Терапія-коли і чому потрібні антибіотики при хронічної обструктивної хвороби легень?

Хроніческаяобструктівная хвороба легень (ХОЗЛ) є хронічним прогрессірующімзаболеваніем, що супроводжується обмеженням експіраторного воздушногопотока. ХОЗЛ включає в себе кілька нозологічних форм: хроніческійобструктівний бронхіт (ХОБ), емфізема легенів, ураження малих дихательнихпутей [1, 23]. Хронічний бронхіт (ХБ) зазвичай определяетсяклініческі, як наявність кашлю з продукцією мокротиння на протязі, принаймні, 3 місяців протягом наступних 2 років. ОбостреніеХОБЛ характеризуєтьсянаростанням задишки, посиленням кашлю, наростанням числа свистячих хрипів, збільшенням продукції мокротиі підвищенням її гнойності, появою закладеності в грудній клетке.Інфекціі бронхіального дерева традиційно розглядаються, як ведущаяпрічіна загострення ХОЗЛ виявляються в 50-60% випадків. Крім того, приблизно в половині всіх випадків причинами загострення заболеваніямогут виступати неінфекційні фактори (табл. 1).

Фактори ризику при ХБ

У хворих з тяжким перебігом ХОЗЛ, далеко зайшли структурними змінами дихальних шляхів іпаренхіми легких загострення основного захворювання призводить до развітіюострой дихальної недостатності (ГДН). У таких хворих потребностьв проведенні штучної вентиляції легень (ШВЛ) досягає 20-60%, а госпітальна летальність досягає 10-30% [22]. За даними проспектівногоісследованія, проведеного N. Anthonisen і співавт., Важнейшіміфакторамі 3-х річної виживаності хворих на ХОЗЛ з`явилися возрастбольних і вираженість бронхіальної обструкції [2]. Наявність сопутствующіхсердечно-судинних захворювань і більше 4 загострень в предшествующійгод є фактором ризику повторних госпіталізацій [1]. Тяжелаядихательная недостатність також пов`язана з неефективністю антибіотикотерапії [9].

бактеріальна інфекція відіграє провідну роль пріобостреніі ХОЗЛ. Бактерії виявляються у 50-60% хворих з обостреніемХОБЛ. Найбільше значення мають нетіпіруемие штами Haemophilusinfluenzae, Moraxella (Branchamella) catarrhalis і Streptococcuspneumoniae.

роль S.pneumoniae і Н. influenzae у хворих собостреніем ХОЗЛ вперше була продемонстрована більш 40 летназад. У 54,2% випадків при наявності слизового мокротиння і в 90% приналичии гнійної мокроти виділяються патогенні мікрооганізми, прічемв 90% всіх позитивних культур були присутні Н. influenzaeі S.pneumoniae [1]. Пізніші мікробіологічні ісследованіямокроти у хворих із загостренням ХОЗЛ підтвердили, що дані патогенивстречаются в середньому у 60% пацієнтів (табл. 2).

В останнє десятиліття було показано, що відносно високійудельний вага серед патогенів, що викликають загострення ХБ, має мікроорганізм, близький до H.influenzae - Haemophilus parainfluenzae. Їм обусловленодо 30% випадків важких загостренні ХБ [8].

Значення іншого, не менш актуального при ХОЗЛ збудника,Moraxella catarrhalis встановлено щодо недавно.Аналіз літературних даних показав, що у 54,6% всіх хворих сінфекціей, викликаної М. catarrhalis, був встановлений діагнозХОБЛ [13].

На особливу увагу заслуговує роль грамнегативних мікроорганізмові, головним чином, Pseudo- monas aeruginosa. Возбудітелічаще зустрічаються на пізніх стадіях захворювання. У дослідженні. Miravitlles і співавт. P.aeruginosa була виявлена у 15% госпіталізованих хворих із загостренням ХОЗЛ. Фактором, імеющімдостоверную зв`язок з інфекцією синьогнійної паличкою з`явився показательОФВ₁ менше 50% [18].

"Атипові" мікроорганізми також грають роль у розвитку обостреніяХОБЛ, хоча, мабуть, їх значення невелике. В одному з ісследованійчетирехкратное збільшення титру антитіл до Mycoplasma pneumoniaeу хворих із загостренням ХОЗЛ визначалося в 6-8,7% випадків [7,19].

Chlamydophila (Колишня назва Chlamydia) Pneumoniaeіграет трохи більшу роль у розвитку загострення ХОЗЛ. Прізнакіактівной інфекції відзначаються у 7% хворих [24]. високий уровеньінфекціі С.pneumoniae був виявлений в недавно проведенномісследованіі в Туреччині: у 11 з 49 пацієнтів (22%). У цьому дослідженніC.pneumoniae з`явилася єдиною причиною інфекції у 9больних і в 2 випадках даний патоген поєднувався з S.pneumoniaeі M.catarrhalis [19].

Вірусна інфекція може бути прічінойдо 30% загостренні ХОЗЛ, причому найбільше значення мають вірусигріппа А і В, а також риновіруси [11, 21]. Найімовірніше, відмінності вірусологічної картині, отриманої в різних дослідженнях, пов`язані з епідеміологічними варіаціями респіраторних віруснихінфекцій.

Роль інфекційного фактору при ХОЗЛ

Існує велика кількість доказательствролі бактеріальної інфекції в патогенезі бронхоектатичної болезні.Прі цьому захворюванні бактеріальна інфекція носить хроніческійхарактер і може викликати загострення, будучи провідним факторомпрогрессірованія хвороби.

Розмноження і поширення бактерій в слизовій бронхів стімуліруетразвітіе запальної відповіді організму. При цьому стінка бронхаінфільтріруется активованими нейтрофілами. Продукція ними протеази активних продуктів кисню перевищує потенціал факторів защітимакроорганізма. Дані фактори агресії викликають пошкодження епітеліяі стимулюють слизеобразование. В результаті порушується мукоціліарнийкліренс, інфікування триває, запальний відповідь становітсяхроніческім. Нейтрофільна еластаза індукує продукцію епітеліальниміклеткамі потужного хемоатрактанта - інтерлейкіну-8 (ІЛ-8), способствуяеще більшого припливу в слизову нейтрофілів. Крім того, разрушеніеантітел, компонетов і рецепторів комплементу порушує процессфагоцітоза. Таким чином, самопродолжающійся цикл подій розвивається, викликаючи пошкодження структурних протеїнів легких і респіраторногоепітелія [5].

Значення інфекційного чинника в перебігу та прогнозі ХОЗЛ підтвердження ряді досліджень. Показано зв`язок летальних випадків у больнихс ХОЗЛ з основним захворюванням і його ускладненнями. Гострі респіраторниеінфекціі і нозокоміальні пневмонії з`явилися найбільш частою прічінойлетального результату у пацієнтів з ХОЗЛ (близько 20%) [6].

Клінічні дані про зв`язок інфекційних загострень з прогрессірованіемХОБЛ досить суперечливі. З проаналізованих чотирьох проспектівнихісследованій, тільки в одному, найбільш якісно спланованому, продемонстровано її наявність [15].

Яке значення мають антибіотики при загостренні ХОЗЛ?

Незважаючи на те, що переважна кількість больнихс загостренням хронічного бронхіту отримують терапію антибіотиками, значення антимікробних препаратів при даній патології довольнопротіворечіво. Основна причина в тому, що протягом обостреніяХБ у пацієнта можливо наступ спонтанної ремісії.

Одним з найбільш відомих досліджень, присвячених ролі антібіотіковпрі загостренні ХОЗЛ, є робота N. Anthonisen і співавт. [3] .Залежно від наявності трьох симптомів загострення пацієнти биліразделени на 3 клінічних типу (табл. 3), а в залежності оттерпевтіческой тактики - на 2 групи. У групі антибіотикотерапії, в порівнянні з групою плацебо, виявилося більше число паціентовс поліпшенням клінічної картини (68% проти 55%) і менший процентс клінічним погіршенням (10% проти 19%). Крім того, було отмеченоболее швидке вирішення симптомів загострення. Переваги антібіотікотерапіібилі найбільш значимі у хворих з I і II типами загострення (у80% всіх пацієнтів).

Ефективність антибактеріальної терапії при загостреннях ХБ показанав метааналізу 9 рандомізованих досліджень. Відсутність преімуществантібіотікотерапіі було виявлено лише в одному дослідженні, в другіхже продемонстровано невелике, але статистично значуще клініческоеулучшеніе. У 6 дослідженнях також було показано, що терапія антібіотікаміпріводіт до більш швидкого збільшення пікової швидкості видиху, значімойдля хворих з обмеженням дихального резерву.

Нарешті, переваги антибіотикотерапії були підтверджені врандомізірованном, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, виконаному в Італії [1]. Клінічний успіх терапії достоверночаще спостерігався в групі антибіотикотерапії (амоксицилін / клавуланат): 86,4% проти 50,3%.

Чому при загостренні ХОЗЛ повинні призначатися антибіотики?

При використанні антибіотиків можливо достіженіенемедленних і довгострокових ефектів. До негайних відносяться: запобігання госпіталізації хворих, скорочення днів непрацездатності, скорочення тривалості симптомів, зниження швидкості клініческогоухудшенія і запобігання прогресування захворювання в стадіюпаренхіматозной інфекції (пневмонію). Довгострокові ефекти включають: запобігання прогресування пошкодження легенів, розвитку вторічнойбактеріальной колонізації після вірусної інфекції і удліненіевремені між загостреннями [1].

Антибіотики можуть зменшити бактеріальну навантаження в дихательнихпутях.

Дихальні шляхи у хворих на ХОЗЛ нестерильних, бактеріінередко колонізують дихальні шляхи і в період ремісії, невизивая при цьому клінічної симптоматики. При відсутності прямихдоказательств представляється можливим, що використання антібіотіковпрі загостренні ХОЗЛ дозволить знизити бактеріальну навантаження іпредотвратіть прогресування захворювання в фазу паренхіматознойінфекціі.

Антибіотики здатні запобігти розвитку вторічнойбактеріальной інфекції.

У звичайній клінічній практиці антибіотики назначаютсяв 80-89% випадків загострень ХБ. Беручи до уваги, що около50% всіх загострень ХОЗЛ не пов`язані з бактеріями, рутинне іспользованіеантібіотіков може здаватися необгрунтованим. Однак вірусні інфекції, порушуючи захисний бар`єр слизових, можуть сприяти колонізацііілі інфекції бактеріальними патогенами, тому призначення антібіотіковтеоретіческі може запобігти розвитку цих подій.

Антибіотики можуть "розірвати" порочне коло інфекції іуменьшіть пошкодження легенів.

Як обговорювалося вище, у хворих з хроніческойбактеріальной колонізацією бронхів і рецидивуючими інфекціяміотмечается постійна секреція бактеріальних екзопродуктов, накотором макроорганизм відповідає запальної реакцією з прогрессірующімухудшеніем функції бронхіального епітелію. Теоретично іспользованіеантібіотіков може привести до елімінації бактерій і таким образомпрервать запальний процес.

Класифікація хворих на ХОЗЛ і вибір антибіотикотерапії

У переважній більшості случаевантібіотікотерапія при загостренні ХОЗЛ призначається на емпіріческойоснове. Культуральний аналіз харкотиння в звичайній практиці виполняетсяне частіше, ніж в 10% випадків, в основному у найбільш важких хворих [25]. У дослідженнях останніх років показано, що емпіріческаяантібіотікотерапія неефективна в 26% випадків у амбулаторних хворих, і в 27% - у госпіталізованих [1, 16]. Безсумнівно, що неудачатерапіі призводить до підвищення економічних витрат на лікування і, крім того, до погіршення функціонального резерву легенів.

З урахуванням факторів ризику, віку, функціональних особенностейбольних був запропонований ряд класифікаційних схем, предназначеннихдля вибору емпіричної антибактеріальної хіміотерапії. Классіфікаціяпозволяет з найбільшою ймовірністю припустити етіологіческійфактор і знизити ймовірність неефективності терапії. Наіболееполно відповідає цим вимогам класифікації, запропонованої в 1997 році міжнародною групою фахівців з легеневим і інфекціоннимзаболеваніям (табл. 4) [12].

Пацієнти з клінічною симптоматикою бронхіту поділяються нагруппи:

I група - гострий трахеобронхіт. Характерні сімптомиостро виник кашлю з продукцією мокротиння та відсутність легочногоанамнеза. Основними збудниками є віруси. Антібактеріальнаятерапія не рекомендована.

II група - простий хронічний бронхіт. Тип обостреніяопределяется як 1 або 2 відповідно до класифікації N. Antonisen.Функція легких зазвичай збережена, відсутні чинники ризику нееффектівностітерапіі. Для даної групи характерні вік менше 65 років, ОФВ₁gt; 50% від належного, lt; 4 загострень на рік. Основними возбудітелямібактеріальних загострень є H.influenzae, M.catarrhalisі S.pneumoniae. Для лікування рекомендуються амінопеніцилінів (амоксицилін, ампіцилін) і макроліди (еритроміцин, кларитроміцин, азитроміцин), а у випадках відсутності ефекту можуть бути іспользованифторхінолони (левофлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин). Нередкойпрічіной загострень в цій групі є вірусна інфекція.

III група - ускладнений хронічний бронхіт.Під час загострення симптоми (посилення кашлю, збільшення колічествамокроти і гнійний характер мокротиння) більш виражені, ніж у паціентовII групи. Характерні більш суттєві функціональні порушення (ОФВ₁ lt; 50% від належного). Вік даних хворих, як правило, gt; 65 років, вони частіше мають супутні хроніческіезаболеванія (застійна серцева недостатність, цукровий діабет, хронічна ниркова недостатність, цироз печінки, нарушеніепітанія), або постійно приймають глюкокортикоїди. Теченіебронхіта характеризується, як мінімум, чотирма загостреннями вгодив. Етіологічним фактором загострень, крім типових збудників, є грамнегативні мікроорганізми (Klebsiella pneumoniae) .Для Хіміотерапії загострення рекомендовані фторхінолони (левофлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин), амоксицилін / клавуланат і цефалоспорини (цефуроксим), які розглядаються, як препарати першої лініітерапіі.

IV група - хронічна бронхіальна інфекція. Характерните ж ознаки, що і в III групі, а також постійна продукціягнойной мокротиння і значний поліморбідних фон. При компьютернойтомографіі високого дозволу часто виявляють циліндричні бронхоектази.Основние збудники загострень ті ж, що і в III групі, з увеліченіемдолі P.aeruginosa. виділення P.aeruginosa у даннихбольних підтверджує "перехрест" між ХОЗЛ і бронхоектазіей.Препаратамі вибору є антісінегнойнимі фторхінолони (ципрофлоксацин).

Стратегія антибактеріальної терапії при обостренііХОБЛ

Оскільки не кожне загострення ХОБЛімеет бактеріальну природу, призначення антибіотиків не всегдаоправдано. Антибактеріальна хіміотерапія показана при налічііне менше 2-3 критеріїв N. Anthonisen. З іншого боку, антібіотікідолжни застосовуватися у всіх пацієнтів з ХОЗЛ при наявності ОДН. Не існує жодного ідеального препарату, який действовалби на весь спектр потенційних збудників.

Ампіцилін і амоксицилін найбільш широко використовуються при емпіріческойтерапіі загострень ХОЗЛ легкої та середньої тяжкості. Препарати неявляются ідеальним рішенням в регіонах з широким распространеніемштаммов, які продукують b-лактамази, а також при важких загостреннях, коли велика ймовірність інфекції, зумовленої P.aeruginosa.

Застосування високих доз ампіциліну або амоксициліну, защіщённихінгібіторамі b-лактамаз підвищує активність амінопеніцілліновпротів H.influenzae і M.catarrhalis. За еффектівностіданние препарати перевершують цефалоспорини і порівняти з ципрофлоксацином.

При загостренні ХОЗЛ доведено високу ефективність фторхінолонов.Ето пояснюється їх активністю проти H.influenzae і M.catarrhalis,високим ступенем проникнення в слизову дихальних шляхів ісекрет бронхів, що дозволяє досягти концентрацій, еффектівнихпротів S.pneumoniae. Наростаюча резистентність респіраторнихпатогенов до стандартних антибіотиків (b-лактамів, макролідів, тетрацикліну, котрімоксазолу) і широкий спектр активності виводятновие фторхінолони (левофлоксацин, геміфлоксацін, гатифлоксацин, моксифлоксацин) в ряд препаратів вибору при важких обостреніяхХОБЛ [1, 23].

Низька активність проти H.influenzae обмежує іспользованіеерітроміціна для терапії загострень ХОЗЛ. Однак "нові" макроліди (азитроміцин, кларитроміцин), що володіють високою активністю протівгемофільной палички, тривалим періодом напіввиведення, хорошопронікающіе в слизову оболонку і секрет дихальних шляхів заслужіваютвніманія, як ефективні та безпечні препарати для лікування обостренійХОБЛ.

Незважаючи на субоптимальних легеневу фармакокінетику, некоториецефалоспоріни, такі як цефуроксим аксетил, демонструють високійуровень клінічної ефективності при інфекціях, зумовленихS.pneumoniae, H.influenzae і M.catarrhalis.Цей факт, а також гарна переносимість цефалоспоринів позволяютрассматрівать пероральні препарати II-III покоління (цефуроксімаксетіл, цефаклор, цефподоксим проксетил), як антибіотики дляемпіріческой терапії загострень ХОЗЛ.

Антибіотики інших груп, які можуть бути використані дляемпіріческой терапії загострень ХОЗЛ, наведені в табл. 5.

Відео: Інтерв`ю з лікарем пульмонологом Карнаушкіной М.А. Захворювання ХОЗЛ (бронхіт курця)

У більшості випадків при загостренні ХОЗЛ (навіть в умовах стаціонару) антибактеріальні препарати можуть бути призначені перорально. Однакоданний підхід вимагає високої старанності пацієнта, а такжесохранной функції шлунково-кишкового тракту. У хворих же, находящіхсяна ШВЛ, препарати вводяться тільки парентерально.

Тривалість антибіотикотерапії у стаціонарних хворих недостаточночетко визначена. На сьогоднішній день практично немає робіт, які довели, що більш короткі курси антибіотикотерапії (за винятком азитроміцину) здатні ефективно знижувати "бактеріальну навантаження" бронхіальногодерева і приводити до клінічного поліпшення. Тому длітельностьтерапіі загострень ХОЗЛ повинна бути не менше 7 днів.

Відео: Лекція 4 Багатоликий ХОЗЛ Сучасні підходи до діагностики і раціональної терапії Частина 1 Ассіст

Бактеріальні патогени виявляються у 50-60% пацієнтів з обостреніемХОБЛ, причому це переважно Haemophilus influenzae,Moraxella catarrhalis і Streptococcus pneumoniae.Бактеріальна інфекція найчастіше носить хронічний характер іможе викликати загострення. Вона ж є провідним фактором, определяющімпрогрессірованіе хвороби.

Беручи до уваги ці дані, можна зробити висновок, що существуютдоказанние передумови для використання антибіотиків при обостренііХОБЛ. Підхід, запропонований N. Anthonisen, відрізняється простотойпрімененія і, крім того, підтверджено клінічними даними: антібіотікідолжни використовуватися при наявності, як мінімум, 2 кардінальнихсімптомов загострення ХОЗЛ. При цьому можливе досягнення немедленнихі довгострокових позитивних ефектів. До перших відносяться: предотвращеніегоспіталізаціі хворих, скорочення числа днів непрацездатності, скорочення тривалості симптомів, зниження швидкості клініческогоухудшенія, і запобігання прогресування захворювання в стадіюпаренхіматозной інфекції. До других - прогресування поврежденіялегкіх, запобігання розвитку вторинної бактеріальної колонізацііпосле вірусної інфекції і подовження часу між загостреннями.

На підставі класифікації хворих на ХОЗЛ, запропонованої международнойгруппой фахівців з легеневим і інфекційних захворювань, можна припустити причинний інфекційний чинник і значітельноснізіть ймовірність неефективності терапії.

література:

1. Allegra L, Grass. C., Grossi E., et al. Ruolo degli antibiotic! Neltratta-mento delle riacutiza della bronchite cronica. Ital.J. Chest. Dis. 1991- 45: 138-48.

2. Anthonisen N.R., Wright E.C., Hodgkin J.E., et al. Prognosisin chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Dis.1986- 133: 14-20.

3. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P.W., et al. Antibiotictherapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonarydisease. Ann. Intern. Med. 1987- 106: 196-204.

4. Ball P., Harris J.M., Lowson D., et al. Acute infective exacerbationsof chronic bronchitis. Q. J. Med. 1995- 88: 61-8.

5. Bruce M.C., Poncz L., et al. Biochemical and pathologicalevidence for proteolytic destruction of lung connective tissuein cystic fibrosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1985- 132: 529-35.

6. Burrows В., Earle R.H. Course and prognosis of chronic obstructivelung diseases. N. Engl. J. Med. 1969- 280: 397-404.

7. Carilli A.D., Gold R.S., Gordon W. A virologic study of chronicbronchitis. N. Engl. J. Med. 1964- 270: 123-7.

8. DeAbate С.A., Henry D., Bensch G., Jubran A., et al. Sparfloxacinvs ofloxacin in the treatment of acute bacterial exacerbationsof chronic bronchitis: a multicenter, double-blind, randomized, comparative study. Chest., 1998- 114: 120-30.

9. Dewan N.A., Rafique S., Kanwar В., Satpathy H., et al. Acuteexacerbation of COPD: factors associated with poor treatment outcome.Chest, 2000- 117: 662-71.

10. Fagon J.Y., Chastre J., Gibert C. Acute respiratory failurein chronic obstructive pulmonary disease. Bacterial infectionas a precipitating factor. In: Derenne J.-P., Whitelaw W.A., SimilowskiT. (Eds.) Acute respiratory failure. New York: Marcel Dekker, Inc., 1995..

11. Goh S.K., Johan A., Cheong Т.Н. Wang Y.T. A prospectivestudy of infections with atypical pneumonia organisms in acuteexacerbations of chronic bronchitis. Ann. Acad. Med. Singapore.1999- 28: 476-80.

12. Grossman R. Guidelines for the treatment of acute exacerbationsof chronic bronchitis. Chest, 1997- 112: 310-3.

13. Hager H., Vergnese A., Alvares S. et al. Branchamella catarrhalisrespiratory infections. Rev. Infect. Dis. 1987 9: 1140-9.

14. Huchon G., Woodhead M. and European Study on Community AcquiredPneumoniae (ESOCAP) committee. Management of adult community-acquiredlower respiratory tract infections. Eur. Respir. Rev. 1998- 8 (61): 391-426.

15. Kanner R.E., Renzetti A.D.Jr., Klauber M.R., Smith C.B., Golden C.A. Variables associated with changes in spirometry inpatients with obstructive lung disease. Am. J. Med. 1979- 67: 44-50.

16. MacFarlane J.T., Colville A., Guion A., Macfarlane P.M., Rose D.H. Prospective study of aetiology and outcome of adultlower-respiratory tract infections in the community. Lancet, 1993-341: 511-4.

17. May J.R. The bacteriology of chronic bronchitis. Lancet, 1953- 2: 534-7.

18. Miravitlles M., Espinosa С., Fernandez-Laso E., Martos J.A., Maldonado J.A., Gallego M. Relationship between bacterial florain sputum and functional impairment in patients with acute exacerbationsof COPD. Chest, 1999- 116: 40-6.

19. Mogulkoc N., Karakurt S., Isalska В., Bayindir U., CelikelТ., Korten V., Colpan N. Acute purulent exacerbation of chronicobstructive pulmonary disease and Chlamydia pneumoniae infection.Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999- 160: 349-53.

20. Niederman M.S. COPD: the role of infection. Chest 1997-112: 301-302.

21. Seemungal Т., Donaldson G.C., Breuer J., Johnston S., JeffriesD.J., Wedzicha J.A. Rhinoviruses are associated with exacerbationsof COPD. Eur. Respir. J. 1998- 12 (28): 298.

22. Seneff M.G., Wagner D.P., Wagner P.P., et al. Hospital and1-year survival of patients admitted to intensive care units withacute exacerbation of chronic obstructive lung disease. JAMA.1995- 274: 1852-7.

23. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N.B. et al. Optimal assessmentand management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) .Eur. Respir. J. 1995- 8: 1398-420.

24. Von Hertzen L, Isoaho R., Leinonen M., Koskinen R., LaippalaP., Toyryla M., Kivela S.L, Saikku P. Chlamydia pneumoniae antibodiesin chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Epidemiol. 1996-25 (З): 658-64.

25. Woodhead M., Gialdroni Grassi G., Huchon G.J., et al. Useof investigations in lower respiratory tract infection in thecommunity: a European survey. Eur. Respir. Dis. 1996- 9: 1596-600.

цефотаксим -

клафоран (Торгова назва)

(AventisPharma)