Антибіотикопрофілактика і терапія при панкреонекроз

Вступ

Неухильно збільшується число хворих деструктивним панкреатитом, висока частота різноманітних внутрішньочеревно і екстраабдомінальнихгнойно-септичних ускладнень визначають актуальність проблемивибора антибактеріальної профілактики і терапії (АПІТУ) при панкреонекроз (ПН) [1-4]. Питання про раціональне застосування антибіотиків в останніроки набуває все більшої значущості в зв`язку з актівізаціейхірургіческой тактики, використанням багаторазових программнихвмешательств [5-9]. Ці оперативні втручання, жізнеспасітельниепо своєї мети, є додатковим чинником ризику нозокоміальногоінфіцірованія при ПН. Слід враховувати і ту обставину, чтопрімененіе сучасної інтенсивної терапії дозволило знизити летальностьв гостру фазу панкреатиту (панкреатогенний шок), однак при етомвозросла можливість формування різних гнійно-септіческіхпостнекротіческіх ускладнень ПН [2, 10, 11].

На сьогоднішній день в хірургічній практиці існують два тактіческіхподхода до застосування антибактеріальних препаратів - профілактіческійі лікувальний [12-14].

З профілактичною метою антибактеріальні препарати назначаютбольному ПН ще до контамінації й інфікування зон деструкції зв`язку з високим ризиком розвитку постнекротіческіх септіческіхосложненій. Емпірична терапія передбачає призначення антібіотіковпрі наявності клінічних ознак інфекційного процесу ще домікробіологіческого підтвердження, а іноді і під час відсутності можливостідля достовірного виявлення внутрішньочеревно інфекційного процесса.Целенаправленной антибактеріальну терапію називають при ідентіфікаціівозбудітеля і визначень його чутливості до антибіотиків, а також при документованої внутрігоспітальной інфекції екстраабдомінальнойлокалізаціі (жовчовивідні шляхи, респіраторний і мочевиделітельнийтракт, "катетерная" інфекція).

Цей підхід до застосування антибіотиків повною мірою распространяетсяна хворих ПН, оскільки ендогенне і екзогенне інфіцірованіенередко призводить до розвитку фатального процесу. У зв`язку з етімособое значення набуває профілактичне застосування антібактеріальнихпрепаратов при деструктивному панкреатиті ще до інфіцірованіязони некрозу підшлункової залози і навколишніх тканин.

Результати нечисленних проспективних рандомізованих ісследованійпоследнего десятиліття показали, що профілактичне прімененіеантібактеріальних препаратів при ПН клінічно обгрунтовано [2,15, 16]. Це дозволило Американському коледжу гастроентерологовв свої рекомендації включити положення про доцільність какможно більш раннього початку антибактеріальної терапії при ПН [17] .Проте хірурги продовжують дискусію про необхідність АПіТпрі деструктивних формах панкреатиту. Зокрема, P. Barie [18] при аналізі даних літератури приходить до висновку про недостаточностіінформаціі, що стосується вибору раціонального режиму АПІТУ при остромпанкреатіте. З появою додаткових експериментальних і клініческіхданних про патогенез панкреатичної інфекції, фармакодинаміку фармакокінетики сучасних антибактеріальних препаратів етапроблема в останні роки отримала новий розвиток [19-24]. Вместес тим об`єктивне розуміння цієї проблеми, незважаючи на шірокораспространенние думку про необхідність АПІТУ практично у каждогобольного ПН, має істотну практичну значимість, посколькуполіпрагмазія - все ще нерідке явище в невідкладної панкреатологіі.Важно відзначити, що рішення цих численних питань невозможнобез залучення критеріїв так званої "доказової медицини "[4, 13].

У цьому огляді ми на підставі аналізу даних современнойлітератури розглянемо різні аспекти цієї важливої проблеми.

Інфекційні ускладнення панкреонекрозу та їх мікробіологіческаяхарактерістіка

Статистичні дані свідчать, що інфікування очаговдеструкціі в підшлунковій залозі і парапанкреатическим пространствепроісходіт у 40-70% хворих ПН в різні терміни захворювання [8,25-27]. Частка інфекційних ускладнень серед причин смерті больнихПН становить 80% [9, 28].

За сучасними уявленнями, основними клініко-морфологіческіміформамі панкреатичної інфекції є інфікований панкреонекроз панкреатогенний абсцес. Ця класифікація була запропонована на міжнародні симпозіумі з гострого панкреатиту в 1992 р експертамііз 15 різних країн і в даний час використовується в хірургіческойпрактіке [29]. Цілком очевидно, що інфіковані форми пні тим більше гнійно-запальні зміни парапанкреатіческойзони є абсолютним показанням до операції і призначенням антібактеріальнойтерапіі. Однак своєчасна і рання діагностика інфіцірованногоПН і його диференціація від стерильної форми в більшості клініческіхсітуацій утруднені. Саме тому постає питання про целесообразностіпрофілактіческого застосування антибіотиків навіть у фазу "абактериального" процесу [8, 17, 30].

Сприятливі умови для розвитку панкреатичної інфекції определяютсяналічіем некротичних тканин різної локалізації, масштабомнекротіческого поразки, характером кровопостачання тканин (сінхроннийтромбоз судин) [5, 8, 25, 27, 28, 30, 31]. Максимальна частотаразвітія інфекції виявлено в перші 2-3 тижнів від початку захворювання, хоча інфекційний процес може мати місце в ранні терміни захворювання, а також у терміни 4 тижні і більше [2, 5, 25, 28, 30]. Максимальна (19-40%) летальність при ПН внаслідок різноманітних гнійно-септіческіхосложненій відзначена протягом перших 4 тижнів від початку захворювання, мінімальна (0-8%) - при строках розвитку панкреатичної інфекцііболее 1 міс [2]. У зв`язку з цим H. Ho і співавт. [2] вважають, чтооптімальнимі термінами АПІТУ при ПН є перші 4 тижні від началазаболеванія.

В даний час накопичено багато даних мікробіологічних ісследованійу хворих Пн. Однак ці результати важко інтерпретувати ісравнівать в зв`язку з відсутністю стандартизації в классіфікацііострого панкреатиту. Необхідно відзначити, що в ряді робіт, посвященнихетой проблеми, виділяють таку форму захворювання, як інфіцірованнаяпсевдокіста, що по морфогенезу більшою мірою соответствуетлокальному інфекційного процесу в пізні терміни розвитку деструктівногопанкреатіта [28, 30].

Мікробіологічна характеристика ПН на підставі аналізу 12літературних джерел (500 хворих і 712 ідентіфіцірованнихмікроорганізмов) представлена в табл. 1 [5, 7, 8, 17, 19, 26-28,30, 32, 33]. Результати мікробіологічних досліджень свідчать, що видовий склад ідентифікованих мікроорганізмів практіческіідентічен як при інфікованому ПН, так і при панкреатогенномабсцессе.

Таблиця 1. Характеристика мікрофлори при інфіцірованномпанкреатіте

Встановлено, що основними збудниками панкреатичної інфекцііявляются грамнегативнімікроорганізми, зокрема Escherichiacoli (25-36%), умовно-патогенні ентеробактерії (клебсиелла, протей). На цьому тлі частота виділення Enterococcus spp. составляет3-40%, а стафілококів - 2-57% [17]. Звертає увагу високійуровень псевдомонадной, стафілококової і грибкової інфекціі.Анаеробная інфекція виявлена в 15% випадків. Полімікробні характерінфіцірованія частіше відзначений у хворих з панкреатогенной абсцесами, ніж при інфікованому ПН [2].

Виділення при ПН мікроорганізмів, характерних для колонізаціонногоспектра товстої кишки, є вагомою підставою для твердження, що мікрофлора шлунково-кишкового тракту в умовах його парезаі пошкодження бар`єрної функції є одним з основних істочніковінфіцірованія девіталізірованних тканини підшлункової залози пріПН [2]. Це положення підтверджено в більшості експеріментальнихісследованій на моделі деструктивного панкреатиту, а також пріпроведеніі селективної деконтамінації кишечника у хворих ПН [34,35]. Так, колонізація проксимальних відділів тонкої кишки при експеріментальномПН супроводжується посиленням процесів бактеріальної транслокаціі.Показано, що транслокація мікрофлори у вогнища некрозу може проісходітьтрансмурально (трансперітонеально), гематогенним і контактнимпутем з дванадцятипалої кишки або біліарного дерева [22, 23,31, 36-41]. Крім того, процеси транслокації кишкової мікрофлориіграют важливу роль в патогенезі екстраабдомінальний осложненійПН, зокрема поліорганної недостатності. Це підтвердження роботах, які свідчать про високий рівень системної бактеріотоксінемііпрі розвитку поліорганної дисфункції у хворих ПН [17].

Дані мікробіологічних досліджень при ПН є основойвибора антибактеріальних препаратів, спектр дії яких долженохвативать різні грамнегативні і грампозитивні аеробниеі анаеробні мікроорганізми. Це відповідає вибору емпіріческогорежіма АПІТУ при ПН [2]. Однак ефективність антібактеріальнойтерапіі визначається не тільки микробно-логічної характерістікойпрепарата, але і його здатністю проникати в тканини поджелудочнойжелези.

Пенетрація антибактеріальних препаратів в підшлункову залозу

Залежно від різної пенетрирующей здатності в тканіподжелудочной залози виділяють три групи антибактеріальних препаратів (табл. 2) [17].

Таблиця 2. Проникнення антибактеріальних препаратовв тканини підшлункової залози після внутрішньовенного введення (BuchlerM. З співавт. (1992))

Група A. Концентрація аміноглікозидів, амінопеніціллінові цефалоспоринів I покоління після внутрішньовенного введення не достігаетв тканинах підшлункової залози мінімальної переважної концентрації (МПК) для більшості бактерій.

Група B включає препарати, концентрація яких послевнутрівенного введення перевищує МПК для деяких, але не всехвстречающіхся при панкреатичної інфекції мікроорганізмів. Етопеніцілліни широкого спектру: піперацилін і мезлоціллін- цефалоспоріниIII покоління: цефтизоксим і цефотаксим.

В групу C включені фторхінолони (офлоксацин і пефлоксацин), іміпенем і метронідазол, які створюють максимальні концентрації панкреатичних тканинах, що перевищують МПК для більшості возбудітелейінфекціі при ПН.

Однак концентрація антибактеріального препарату в поджелудочнойжелезе залежить від ступеня як морфологічних змін, так інарушеній капілярного кровотоку в органі [42]. Так, при експеріментальномпанкреатіте показано, що досить висока концентрація карбапенемовогоантібіотіка имипенема в тканинах залози при набряковому панкреатітепо міру прогресування ПН зменшується до рівня нижче бактеріцідной.Концентрація цефотаксима навіть в стадії набряку підшлункової железикрайне низька. Хоча в некротичних тканинах у хворих ПН обнаруженивсе відчувають антибактеріальні препарати, тільки концентраціяпефлоксаціна і метронідазолу перевищувала МПК для найбільш частоідентіфіціруемой мікрофлори. При цьому концентрація мезлоціллінаі имипенема може бути підвищена при повторному введенні. Концентраціяцефтазідіма досягає достатнього рівня як в жізнеспособнойткані підшлункової залози, так і в осередках ПН [17, 21].

Антибактеріальна профілактика при ПН

Вибір антибактеріального препарату для профілактики інфіцірованнихформ ПН визначається стандартними правилами раціональної АПІТУ:

• адекватна пенетрація в життєздатні тканини поджелудочнойжелези і осередки некротичного ураження, включаючи тканини забрюшінногопространства;
• ефективність щодо більшості найбільш часто ідентіфіціруемихмікроорганізмов при панкреатогенной інфекції;
• раціональне співвідношення вартість / ефективність;
• мінімальні побічні реакції.

Показанням до проведення антибактеріальної профілактики при ПНK. Kramer і співавт. [3] вважають: ... важкий гострий панкреатит (ПН) -тяжесть стану хворого за шкалою Ranson більше 3 балів налічіедвух і більш рідинних об`ємних утворень або вогнищ некрозас поразкою більше 30% паренхіми підшлункової залози по даннимкомпьютерной контрастною панкреатотомографіі, виконаної в теченіе48 ч після госпіталізації хворого.

Відповідно до цих вимог препаратами вибору при ПНследует вважати цефалоспорини III покоління, піперацилін, фторхінолони, фторхінолони, карбапенеми і метронідазол [2, 15, 18-21, 32, 33,43, 44].

Особливий інтерес представляють дані анкетування 429 хірургів-панкреатологовАссоціаціі хірургів Великобританії та Ірландії, проведеного в 1997 р, з питань антибіотикопрофілактики при гострому панкреатиті [16]. Встановлено, що при гострому панкреатиті антібіотікопрофілактікупроводілі 88% респондентів. 24% хірургів застосовували антібіотікіпрі всіх формах гострого панкреатиту, хоча відомо, що такаятерапія безуспішно при абортивних формах гострого панкреатіта.В інших спостереженнях вибір антибактеріального препарату билстрого обгрунтований підтвердженням прогностично важкого теченіязаболеванія - розвитком ПН. На цьому тлі у 72% з ПН хірурги отдаваліпредпочтеніе цефалоспоринів - цефотаксиму і цефтриаксону (IIIпоколеніе) цефрадін (I покоління), однак найбільш часто (46%) використовувався цефалоспорин II покоління цефуроксим. Комбінірованнаятерапія із застосуванням метронідазолу проведена в 48% наблюденій.Ко-амоксиклав використаний при гострому панкреатиті у 13% хворих, тоді як карбапенеми (іміпенем і меропенем) - тільки у 5% больних.Фторхінолони, гентаміцин і амінопеніциліни, піперацилін і піперацилін / тазобактампріменялі однаково часто - в 2% спостережень. Тривалість терапііопределялась на підставі традиційних критеріїв і варьіровалаот 5 до 7 діб. При цьому 11% респондентів повідомили про 54 случаяхнеблагопріятних реакцій на антибактеріальну терапію: в 40 випадках-грибкової інфекції, в 6 - псевдомембранозного коліту, в 5 -суперінфекціі метіціллінрезістентним золотистим стафілококом.

При виборі цефалоспоринів III покоління слід враховувати определенниеразлічія в активності препаратів цієї групи щодо сінегнойнойпалочкі і недостатню активність протигрампозитивної мікрофлори.В зокрема, цефтазидим більш активний щодо псевдомонад, ніж цефотаксим. Крім того, є дані, поки не подтвержденниешірокімі клінічними дослідженнями, що цефтриаксон може визиватьобразованіе нерозчинних жовчних солей, сприяючи тим самимсладжу в жовчної системі [17].

На думку P. Puolakkainen і співавт. [45], в якості первоначальногорежіма профілактики при ПН доцільно використовувати цефуроксімкак препарат з "нешироким" спектром дії з доведеною в клініческіхрандомізірованних контрольованих дослідженнях ефективністю [44], тоді як в пізні терміни рекомендовано застосування комбінаційпрепаратов (іміпенем + ванкоміцин). Таку тактику обосновиваютдостоверним зниженням частоти інфікованих ускладнень і летальності, зменшенням ризику розвитку грибкової суперінфекції і пріемлемимсоотношеніем вартість-ефективність [13, 45]. Однак ограніченнийспектр антибактеріальної активності щодо псевдомонад, ентерококкового ентеробактера, відсутність даних про проникнення цефуроксімав тканини підшлункової залози, остаточно не визначена длітельностьтерапіі є обмеженням в застосуванні препарату первоочередногорежіма антибиотикопрофилактики при ПН [4].

Ципрофлоксацин і офлоксацин активні щодо грамотріцательнихбактерій, включаючи Pseudomonas spp. Разом з тим їх актівностьв відносно грампозитивної і анаеробної мікрофлори недостаточна.Существует думку, що парентеральні форми ципрофлоксацину слішкомдорогі, щоб використовувати їх як засіб профілактики [17] .Мощним антимікробну потенціалом щодо панкреатичної інфекцііобладают фторхінолони, однак C. Bassi і співавт. [19] в рандомізірованнихпроспектівних іссследованіям показали, що при ПН профілактікаіміпенемом (по 500 мг 3 рази на добу) має істотні преімуществав плані зниження частоти інфекційних ускладнень в порівнянніз використанням пефлоксацина (по 400 мг 2 рази на добу).

Уреідопеніцілліни (піперацилін, мезлоциллин) мають широкий спектрантібактеріальной активності, що охоплює псевдомонади, ентерококковуюі анаеробну мікрофлору. Разом з тим вартість цих препаратовтакже висока [17].

Антибіотики карбапенемових групи (іміпенем / циластатин і меропенем) характеризуються широким спектром активності щодо грамположітельнихі грамнегативних аеробів і анаеробів з гарною пенетраціейдаже в некротичні тканини підшлункової залози [15, 19, 32, 33] .Так, ретроспективний аналіз результатів лікування 75 хворих ПНпоказал, що терапія іміпенем / циластатин (в / в по 500 мг 3 рази на добу) супроводжується достовірним зниженням частоти інфекціоннихосложненій з тенденцією до зменшення летальності в порівнянніз контролем [2].

На жаль, висока вартість карбапенемов ускладнює їх шірокоеіспользованіе як профілактичний засіб при деструктівномпанкреатіте [17].

Відносно анаеробної інфекції добре себе зарекомендував метронідазол, що володіє високою здатністю пенетрації в тканини поджелудочнойжелези [17].

Значний інтерес представляють клінічні роботи, касающіесяпрофілактіческого застосування антибактеріальних препаратів прідеструктівном панкреатиті, результати яких узагальнені в табл.3. У всіх клінічних роботах з цієї проблеми показано достоверноесніженіе загального числа інфекційних ускладнень при ПН і тольков двох дослідженнях встановлено зниження частоти розвитку панкреатогеннойінфекціі [2, 17]. Незважаючи на зниження числа інфекційних ускладнень, антибактеріальна профілактика не впливає на терміни розвитку гнійно-септіческіхосложненій ПН [2]. При цьому тільки в одній опублікованій работеустановлено достовірне зниження летальності в порівнюваних группахбольних ПН [2, 4], в більшості публікацій відзначена лише тенденціяк її зниження. Необхідно зауважити, що світовий досвід не позволяетсделать остаточні висновки щодо переважної еффектівностікакого-небудь з випробуваних в клінічній практиці препаратів дляантібактеріальной профілактики при ПН [3, 18]. Вважається, чтооценіть ефективність антибактеріальної терапії реально можливих проспективном контрольованому і рандомізованому дослідженні, що включає 322 хворих ПН [17]. Важливу роль у правильній оценкееффектівності АПІТУ грає чіткий відбір хворих з обоснованнимдіагнозом ПН за умови верифікації його клінічної форми і обязательнойоценкі тяжкості стану на підставі рекомендованих шкал (Ranson, Imrie, APACHE II і III) і класифікаційних систем (Атланта, 1992), що є основою об`єктивної і "доказової" трактування полученнихрезультатов [4, 13]. Важку етичну і медичну проблемупредставляет пошук контрольної групи хворих, яким антібактеріальнаятерапія при деструктивному панкреатиті не проводитиметься [2,17].

Таблиця 3. Антибиотикопрофилактика при гострому панкреатиті

Оптимальна тривалість АПІТУ при ПН залежить від комплексу факторів, що визначають ризик розвитку панкреатичної інфекції: масштаб некротіческогопораженія підшлункової залози і парапанкреатическим простору, терміни інфікування "стерильних" тканин від початку заболеваніяв цих зонах, характер і час хірургічного втручання [2,3, 8, 11, 13, 16, 17, 19, 25, 32, 45]. У зв`язку з цим длітельностьАПіТ широко варіює - від 5 до 30 діб - і передбачає смену2-3 антибактеріальних режимів [3, 13, 19, 32, 33, 43].

Особливий інтерес представляє альтернативний режим - селектівнаядеконтамінація кишечника (СДК) [23, 34-36, 46].

Селективна деконтамінації кишечника при ПН

Ідея КФОР при ПН відповідає основним стратегічним позиціях, які лежать в основі методу профілактики септичних ускладнень вабдомінальной хірургії та інтенсивної терапії [47-56]. Ентеральноепрімененіе антибактеріальних препаратів при ПН направлено на елімінаціюпотенціально патогенної мікрофлори з просвіту шлунково-кишковоготракту для запобігання транслокації бактерій і інфіцірованіянекротіческіх тканин у хворого [39, 40].

Позитивні результати КФОР у багатьох експериментальних дослідженнях [48], а також позитивний 10-річний світовий досвід іспользованіяетого режиму профілактики септичних ускладнень в отделеніяхінтенсівной терапії різного профілю дозволили продовжити оценкуее ефективності при ПН [34-36]. Зокрема, E. Luiten і співавт. [35] провели клінічні дослідження КФОР у хворих Пн. При ізученііеффектівності застосування цього режиму АПІТУ (перорального прийому ректальне введення колістіна, амфотерицину і норфлоксацінав поєднанні з парентеральним введенням цефотаксиму) до полнойелімінаціі грамнегативноюмікрофлори з ротової порожнини і прямоїкишки у 102 хворих ПН встановлено достовірне зменшення летальностіс 35 до 22% (p lt; 0,05) при доказательном рівні сніженіяінфекціонних ускладнень з 38 до 18% (p lt; 0,03) і колічестваповторних операцій в основній групі хворих. Ці дані соответствуютсовременним результатами КФОР в клінічній практиці у хворих хірургіческогопрофіля, отриманим нами при аналізі світової літератури (табл.4).

Таблиця 4. Ефективність КФОР у хворих хірургіческогопрофіля

висновок

Таким чином, сьогодні багато питань тактики та оцінки еффектівностіАПіТ при ПН далекі від остаточного вирішення. Однак імеющіесяв літературі дані і власний клінічний досвід дозволяють наметітьосновние шляхи зниження ризику розвитку та лікування гнійно-септіческіхосложненій ПН.

Діагноз ПН є абсолютним показанням до призначення антібактеріальнихпрепаратов, що створюють ефективний бактерицидну концентрацію взоне поразки і діючих на всіх етіологічно значущих збудників.

Диференціювати відразу мета призначення антибіотиків при ПН-профілактичних чи лікувальну - у багатьох випадках вкрай складно, з огляду на високий ризик "окультного" інфікування некротіческойподжелудочной залози і складність його документації клініко-лабораторниміметодамі в реальному режимі часу.

Часте розвиток при ПН фатального сепсису вимагає немедленногоназначенія антибактеріальних засобів з максимальним ефектом імінімальним побічною дією. Фактор ефективності повинен домініроватьнад фактором вартості.

Препаратами вибору як для профілактичного, так і лечебногопрімененія є: карбапенеми, цефалоспорини III і IV поколінь + метронідазол- фторхінолони + метронідазол- захищені уреїдопеніциліни (піперацилін / тазобактам).

Беручи до уваги роль інтестіногенной транслокации бактерійв генезі інфекційних ускладнень ПН в схему антимікробної терапііцелесообразно включати КФОР (зокрема, фторхінолони в комбінацііс полимиксином).

Дані літератури і власні клінічні спостереження позволяютсчітать ПН фактором ризику розвитку грибкової суперінфекції, чтоопределяет доцільність включення антіфунгальних засобів (флуконазол) в програму лікування хворих.

Антибактеріальна терапія при ПН повинна тривати до полногорегресса симптомів системної запальної реакції.

З огляду на динаміку патологічного процесу при ПН (стерильний / інфікований) і часто багатоетапний характер оперативних втручань для еффектівнойантібактеріальной терапії, слід передбачити можливість сменинесколькіх режимів.

На закінчення слід підкреслити, що вирішення питання про еффектівнойАПіТ при ПН потребує подальших клінічних досліджень.

література:

1. Гельфанд Б.Р., Філімонов М.І., Бурневіч С.З. Абдомінальнийсепсіс. Російський медичний журнал 1998- 6 (11): 697-706.
2. Ho H.S., Frey C.F. The role of antibiotic prophylaxis in severeacute pancreatitis. Arch Surg 1997- 132: 487-93.
3. Kramer K.M., Levy H. Prophylactic antibiotics for severe acutepancreatitis: the begining of an era. Pharmacotherapy 1999-19 (5): 592-602.
4. Wincoll D.L. The management of severe acute necrоtizing pancreatitis: an evidence-based review of the literature. Intensive Care Med1999- 25 (2): 146-56.
5. Ліщенко А.І. Гнійно-некротичні ускладнення деструктівногопанкреатіта. Автореф.-дис ... канд. мед. наук. М., 1994- с.46.
6. Савельєв В.С., Філімонов М.І., Бурневіч С.З., Соболєв П.А.Хірургіческое лікування поширеного панкреонекрозу. Анналихірургіі 1998- 1: 34-9.
7. Хірургія післяопераційного перитоніту. Під ред. ГрігорьеваЕ.Г., Когана А.С. Іркутськ, 1996 213.
8. Bittner R., Block S., Buchler M., Beger H.G. Pancreatic abscessand infected pancreatic necrosis. Dig Dis Sci 1987 32 (10): 1082-7.
9. Uhl W., Isenmann R., Buchler M. Infections complication pancreatitis: diagnosing, treating, preventing. New Horiz 1998- 6 (Suppl 2): 72-9.
10. Neoptolemos J.P., Raraty M., Finch M., Sutton R. Acute pancreatitis: the substantial human and financial cost. Gut 1998- 42: 886-91.
11. Wilson P.G., Manji M., Neoptolemos J.P. Acute pancreatitisas a model of sepsis. J Antimicrob Chemoter 1998- 41 (suppl.A): 51-63.
12. Cuncha B.A., Gill M.V. Antimicrobial therapy in sepsis. Sepsisand multiorgan failure. Eds. A.M.Fein et al. 1997 483-92.
13. United Kingdom guidelines for the management of acute pancreatitis (Glazer G., Mann D.V.). Gut 1998- 42 (suppl): 1-13.
14. Wittmann D.H., Wittmann-Tylor A. Scope and limitations ofantimicrobial therapy of sepsis in surgery. Langenbecks ArchSurg 1998- 383 (1): 15-25.
15. Bradley E.E. III. Surgical treatment of severe acute pancreatitis.Abdominal infections: new approaches and management. Symposium.October 6 California, USA- 1996- 2-3.
16. Powell J.J., Campbell E., Johnson C.D., Siriwardena A.K. Surveyof antibiotic prophylaxis in acute pancreatitis in the UK andIreland. Brit J Surg 1999- 86 (3): 320-2.
17. Powell J.J., Miles R., Siriwardena A.K. Antibiotic prophylaxisin the initial management of severe acute pancreatitis BritJ Surg 1998- 85: 582-7.
18. Barie P.S. A critical review of antibiotics profilaxis insevere acute pancreatitis. Am J Surg 1996- 172 (Suppl 6A): 38-43.
19. Bassi C., Falconi M., Talamini G. et al. Controlled clinicaltrial of perfloxacin versus imipenem in severe acute pancreatitis.Gastroenterology 1998- 115 (6): 1513-7.
20. Bradley E.L. III. Antibiotics in acute pancreatitis. Currentstatus and future directions. Am J Surg 1989- 158 (5): 472-8.
21. Drewelow B., Koch K., Franke A., Reithling A.K. Penetrationof ceftazidime into pancreas. Infection 1993- 21 (4): 229-34.
22. Foitzik T., Fernandez-del Castillo C., Ferraro M.J. et al.Pathogenesis and prevention of early pancreatic infection inexperimental acute necrotizing pancreatitis. Ann Surg 1995-222 (2): 179-85.
23. Gianotti L., Munda R., Gennari R. et al. Effect of differentregimens of gut decontamination on bacterial translocation andmortality in experimental acute pancreatitis. Eur J Surg 1995-161 (2): 85-92.
24. Koch K., Drewelow B., Brinckmann W. Die Pankreaspenetrationvon Ofloxacin-eine pilotstudie. Z Gastroenterol., 1993- 31 (100): 587-91.
25. Beger H.G., Bittner R., Buchler M. Bacterial contaminationof pancreatic necrosis. Gastroenterology 1986- 91 (2): 433-8.
26. Bradley E.L. III. A fifteen year experience with open drainagefor infected pancreanic necrosis Surg Gynecol Obstet 1993- 177 (3): 215-22.
27. Rattner D.W., Legermate D.A., Lee M.J. et al. Early surgicaldebridement of symptomatic pancreatic necrosis is beneficalirrespective of infection. Am J Surg 1992- 163 (1): 105-10.
28. Lumsden A., Bradley E.L.III. Secondary pancreatic infection.Surg Gynec Obstet 1990- 170 (5): 459-67.
29. Bradley E.L. III. A clinically based classification systemfor acute pancreatitis. Summary of the international symposiumon acute pancreatitis. September 11-13 1992 Atlanta.
30. Fedorak I.J., Ko T.C., Djuricin G., McMahon M. Secondary pancreaticinfections: are they distinct clinical entities? Surgery 1992-112 (4): 824-31.
31. Пугаєв А.В., Багдасаров В.В., Сірожітдінов К.Б. Вплив длітельностідінаміческой кишкової непрохідності на виникнення гнойнихосложненій при гострому панкреатиті. Укр. хір. 1996- 1: 41-3.
32. Bassi C., Pedersoli P., Vesentini S. et al. Behavior of antibioticsduring human necrotizing pancreatitis. Antimicrob Agents Chemoter1994- 38: 830-6.
33. Pedersoli P., Bassi C., Vesentini S., Campedelli A. A randomizedmulticenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septiccomplications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem.Surg Gynecol Obstetr 1993- 176 (5): 480-3.
34. Luiten E.J., Hop W.C.J., Lange J.F. et al. Controlled clinicaltrial of selective decontamination for the treatment of severeacute pancreatitis. Ann Surg 1995- 222: 57-65.
35. Luiten E.J., Hop W.S., Lange J.F., Bruining H.A. Differentialprognosis of gram-negative versus gram-positive infected andsterile pancreatic necrosis: results of a randomized trial inpatients with severe acute pancreatitis treated with adjuvantselective decontamination. Clin Infect Dis 1997 25: 811-6.
36. Marotta F., Geng T.C., Wu C.C., Barbi G. Bacterial translocationin the course of acute pancreatitis: beneficial role of nonabsorbableantibiotics and lactinol enemas. Digestion 1996- 57 (6): 446-52.
37. Medich D.S., Lee T.K., Melhem M.F. et al. Pathogenesis ofpancreatic sepsis. Am J Surg 1993- 165 (1): 46-52.
38. Mithofer K., Fernandez-del-Castillo C., Ferraro M.J., LewandrowskiK. Antibiotic treatment improves survival in experimental acytenecrotizing pancreatitis. Gastroenterology 1996- 110 (1): 232-40.
39. Runkel N.S., Rodriguez L.F., Moody F.G. Mechanisms of sepsisin acute pancreatitis in opossums. Am J Surg 1995- 169 (2): 227-32.
40. Runkel N.S., Rodriguez L.F., Moody F.G. et al. The role ofthe gut in the development of sepsis in acute pancreatitis.J Surg Res 1991- 51 (1): 18-23.
41. Widdison A.L., Karangjia N.D., Reber H.A. Antimicrobial treatmentof pancreatic infection in cats. Brit J Surg 1994- 81 (6): 886-9.
42. Foitzik T., Hotz H.J., Kinzig M. et al. Influence of changesin pancreatic tissue morphology and capillary blood flow onantibiotic tissue concentrations in the pancreas during theprogression of acute pancreatitis. Gut 1997 40 (4): 526-30.
43. Delcenserie R., Yzet T., Ducroix J.P. Prophilactic antibioticsin treatment of severe acute alcoholic pancreatitis. Pancreas1996- 13 (2): 198-201.
44. Sainio V., Kemppainen E., Puollakkainen P. et al. Early antibiotictreatment in acute necrotizing pancreatitis. Lancet 1995- 346 (9): 663-7.
45. Puolakkainen P., Kemppainen E., Leppanemi A. et al. Currentprinciples of treatment in acute pancreatitis. Ann Chir Gynecol1998- 87 (3): 200-3.
46. Cerra F.B., Maddaus M.A., Dunn D.L. et al. Selective gut decontaminationreduced nosocomial infection and lenght of stay but not mortalityor organ failure in surgical intensive care unit patients. ArchSurg 1992- 127 (2): 163-9.
47. Blair P., Rowlands D.J., Lowry K., Webb H. Selective decontaminationof the digestive tract: a stratified, randomised, prospectivestudy in a mixt intensive care unit. Surgery 1991- 110 (3): 303-9.
48. D`Amico R., Pifferi S., Leonetti C. et al. Effectiveness ofantibiotic prophylaxis in critically ill abult patients: systematicreview of randomised controlled trials. Brit Med J 1998- 316 (25): 1275-85.
49. Flaherty J., Nathan C., Kabins S.A., Winstein R.A. Pilot trialof selective decontamination for prevention of bacterial infectionin an intensive care unit. J Inf Diseases 1990- 162 (6): 1933-37.
50. McClelland P., Murray A.E., Williams P.S. Reducting sepsisin severe combined acute renal and respiratory failure by selectivedecontamination of the digestive tract. Crit Care Med. 1990-18 (9): 935-9.
51. Godart J., Guillaume C., Reverdy M.E. et al. Intestinal decontaminationin a polyvalent ICU. A double-blind study. Intensive Care Med1990- 16 (5): 307-11.
52. Kerver A.J.H., Rommes J.H., Mevissen-Verhage E.A.E. Preventionof colonization and infection in critically ill patients: aprospective randomized study. Crit Care Med 1988- 16: 1087-93.
53. Misset B., Artigas A., Bihari D., Carlet J. et al. Short-termimpact of the European Consensus Conference of the use selectivedecontaminatiom of the digestive tract with antibiotics in ICUpatients. Intensive Care Med 1996 22: 981-4.
54. Saene H.K.F. van, Stoutenbeek C.P., Lawin P., Ledingham I.McA. Infection control in intensive care units by selectivedecontamination. The use of oral nonabsorbable and parenteralagents. In: Infection Control by Selective Decontamination.Springer-Verlag, 1989- 2333.
55. Vandenbroucke-Grauls C.M.J.E., Vandenbroucke J.P. Effect ofselective decontamination of the digestive tract on respiratorytract infections and mortality in the intensive care unit. Lancet1991- 338 (5): 859-61.
56. Van der Waaij D., Manson W.L., Arends J.P., Vries-HospersH.G. Clinical use of selective decontamination: concept. IntensiveCare Med 1990 16 (suppl 3): 212-5.
57. Nordback I., Paajanen H., Sand J. Prospective evalution ofa treatment protocol in patients with severe acute necrotizingpancreatitis. Eur J Surg 1997- 163 (5): 357-64.