Акушерство і гінекологія- Вплив гормональних контрацептивів на ризик розвитку раку молочноїзалози

І.С. Савельєва

Науковий центр акушерства, гінекологіііперінатологіі РАМН (дир. - Акад. РАМН В.І. Кулаков)

consilium-medicum.com/media/gynecology/n1/14.shtml

В результаті численних досліджень, пов`язаних з ізученіемвліянія гормональних контрацептивів на ризик розвитку раку молочноїзалози (РМЗ), встановлено, що жінки різних вікових группмогут по-різному реагувати на прийом гормональних засобів. Есліі існує певний зв`язок між РМЗ у жінок молодого віку, які почали прийом гормональної контрацепції до своєї першої закончівшейсяродамі вагітністю, то вона не призводить до розвитку заболеваніяу великого числа жінок, так як взагалі частота випадків етогозаболеванія в цьому віці є несуттєвою. І, навпаки, в болеестаршем репродуктивному віці число збережених життів жінок, що користуються гормональними методами контрацепції, значно вище за рахунок зниження ризику розвитку онкологічних заболеванійрепродуктівной системи і молочних залоз.

Хоча безпеку доступних в даний час монофазних, содержащіхнізкіе дози таблеток набагато вище, ніж безпека понад ранніхпрепаратов, все ще поширені деякі побоювання і протіворечіяотносітельно побічних негативних дій цих таблеток. Етіопасенія пов`язані з фактом застосування таблеток і ризиком развітіяновообразованій, таких як рак яєчників, ендометрія і молочноїзалози.

Сучасні дані [1, 2] свідчать про те, що іспользованіеновейшіх комбінованих оральних контрацептивів (КОК) сніжаетріск розвитку раку яєчників і раку ендометрія в 2 - 3 рази, прічемето поширюється не тільки на жінок, що використовують цей методв даний час, але і на тих, хто вживав гормональні контрацептиви минулому. У той же час до цих пір відсутня однозначнаяінформація про наявність зв`язку між ризиком виникнення РМЗ і оральнойконтрацепціей.

Ця проблема є важливою ще й тому, що в даний времяРМЖ відноситься до числа найбільш поширених злокачественнихзаболеваній у жінок і становить основну причину смерті. Последніестатістіческіе дані [3] показують, що в Сполучених Штатахкаждая 8-я жінка ризикує захворіти на РМЗ протягом всього свого життя-в Європейському Союзі цим ризиком схильна до 1 жінка з 12, ав Японії - 1 з 80. У Росії стандартизований показник захворюваності 1996 р склав 35,9 на 100 тис. при середньорічному темпі роста3,8%.

Незважаючи на численні дослідження [4-8] присвячені ізученіюфакторов ризику РМЗ, до сих пір його етіологія залишається установленнойокончательно, хоча питання про драматичну роль естрогенів в йогорозвитку вважається вирішеним.

Вивчення взаємозв`язку між РМЗ, пероральними протівозачаточнимісредствамі і поведінковими чинниками ризику вкрай утруднено [9-12]. Основні біологічні уявлення про фактори, вліяющіхна розвиток РМЗ, огранічени- може пройти кілька десятиліть, перш ніж рак буде виявлений. Репродуктивна поведінка, безсумнівно, пов`язане з ризиком виникнення РМЗ. За останні 25 років факториріска, пов`язані з репродуктивною функцією (вік менархе, вагітності, що закінчилися абортом, вік перших пологів, лактація, налічіепатологіі репродуктивної системи, вік і тип менопаузи), увелічівалісь.Первое менархе в більш молодому віці, остання менструаціяв більш віддаленому віці, перші пологи в більш зрілому віці сімейне накопичення випадків РМЗ створюють певну предрасположенностьк виникнення РМЗ.

Спадкові форми РМЗ зустрічаються приблизно в 5% всехслучаях цієї патології, і довгий час вважалося, що жінки, в сімейному анамнезі яких є ця форма раку, що не должнипрінімать оральні контрацептиви. Накопичені наукові дані [13-15] свідчать про те, що у жінок з сімейним анамнезомРМЖ, що користуються КОК, відсутня достовірна збільшення случаеветого захворювання в порівнянні з жінками, які користуються КОК.Це дало підставу не обмежувати використання оральної гормональнойконтрацепціі у жінок з сімейним анамнезом РМЗ. При цьому препаратаміпервого вибору можуть бути низькодозовані монофазні таблеткіс низькою андрогенної активністю (ВООЗ, клас 2). Встановлено, що гестагени третього покоління (дезогестрел і гестоден) сніжаютпроліфератівную активність пухлинних клітин молочної залози і, отже, будуть кращими при виборі препаратів.

Відомо, що з віком жінки пов`язана підвищена частотавстречаемості РМЗ. На відміну від раку ендометрія і раку яічніковпрі РМЗ КОК не роблять настільки вираженого захисного ефекту.Останні дослідження [16-21] показали, що сумарна частотаразвітія РМЗ у жінок у віці 60 років, що використовують і не пользующіхсяКОК, абсолютно однакова.

Припущення, що гормональна контрацепція може увелічіватьріск розвитку РМЗ у різних вікових групах по-різному, впервиебило висловлено J. Schlesselman [22] в 1989 р і підтверджено в 1991 р P. Wingo [23]. Ними було виявлено, що относітельнийріск розвитку РМЗ зменшується з віком: з 1,4 в 25-річному возрастедо 1,0 і 0,9 у віці 35 - 44 і 45 - 54 років. Також було показано, що тривалість прийому таблеток не впливає на увеліченіеетого ризику, а має відношення до так званого латентного періоду.У жінок у віці 45 - 54 років відзначено чотириразове сніженіеріска розвитку РМЗ в залежності від часу, що пройшов з началапользованія цим методом: з 1, 9 через 8 - 9 років після початку пріематаблеток до 0,5 після 25 років прийому. Такі ж результати биліполучени і у віковій групі 35 - 44 років, де относітельнийріск розвитку РМЗ знижувався з 1,5 до 0,4 відповідно.

У молодшому віці комплекс факторів, що впливають на развітіеРМЖ, значніше, тому виділити будь-якої з них достаточнотрудно, проте відзначено більш високий ризик розвитку цього заболеваніяв цьому віці (до 1,7 - 1,8). Слід нагадати, що частотавстречаемості РМЗ в даному віці дуже низька, і некотороеувеліченіе ризику може привести до виникнення не більше 1 - 2нових випадків на рік. Після припинення прийому КОК, относітельнийріск прогресивно зменшується до 1,16 через 1 - 4 роки, до 1,07через 4 - 9 років і до 1,0 (можливо навіть менше) через 10 років.

Захисний ефект КОК, пов`язаний з придушенням овуляції, оченьважен у віковій групі користувачів після 35 років. Відомо, що рак репродуктивних органів частіше зустрічається в пізньому репродуктівномвозрасте, і пік припадає на вікову групу після 50 лет.Учітивая, що захисний ефект оральних контрацептивів триває напротязі 10 років після їх застосування, використання цих препаратовдо досягнення жінками менопаузи допоможе також знизити ризик развітіяендометріального або оваріального раку в майбутньому.

Якщо підсумувати результати всіх досліджень [4,14, 24, 25] щодо визначення залежності ризику развітіяРМЖ від віку і тривалості користування гормональної контрацепцією, то виявиться, що ніякої залежності не існує.

Довгий час залишався спірним питання про можливий вплив іспользованіяоральних контрацептивів жінками до першої вагітності, закончівшейсяродамі. У початкових дослідженнях [17, 26] зазначалося, що пріемКОК жінкою до 25 років і до першої вагітності, закончівшейсяродамі, призводить до збільшення ризику РМЗ до 1,4. Останні дослідження [20, 21, 24, 27, 28, 29] не підтвердили цих даних.

Ризик розвитку РМЗ при використанні контрацептивів, содержащіхтолько прогестерон, аналогічний ризику при використанні кок- прицьому різниця між ін`єкційними і оральними препаратами відсутня.

У 80-х роках в декількох епідеміологічних дослідженнях билапроведена оцінка ризику розвитку РМЗ серед жінок, пріменяющіхін`екціонние контрацептиви. Найбільше дослідження цього вопросас використанням найбільш суворого контролю було здійснення спільної дослідженні ВООЗ по неоплазии і стероїдних контрацептивів, що проводиться в 1979 - 1988 рр в десяти країнах світу.

Більшість даних клінічних досліджень [30], в яких участвоваліженщіни, котрі застосовували депо-провера 150, дають підставу стверджувати, що ризик розвитку РМЗ не збільшується. Попередні результатиСовместного дослідження ВООЗ показали, що у жінок, пріменяющіхдепо-провера 150, відносний ризик розвитку РМЗ дорівнює 0,7. Дополнітельниерезультати цього дослідження також підтвердили, що жінки, які використовують препарат тривалий час, і ті, хто почав пріменятеся багато років тому, не піддаються підвищеному ризику развітіяРМЖ.

Однак C. Paul і співавт. [18] встановили, що жінки, пріменявшіедепо-провера 150 протягом 2 років і більше до досягнення ними 25-річного віку, мають більш високий ризик, ніж жінки, що почали прімененіедепо-провера в більш старшому віці.

Збільшення ризику розвитку РМЗ може частково пояснюватися еффектівнимвиявленіем захворювання серед користувачів депомедроксі прогестеронаацетат (ДМПА). Іншим можливим поясненням може бути доброкачественноезаболеваніе молочної залози, яке маскує РМЗ. ДМПА, оказиваялечебное вплив на доброякісне захворювання, позволяетвиявлять ракові пухлини, що залишаються прихованими у жінок, які не пользующіхсяДМПА. Наявні дані, таким чином, не можуть служити оправданіемдля введення обмежень на застосування ДМПА.

Єдине дослідження частоти РМЗ серед жінок, іспользовавшіхін`екціонние контрацептиви одномісячного дії, виявило велічінуотносітельного ризику, що становить 0,8 (захисний ефект). Прицьому використовувалися дані ВООЗ, зібрані під час проведення ісследованіяв Чилі та Мексиці і охоплюють 267 жінок, які страждають на РМЗ, і1520 жінок з контрольної групи.

Таким чином, останні дані [29, 31-34]свідчать про те, що використання оральних гормональнихтаблеток не збільшує ризик розвитку РМЗ незалежно від временіначала і тривалості користування. Важливо відзначити, що отсутствіевліянія на частоту розвитку РМЗ відноситься до всіх гормональнимконтрацептівам незалежно від їх складу.

На підставі наявних в даний час даних, що стосуються прімененіяКОК і ризику розвитку РМЗ, ВООЗ не рекомендувала вносити ізмененіяв прийняту нині практику призначення КОК. Жінки, що мають РМЖв анамнезі і без ознак захворювання в даний час, должниізбегать як КОК, так і чисто прогестінових контрацептивів (НПК), за винятком тих випадків, коли більш підходящі методи недоступниілі неприйнятні (ВООЗ, клас 3). Жінки, які страждають на РМЗ, що не должниіспользовать ні КОК, ні ЧПК (ВООЗ, клас 4).

Вплив гормональних контрацептивів
на розвиток доброякісних захворювань молочної залози

Значно частіше виникають інші захворювання і стану діскомфортамолочних залоз, які, не будучи небезпечними для життя, пріносяттем не менше багато хвилювань пацієнткам. До їх числа відносяться діффузниедоброкачественние захворювання молочних залоз.

Багато жінок з доброякісними захворюваннями молочнихжелез і лікарі помилково думають, що ця група популяції являетсяугрожаемой з розвитку РМЗ і тому не повинні приймати гормональниеконтрацептіви.

Лікувальний ефект гормональних контрацептивів на молочниежелези може бути пояснений механізмом їх дії.

По-перше, встановлено [36], що прийом гормональних контрацептівовуменьшает частоту гіперпластичних процесів в молочних железахна 40 - 60%. По-друге, регуляція менструального циклу (під воздействіемгормональних контрацептивів) сприяє зниженню частоти дісфункціональнихматочних кровотеч, інших порушень менструальної функції, обумовлених порушенням гормональної функції яєчників у відеотсутствія овуляції або утворення неповноцінного жовтого тіла, що призводить до відносної гіперестрогеніі- КОК на 40 - 60% скорочують частоту фолікулярних кіст яєчників, які напрямуюсвязани з дисфункціональними станами молочних залоз. По-третє, гормональні контрацептиви сприяють зменшенню частоти і вираженностівоспалітельних захворювань внутрішніх статевих органів, тим самимсніжая і частоту порушень менструального циклу.

Виходячи з цього, при помірній і вираженій мастопатії, особливо при порушенні менструального циклу, методом вибору способаконтрацепціі стали КОК.

В даний час усіма дослідниками підтверджено факт действітельногоулучшенія стану жінок з доброякісними заболеваніямімолочних залоз, які приймають КПК протягом тривалого часу, особливо це стосується таблеток з низькою андрогенної актівностью.Пріем монофазних оральних контрацептивів хоча б протягом годасніжает ризик виникнення мастопатій на 50 - 75%, причому защітниесвойства збільшуються з тривалістю прийому.

Ефект даної групи препаратів виражається в зменшенні або ісчезновенііболезненності і нагрубання молочних залоз, регуляції менструальногоцікла. Вважається, що захисний ефект щодо дісфункціональнихзаболеваній молочних залоз визначається через 2 роки від началапользованія, при цьому спостерігається прогресивне зниження (40%) частоти фіброзно-кістозної мастопатії.

Жінки з фіброзно-кістозними мастопатіями, приймають КОК, складають 1/4 в порівнянні з жінками, котрі приймають КОК.В США використання гормональних контрацептивів щорічно предупреждаетгоспіталізацію з приводу мастопатії 20 000 жінок. Необходімопомніть, що захисний ефект щодо молочних залоз сохраняетсятолько для користувачів в даний час і в недавньому минулому.

Відео: ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ ... РАК ... МАСТОПАТІЯ !!!!!

Важливим є питання про те, чи не сприяє застосування оральних контрацептівовженщінамі, що мають в анамнезі доброякісну пухлину молочноїзалози, розвитку у них злоякісних пухлин в пременопаузальномвозрасте.

Результати багатьох досліджень [13, 15, 24],проведених серед жінок молодше 50 років, які застосовують оральні контрацептиви, не показали збільшення ризику виникнення РМЗ в разі налічіяу них в анамнезі доброякісних пухлин молочних залоз. Счітаетсяустановленним, що, знижуючи частоту доброякісних заболеваніймолочних залоз, гормональні контрацептиви сприяють уменьшеніюріска розвитку РМЗ в 2 рази.

Разом з тим не слід призначати гормональну контрацепцію жінкам, оперованих з приводу захворювань молочної залози при узловойформе мастопатії, яка потребує хірургічного лікування.

Гормональна перебудова в перименопаузі супроводжується фізіологіческіобусловленной відносної гіперестрогенією на тлі дефіцітапрогестерона, що підвищує ризик розвитку захворювань молочноїзалози в цьому віці. З огляду на цей факт, пацієнткам сдісфункціональнимі доброякісними захворюваннями молочної залози віці старше 35 - 40 років, особливо при поєднанні з доброкачественнимігіперпластіческімі захворюваннями внутрішніх статевих органів, показанопрімененіе депо-провера.

Масталгія при використанні КОК

При підборі оптимального способу попередження нежелательнойбеременності прагнуть знайти такий, який забезпечував би високуюконтрацептівную надійність, не чинив би негативного вліяніяна молочні залози і володів лікувальним впливом. Однак іногдау жінок на тлі прийому гормональної контрацепції можуть вознікатьболезненность і напруженість молочних залоз.

Дискомфорт в молочних залозах на тлі прийому КОК виникає оченьредко (не більше 6,2 - 6,8% випадків) і, як правило, пов`язаний з високімсодержаніем естрогенного компонента в таблетці. Якщо така проблемавознікла, то в першу чергу необхідно провести тест на вагітність з`ясувати, чи не пов`язано набухання молочних залоз з беременностью.Кроме того, необхідно провести обстеження молочних залоз напредмет наявності вузлів або кіст- з`ясувати, чи є які-небудь виделеніяіз молочних залоз і встановити їх причину.

Якщо діагноз вагітності не підтвердиться і інша патологіятакже не буде виявлено, то можна рекомендувати продовжити пользоватьсяетім методом контрацепції. При цьому потрібно порадити паціенткеізбегать кофеїну, шоколаду та інших продуктів, що викликають задержкужідкості в організмі. Необхідно пам`ятати самим і пояснювати пацієнткам, що циклічні зміни в молочних залозах пов`язані з естрогеннимкомпонентом в таблетці. Зниження дози естрогенового компонентаніже 0,35 мкг значно покращує цей стан.

Ще не накопичено достатньо відомостей про вплив різних прогестіновна вираженість масталгії і напруженості молочних залоз. Однакосчітается, що вибирати треба препарати, виходячи з їх способностісвязиваться з андрогенами рецепторами, і в кожному випадку вопросподбора вирішується індивідуально. Таблетками першого вибору являютсянізкодозірованние монофазні препарати, що містять прогестінис низькою андрогенної активністю (дезогестрел, гестаден), второговибора - трифазні таблетки з левоноргестрелу.

У випадках, коли масталгия і напруженість в молочних железахбеспокоят жінку, але вона не хоче відмовлятися від прийому КОК, можна рекомендувати їй паралельно з контрацептивами прийом вітамінаЕ по 600 од. в день, бромкриптина по 2,5 мг в день, тамоксіфена- 20 мг в день або даназола - 20 мг в день. Зазвичай напряженіемолочних залоз і масталгия зникають протягом перших 3 міс пріемаконтрацептівов.

Галакторея при використанні КОК

Значно рідше на тлі прийому гормональної контрацепції можетвознікать галакторея. Поява цього симптому може бути об`ясненовліяніем естрогенового компонента таблетки.

Механізм цього явища пов`язаний з придушенням гіпоталаміческойактівності, що приводить до зменшення синтезу пролактин-інгібірующегофактора і тим самим збільшення освіти пролактину в гіпофізі, а також з прямою стимуляцією гіпофізарних лактотрофов. Галакторея, пов`язана з прийомом таблеток (зазвичай високодозованих), наіболеечасто виявляється в дні, вільні від прийому таблеток. Це стан останні роки, у зв`язку з переходом на низькодозовані таблетки, зустрічається вкрай рідко і може проходити самостійно в течение3 - 6 місяців після закінчення прийому таблеток.

При проведенні диференціальної діагностики галактореи у жінок, які приймають КПК, необхідно пам`ятати про тих станах, при которихтакже може спостерігатися цей симптом.

Тривале грудне вигодовування може збільшувати рівень пролактину, знижуючи синтез пролактин-інгібуючого фактора. Вивчаючи анамнезпаціенток, охочих користуватися КОК, необхідно з`ясовувати у ніхвопроси грудного вигодовування, його тривалість, налічіегалактореі в анамнезі, не пов`язаної з грудним вигодовуванням, тривалість і кількість виділень з сосків, а також другіевозможние симптоми з боку молочних залоз (напруга і тяжкість).

Зниження рівня пролактин-інгібуючого фактора може вознікатьтакже при стресах, травмах грудного і шийного відділу хребта, Herpes zoster, при використанні різних медикаментів (резерпін, амфетамін, діазепам, метилдопа, трициклічніантидепресанти) -при порушеннях функції гіпоталамуса, пов`язаних як з органіческойпріродой, так і функціональних- при пухлинах легень і нирок, атакож міомі матки.

При виникненні галактореи на тлі прийому оральних контрацептівовнеобходімо:

- визначити кількість виділень з молочних залоз і оценітьіх якість під мікроскопом (жирові клітини, лейкоцити і т.д.). Цитологічне дослідження виділень з молочних залоз должнобить обов`язковим;

- визначити рівень пролактину в крові. Важливо пам`ятати про те, що пальпаторная стимуляція молочних залоз може приводити до под`емууровня пролактину, тому не рекомендується проводити це ісследованіераньше, ніж через 2 доби після обстеження молочних залоз. Еслібудет виявлений підвищений рівень пролактину, необхідно з`ясувати, чи не пов`язано це зі стимуляцією молочних залоз;

- провести тест на вагітність;

- продумати можливість продовження використання гормональнойконтрацепціі шляхом зниження дози естрогенного компонента в таблетке.Еслі цього зробити неможливо, необхідно подумати про те, какойдругой надійний метод контрацепції можна запропонувати жінці. Еслігалакторея була пов`язана з прийомом таблетки, то вона повинна пройтісамостоятельно протягом 3 - 6 місяців після закінчення пользованіяетім методом. Якщо симптоми галактореи триватимуть і беспокоітьпаціентку, то такі пацієнти потребують ретельного обстеження длявиявленія справжньої причини галактореи.

література:

Booth M, Beral V, Smith P. Br J Cancer 1989- 60: 592-97.
Levi F, La Vechia C, Gulie C et al. Cancer Causes and Control1991- 2: 99-105.
Cancer Statistics Review 1973-1986. National Cancer Institute, Washington, D., C., NIH Publication No. 89-2789.
Bruning PP. Hormone and Cancer. Proc. 2nd Ind. Congr. MonteCarlo, Sept., 1984, 335-342.
Calle E et al. Am J Epidemiol 1993- 138: 675-81.
Histor T. Int J Epidemiol 1986- 15: 469-476.
Kampert J Am J Epidemiol. 1988- 128: 962-979.
Kvale G, Heuch I. J Epidemiol and Community Health. 1987-42, N1: 30-37.
Begg. Genet. Epidemiol 1987- 4: 233-247.
Brooks PG. J Reprod Med. 1984- 29: 535-538.
Bruning PP. Brit J Cancer 1985 51, N 4: 479-484.
Greenblatt RB. J Am Geriatr Soc. 1982: ser. 3, 306, N7: 261-264.
Murray P, Schlesselman JJ, Stadel BV, Shenghan L. Am J ObstetGynecol 1989- 73: 977.
Romieu I, Berlin JA, Colditz G. Cancer 1990: 66: 2253-57.
Stradel BV, Schlesselman JJ. Am J Epidemiol 1986- 123: 373.
Lipnick RJ, Buring JE, Hennekens CH et al. JAMA 1986- 255: 58.
McPherson K, Vessey MP, Neil A et al. Br J Cancer 1987 56: 653.
Paul C, Skegg DCG, Spears GFS. Br Med J 1989- 299: 759-62.
Rosenberg L, Miller DR, Kaufman DW et al. Am J Epidemiol 1984-119: 167.
Schildkraut JM, Hulka BS, Wilkinson WE. Obstet 1990- 76: 395.
Stradel BV, Lai SL Contraception 1988- 38: 287.
Schlesselman JJ. Contraception 1989- 40: 1-5.
Wingo PA, Lee NC, Ory HW. et al. Obstet Gynecol 1991- 78: 161-65.
Prentice RL, Thomas DB. Adv Cancer Res 1987 49: 285-88.
Paul C, Skegg DCG, Spears GFS. Int J Cancer 1990 46: 366-73.
Vessey MP, McPherson K, Villard-Mackintosn L, Yeates D. BrJ Cancer 1989- 59: 613.
Pike MC, Krailo MD, Henderson BE, Duke A, Roy S. Lancet ii: 1983- 926.
Miller DR, Rosenberg L, Kaufman DW et al. Obstet Gynecol 1986-68: 863.
Stradel BV, Rubin GL, Schlesselman JJ, Wingo PA. Lancet ii.1985- 970.
The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives.Br J Cancer 1990 61: 110-19.
WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives.Breast cancer and depot-medroxyprogesterone acetate. Bull WHO1985- 63: 513-19.
Paffemberger R, Fasal E, Simmone ME, Kanpert JB. Cancer 1977-39: 1887 Отримати.
Schlesselman JJ, Stadel BV, Murray P, Shenghan L. Contraception1987- 36: 595.
The cancer and Steroid Hormone Study of the Centers of DiseaseControl and the National Institute of Child Health and HumanDevelopment: Oral contraceptive use and risk of breast cancer.N Engl J Med .. 1986- 315: 405-409.
Thomas DB. Contraception 1991- 43: 695-710.
Бурдіна Л.М. Терапевтичний архів, 1998, <10, С. 37-41.
Brinton LA, Vessey MP, Flavel R, Yeates D. Am J Epidemiol1981- 113: 203.