоматіческаябактеріурія, уретрит і ін.). Бактеріологіческоевиздоровленіе отримано в 79,3% випадків, поліпшення - в11,4% - персистирование мікробів відзначено в 6,2% .Реінфекція зустрічалася в 3,1% випадків. Ці показники угоспіталізірованних хворих становили соответственно82,1- 11,2- 5 і 1,8% - у амбулаторних хворих - 67,2-1,2- 11,8 і 8,9% - у чоловіків - 70,9- 14, 4 9,3 і 5,5% - уженщін - 81,5- 10,6- 5,4 і 2,5%. При лікуванні 95 чоловіків сінфекціямі сечовивідних шляхів одужання спостерігали У76 (80%), поліпшення - у 5 (5%), відсутність ефекту - У14 (15%). З 48 хворих, у яких наблюдалісьосложняющіе чинники (рак передміхурової залози, стриктура уретри, параплегія або квадраплегія і ін.), Одужання відзначалося у 75%, поліпшення - в 6%, відсутність ефекту - у 19% [18].

Норфлоксацин був ефективний при лікуванні хворих сосложненнимі інфекціями сечовивідних шляхів, визваннимімножественнорезістентнимі штамами мікробів і при відсутності ефекту попереднього лікування-хорошіерезультати отримані при інфекції, викликаної P.aeruginosa [19].

При тривалому лікуванні (6 тижнів) норфлоксацином больнихс нейрогенним сечовим міхуром одужання спостерігали у41% хворих, рецидив - у 46%, реинфекцию - у 11%, персистування мікробів - у 2% - через 4-6 тижнів післязакінчення лікування ці показники составлялісоответственно 47, 47 , 6 і 0% [20]. У хворих споврежденіем спинного мозку і нейрогенним мочевимпузирем клінічний ефект норфлоксацина склав 67% [21].

У порівняльних дослідженнях еффектівностьнорфлоксаціна була близька, а в ряді випадків превосходіладействіе інших антимікробних препаратів, пріменяемихдля лікування інфекцій сечовивідних шляхів. Вмногоцентровом дослідженні ефективність норфлоксацінапрі лікуванні 209 хворих з гострою інфекцією мочевиводящіхпутей і пиурией в кінці лікування склала 96%, ко-тримоксазол - 100%, а через 4-6 тижнів - 91 і 95% [9] .У іншому порівняльному дослідженні [22] при оценкедействія норфлоксацина і ко-тримоксазолу у 172 хворих сінфекціей сечовивідних шляхів бактеріологічний еффектсоставіл 96,8 і 83,3, а клінічне одужання - 96,9і 89,9%. У зведених даних також вказується на прімерноравную ефективність норфлоксацина і ко-тримоксазол [5].

У ряді досліджень відзначається рівна або більшевисоку ефективність норфлоксацина в порівнянні сналідіксовой кислотою, амоксициліном, аміноглікозидами (при ізольованому застосуванні або в поєднанні спеніціллінамі широкого спектра, цефалоспоринами Iпоколенія або цефотаксиму) [4, 23-25].

У деяких дослідженнях проводилося сравненіееффектівності норфлоксацина з іншими фторхінолонами при лікуванні хворих з інфекціями сечовивідних шляхів. Врандомізірованном подвійному сліпому дослідженні сравнівалілечебное дію 3-денного застосування норфлоксацину іоднодневного - ципрофлоксацину при лікуванні 226 жінок снеосложненнимі інфекціями сечовивідних шляхів. На 7-й день встановлена рівна клінічна (97,2 і 96,4%) ібактеріологіческая (91,9 і 91,2%) ефективність обоіхпрепаратов- через 28 днів клінічний (93,3 і 93,2%) ібактеріологіческій (86,4 і 88,4%) ефекти препаратовтакже нерозрізнялися - [26]. В іншому подвійному слепомісследованіі 60 хворих з неускладненими інфекціямімочевиводящіх шляхів норфлоксацин в перші дні леченіянесколько поступався в терапевтичному дії другомуфторхінолону - темафлоксаціну, однак при оцінці в болеепоздніе терміни їх ефективність була однаковою [27].

Показано вартісне перевагу норфлоксацина передпрепаратамі порівняння при лікуванні інфекцій мочевиводящіхпутей [24].

Вказується на можливість успішного леченіянорфлоксаціном бактеріального простатиту [14, 28] іепідідіміта [29].

З огляду на антимікробний спектр норфлоксацина, еговисокій показник виведення через шлунково-кішечнийтракт і створюються там значні концентрації, препарат широко застосовується при різних кішечнихінфекціях. Є дані щодо застосування норфлоксацінапрі лікуванні кишкових інфекцій різного походження [30, 31]. Хороші результати отримані при назначеніінорфлоксаціна хворим з сальмонеллезной інфекцією [32, -34], зіставні з ко-тримоксазол [35] іхлорамфеніколом [36]. Відзначається хороший еффектнорфлоксаціна при сальмонельозне носійство [37] .Показана хороша клінічна і бактеріологіческаяеффектівность норфлоксацина при лікуванні хворих сбаціллярной дизентерію [33, 38]. У зведених даних, що охоплюють понад 400 хворих з шлунково-кішечниміінфекціямі, також вказується на хороше терапевтіческоедействіе норфлоксацина [25].

Відзначається [39], що при лікуванні амбулаторних больнихс гострою діареєю при наявності ознак воспаленіятолстой кишки, норфлоксацин (поряд з ципрофлоксацином іофлоксаціном) є препаратом першого вибору.

Показаний ефект норфлоксацина в профілактиці діареіпутешественніков [40, 41].

Норфлоксацин при 3-денному застосуванні оказивалхорошій ефект при лікуванні хворих на тяжку холерою, який можна порівняти з дією тетрацикліну [42].

У зв`язку з високою активністю норфлоксацина in vitroв щодо N. gonorrhoeae препарат успешнопріменяется при лікуванні гонококової інфекції. Посводним даними [25], що охоплює понад 350 хворих сгонореей, ефективність норфлоксацина составляет95-100%. В огляді [43], узагальнюючому 12 клініческіхісследованій по лікуванню тисячу п`ятсот вісімдесят вісім випадків гонококковойінфекціі у 1 486 хворих, зазначається, що норфлоксацінпосле одноразового прийому 800 мг викликав одужання у99,2% хворих з уретритом, цервицитом і аноректальнойінфекціей, викликаної гонококами (не продукує іпродуцірующімі пеніциліназу). У зазначеній дозі препаратбил так само ефективний, як спектиноміцин (2 гвнутрімишечно), і перевершував хлорамфенікол (2,5 гвнутрь) при лікуванні хворих з уретритом і цервицитом, викликаними пеніциліназопродукуючі штаммамігонококков. Ефективність норфлоксацина при леченіібольних з інфекцією, викликаної штамами N.gonorrhoeae, не продукує пеніциліназу, биласравніма з одноразовою дозою (3,5 г) ампіциліну спробеніцідом. За іншими даними [44], дворазовий пріемнорфлоксаціна (по 600 мг з 4-годинним інтервалом) надавав такий же ефект, як одноразова дозаампіцілліна (3,5 г) з пробеніцидом у хворих снеосложненной гонококовою інфекцією.

Незважаючи на зазначені переважні областіпрімененія норфлоксацина, є дані по егоіспользованію при інших інфекціях, зокрема пріпрофілактіке інфекцій у хворих з нейтропенією [25, 45].

Переносимість норфлоксацина хороша. Побочниереакціі, пов`язані з прийомом норфлоксацина, носять такий же характер, як при застосуванні інших фторхінолонів івстречаются з аналогічною частотою. Зазвичай побочниеявленія при застосуванні фторхінолонів відзначаються збоку шлунково-кишкового тракту (нудота, болі вжівоте, діарея та ін.), Центральної нервової системи (головний біль, запаморочення та ін.) І алергічні.

Протипоказанням для застосування норфлоксацінаявляются алергічні реакції на фторхінолони.Норфлоксацін, як і інші фторхінолони, протівопоказандетям (в зв`язку з виявленими в експерименті наполовозрелих тварин порушенням розвитку хряща) івідповідно вагітним і годуючим грудьми женщінам.Несмотря на це, в літературі є дані про успешномпрімененіі норфлоксацина у дітей при лікуванні разлічнихбактеріальних інфекцій, переважно сечових іжелудочно-кишкових (1, 33, 46-50), без ознак вліяніяна опорно-рухову систему.

Таким чином, норфлоксацин завдяки своімантімікробним і фармакокинетическим властивостями нашелпреімущественное застосування при лікуванні рядабактеріальних інфекцій (сечовивідних шляхів іжелудочно-кишкового тракту), де він може вважатися (поряд з деякими іншими фторхінолонами) препаратомвибора.

література:

1. Падейская Е.Н., Яковлєв В.П .// Антімікробниепрепарати групифторхінолонів в клініческойпрактіке. - М., Лагота. 1998- 351 с.
2. Яковлєв В.П., Яковлєв С.В .// Клініческаяфармакологія фторхінолонів. - Клініческаяфармакологія і терапія 1994- (3, 2): 53-7.
3. Gadebusch H.H., Shungu D.L.//Norfloxacin, thefirst of a new class of fluoroquinolonesantimicrobials, revisited. - Intern.J.Antimicrob.Аg. 1991- 3-28.
4. Holmes B., Brogden R.N., RichardsD.M.//Norfloxacin. A reviw of its antibacterialactivity, pharmacokinetic properties and therapeuticuse. - Drugs 1985- 30: 482-513.
5. Wolfson J.S., Hooper D.C.//Norfloxacin: a newtargeted fluoroquinolone antimicrobial agent. -Ann.Intern.Med. 1988- 108: 238-51.
6. Canic = Radollovic M., Mraovic M., RaninL.//Susceptibility of Pseudomonas aeruginosa to someantibiotics and quinolones. - 7 thEur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Vienna 1995 Abstracts: 696.
7. Adhami Z.N., Wise R., Weaton D. et al.//Thepharmacokinetics and tissue penetration ofnorfloxacin. - J.antimicrob.Chemother. 1984- 13: 87-92.
8. Edlund C., Bergan T., Josefsson et al.//Effectof norfloxacin on human oropharyngeal and colonicmicroflora and multiple dose pharmacokinetics. -Scand.J.Inf.Dis. 1987- 19: 113-21.
9. Stein G.E.//Review of the bioavailability andpharmacokinetics of oral norfloxacin. Amer.J.Med.1987- 82 (Suppl. 6B): 18-21.
10. Swanson B.N., Boppana V.K., Vlasses P.N. etal.//Norfloxacin disposition after sequentially oraldoses. - Antimicrob.Ag.Chemother. 1983- 33: 284-8.
11. Cofsky R.D., DuBouchet L., LandesmanS.H.//Recovery of norfloxacin in feces afteradministration of a single oral dose to humanvolunteers. - Antimicrob.Ag.Chemother. 1984- 110-1.
12. Сидоренко С.В .// Мікробіологіческаяхарактерістіка інфекцій сечовивідних шляхів. -Матеріали міжнародного симпозіуму &ldquo-Інфекціімочевиводящіх шляхів у амбулаторних хворих&rdquo-, М., 1999 9-14.
13. Gulmaraes M., Pimentel F.L., Quintas J. etal.//Efficacy and safety of norfloxacin in thetherapy of uncomplicated urinary tract infections inwomen: double blind clinical trial 800 mg оnce dailyversus 400 mg twice daily. - 19 thIntern.Congr.Chemother., Montreal, 1995 Abstracts: 3146.
14. Дріновец Й .// Фторхінолони і інфекціімочевиводящіх шляхів. - Матеріали международногосімпозіума &ldquo-інфекції сечовивідних шляхів уамбулаторних хворих&rdquo-, М., 1999 23-8.
15. Страчунский Л.С .// Норфлоксацин (Нолицин) потяг інфекцій сечовивідних шляхів. - Матеріалимеждународного симпозіуму &ldquo-Інфекціімочевиводящіх шляхів у амбулаторних хворих&rdquo-, М., 1999 29-32.
16. Schaeffer A.J.//Multiclinic study of norfloxacinfor treatment of urinary tract infections. -Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 53-8.
17. Auckenthaler R., Hess L.//Clinical evaluation ofnorfloxacin in the treatment of urinary tractinfections. - Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl. 5): одна тисяча триста сорок сім.
18. Corrado M.L., Grad C., Sabbaj J.//Norfloxacin inthe treatment of urinary tract infections in menwith and without identifiable urologiccomplications. - Amer.J.Med., 1987- 82: (Suppl. 6B): 70-74.
19. Heseltine P.N.R., Corrado M.L.//Compassionateuse of norfloxacin. - Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl.6B): 88-92.
20. Hammerberg D.//Norfloxacin in the treatment ofurinary tract infections in patients with neurogenicbladders. - Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl. 5): 1339.
21. Waites K.B., Canupp K.C., De Vivo M.J.//Efficacyand tolerance of norfloxacin in treatment ofcomplicated urinary tract infection in outpatientswith neurogenic bladder secondary to spinal cordinjury. - Urology 1991- 38: 589-96.
22. Wong W.T., Chan M.K., Li M.K. et al.//Treatmentof urinary tract infections in Hong Kong. Acomparative study of norfloxacin and co-trimoxazole.- Scand.J.Inf.Dis. 1988- (Suppl. 56): 22-7.
23. Cox C.E., McCabe R.E., Grad C.//Oral norfloxacinversus parenteral treatment of nosocomial urinarytract infection. - Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 59-64.
24. Ramirez-Ronda C., Colon M., Saavedra S. etal.//Treatment of urinary tract infection withnorfloxacin. Analysis of cost. Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 075-78.
25. Wang C., Sabbaj J., Corrado M. etal.//World-wide clinical esperience withnorfloxacin: efficacy and safety. - Scand.J.Inf.Dis.1986: 18 (Suppl. 48): 81-9.
26. Cordon F., Auguer F., Gorina E. etal.//Comparison of ciprofloxacin (C) single dose (SD) vs. 3 day norfloxacin (N) in non-complicatedurinary tract infections (ncUTI) in female patients.- 7 th Eur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Vienna, 1995 Abstracts: 1 343.
27. Gentile V., Fini F., De Marco F. et al.//Comparison between temafloxacin (TFLX) andnorfloxacin (NFLX) in the treatment of uncomplicatedU.T.I .: a double blind study. - 8 th MediterraneanCongr.Cmother., Athens, 1992 Abstracts: 757.
28. Набер До .// Оптимальна терапія неускладнених іосложненних інфекцій сечовивідних шляхів. -Матеріали міжнародного симпозіуму &ldquo-Інфекціімочевиводящіх шляхів у амбулаторних хворих&rdquo-, 1999 15-22.
29. Arakawa S., Takagi S., Maeda H. et al.//Clinicalstudy of norfloxacin in the treatment ofacuteepididymitis. - Acta Urol.Jap. 1989- 35: 1089-95.
30. DuPont H.L., Corrado M.L., Sabbaj J.//Use ofnorfloxacin in the treatment of acute diarrhealdisease. - Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 79-83.
31. Ruiz-Balacios G.M.//Norfloxacin in the treatmentof bacterial enteric infections. - Scand.J.Inf.Dis.1986- Suppl. 48: 55-63.
32. Aguire C., Baranda M.M.//Norfloxacin in thetreatment of acutebacterial gastroenteritis. -Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl.5): 1 138.
33. Sakata Y., Matsuo Y., Nagai K. etal.//Susceptibilities of Salmonella spp. toantibiotics and clinical and bacteriological effectsof norfloxacin in children. - 19thIntern.Congr.Chemother., Montreal, 1995 Abstracts: 4107.
34. Velmonte M.A., Montaban C.S.//Norfloxacin in thetreatment in infections caused by Salmonella typhi.- Scand.J.Inf.Dis. 1988- Suppl. 56: 46-8.
35. Lopez-Brea M., Jiminez M.L., Lavid M.C.L. etal.//Norfloxacin vs trimethoprim-sulfamethoxazole inthe treatment of Salmonella gastroenteritis. -Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl. 5): 1153-4.
36. Bassily S., El-Masry N.A., Girdis N. etal.//Norfloxacin versus chloramphenicol in treatmentof acute typhoid fever. - Proc. 18thIntern.Congr.Chemother., Stockholm, 1993- &lsaquo-60.
37. DuPont H.L.//Quinolones in Salmonella typhiinfection. - Drugs 1993- 45 (Suppl. 3): 119-24.
38. Su-chun Jiang // The charge of effectiveness fornorfloxacin in the treatment of acute bacillarydysentery. - 7th Intern.Congr.Inf.Dis., Hong Kong, 1996 Abstracts: 105.003.
39. Сидоренко С.В., Фоміна І.П., Шухов В.С. идр .// Практичні рекомендації по раціональнойантібіотікотерапіі в амбулаторній практиці. - Клін.фармакол. і терапія, 1999 8 (2): 10-7.
40. Akalin H.E.//Quinolones in the treatment ofacute bacterial diarrhoeal diseases. - Drugs 1993-45 (Suppl. 3): 114-8.
41. Wistrom J., Jertborn M., Hedstrom B.A. etal.//Short-term self-treatment of traveller&rsquo-sdiarrhoea with norfloxacin: a placebo controlledstudy. - J.Antimicrob.Chemother. 1989- 23: 905-13.
42. Moolasart P., Eampokalap B.//Comparison of theefficacy of tetracycline and norfloxacin in thetreatment of severe cholera. - 20thIntern.Congr.Chemother., Sydney, 1997 Abstracts: 3263.
43. Lee C.T.//Norfloxacin in the treatment ofgonorrhea due to penicillinase and non-penicillinaseproducing Neisseria gonorrhoeae: A review. -Scand.J.Inf.Dis. 1988- Suppl. 56: 49-54.
44. Kaplowitz L.G., Vishneavsky N., Evans T. etal.//Norfloxacin in the treatment of uncomplicatedgonococcal infections. - Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 35-9.
45. Winston D.J., Ho W.G., Champlin R.E. etal.//Norfloxacin for prevention of bacterialinfections in granulocytopenic patients. -Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 40-6.
46. Буданов С.В .// Норфлоксацин в педіатріческойпрактіке. - Антибіотики і хіміотерапія, 1999 44 (6): 3-5.
47. Ihara T., Kawaguchi H., Ito M. et al.//Clinicalevaluation of norfloxacin in children. -Jap.J.Antibiot. 1990- 43: 852-9.
48. Motohiro T., Yoshinaga Y., Tsumura N. etal.//Pharmacokinetics and clinical studies ofnorfloxacin in the pediatric fields. Jap.J.Antibiot.1990- 43: 901-17.
49. Nishimura T., Tabuki K., Aoki S. etal.//Laboratory and clinical studies of norfloxacinin pediatric field. - Jap.J.Antibiot. 1990- 43: 860-71.
50. Okada T., Purukawa S.//Clinical evaluation ofnorfloxacin in pediatrics. - Jap.J.Antibiot. 1990-43: 895-900.