Акушерство і гінекологія- нові можливості лікувальної дії комбінованих оральних контрацептівовклініческая лекція

Представленіяоб використанні комбінованих оральних контрацептивів (КОК) з неконтрацептивной метою зазнали істотну еволюцію і всвоем нинішньому вигляді сформувалися протягом останніх 5-10 лет.Шіроко обговорюються в даний час питання лікування себореї іугревой висипу сучасними КОК. Підставою для цього служить тотфакт, що:
1) володіючи такою ж ефективністю в устраненіікамедонов, папул і пустул, як і антибіотики, КОК не мають характернихдля антибіотиків побічних ефектів;
2) КОК високоефективні в попередженні незапланірованнойбеременності;
3) КОК роблять позитивний неконтрацептівноедействіе щодо гінекологічних захворювань, включаючи гінекологіческійрак, доброякісні захворювання молочних залоз, покращують теченіеанеміі і т.д.
Виникнення себореї і акне у жінок связанос зміною співвідношень між андрогенами і естрогенами. Чащевсего виявляється гіперандрогенія (оваріального або надпочечніковогопроісхожденія) в поєднанні з гіпоестрогенії. На важливу роль впатогенезе себореї і акне гормональних чинників зазначає таке:

• початок захворювання в період половогосозреванія-
• зв`язок з менструаціей-
• зв`язок з порушеннями менструальногоцікла-
• розвиток себореї і акне послебеременності, переривання вагітності.

Мал. 1. Метаболізм тестостерону

Мал. 2. Індекс селектівностіразлічних прогестагенів (H.Kloosterboer і співавт., 1988)

Мал. 3. Динаміка вмісту ГСПГна тлі приймання КПК (D.Mangoі співавт., 1996)

Мал. 4. Індекс андрогенностіна тлі прийому КОК (Mango D. і співавт .., 1996)

Себорея- це хворобливий стан шкіри, пов`язане з гіперпродукціейсальнимі залозами шкірного сала зміненого хімічного состава.Acne vulgaris являє собою мультифакторное захворювання, що виявляється порушенням процесів зроговіння в гирлі волосяногофоллікула і захисної біологічної системи поверхні шкіри сперіфоллікулярной запальною реакцією. Основне значення вразвітіі акне надається порушення функції статевих залоз з гіперандрогенією (оваріального та / або наднирковозалозної генезу), збільшення колічествагормональних рецепторів в шкірі, підвищення чутливості сальнихжелез до андрогенів стимулам. Це призводить до порушення функціісальних залоз з гіперсекрецією і зміною фізико-хіміческіхсвойств шкірного сала, накопиченню вільних жирних кислот, обладающіхраздражающімі властивостями і сприяють утворенню комедонов.Ключевую роль у запальній фазі захворювання грають Propionibacteriumacnes, які продукують хемотаксіческіефактори і мають гідролітичні ферменти, що руйнують фоллікулярнийепітелій.
Таблиця 1. Класифікація акне (Guidelines of care for acnevulgaris. Committee on Guidelines of Care. American Academy ofDermatology, 1990)

Таблиця 2. Спорідненість разлічнихстероідов до зв`язує глобулинам (R.K. Siiteri, F. Febres, 1979)

Таблиця 3. Витіснення тестостеронаіз зв`язку з глобуліном,

переносить статеві стероїди (A.Phillips, D.Hahn, J.McGuire, 1990)

Таблиця 4. Антиандрогенні індексисовременних КОК, раcсчітанние з урахуванням біологічної доступностівходящіх прогестагенних компонентів

Власний сальнийфоллікул включає в себе фолікулярний апарат і сальну железу.Фоллікулярний апарат складається з стрижня, що входить в волосянойканал. Волосяні фолікули мають сальну залозу, часточки которойвпадают в волосяний канал. Величина сальних залоз, їх колічествоа глибина залягання неоднакові. Найбільші залози імеютсяу осіб від 17 до 25 років. Максимальна кількість залоз (від 400 до1000 на см²) Насчітиваетсяна шкірі обличчя, верхньої половини тулуба і волосистої частини голови, в області вушних раковин, середньої лінії грудей і межлопаточной областіспіни. Таке анатомічне розташування сальних залоз определяетлокалізацію вугрової висипки. Секрет сальних залоз утворюється посредствомполной загибелі частини клітин залози (себоцітов). У розвитку акненемаловажное значення має розмір сальної залози, на обличчі онобратно пропорційний розміру волосся. Джерелом акне являютсяфоллікули сальних залоз.
Сальні залози продукують жир, необходімийдля мастила поверхні шкіри. Секрет сальних залоз складається з себоцітові сальних ліпідів. Головними факторами, що впливають на колічествопроізводімого шкірного сала, є: вік, стать, температураокружающей середовища. З початком андрогенної активності, приблизно на8-му році життя, секреція сальних залоз різко підвищується. Основнимгормоном, залученим в регуляцію діяльності сальної залози, є тестостерон. Швидше за все, він впливає на проліфератівнуюактівность сальної залози і липогенез. Як і інші статеві гормони, тестостерон циркулює в крові у зв`язаному з протеїнами неактівномсостояніі. У вільному стані, яке і забезпечує біологіческійеффект, знаходиться близько 2-4% продукованих статевих стероідов.Остальние 96-98% пов`язані з білками, в тому числі з глобуліном, що зв`язує статеві гормони (ГЗСГ). Основним шляхом метаболізматестостерона є перетворення його з участю ферменту 5a-редуктази дигідротестостерон (рис. 1). Показано, що у жінок особливо актівноеобразованіе дигидротестостерона відбувається в шкірі і її дериватів.
Клітини сальної залози мають високочувствітельниек тестостерону рецептори. Дія тестостерону і його метаболітовна репродуктивну систему і розвиток вторинних статевих прізнаковрассматрівают як андрогенное, а вплив на соматичні тканини-як анаболічний.
Відомо, що себорея і акне - це захворювання, характерні для підлітків. У 85% випадків захворювання проявляютсяот 12 до 25 років і досягають піку до 13-16 років. Це об`ясняетсядетермінізмом пубертатних зрушень, коли першорядне значення розвитку організму належить андрогенів, що визначає пікроста, дозрівання довгих трубчастих кісток замиканням діафізарних-епіфізарниххрящей, поява оволосіння за жіночим типом. Андрогени в цейперіод є основним джерелом естрогенів. В подальшому, зі зниженням чутливості гіпоталамуса до впливу естрогенів, відбувається поступове зростання рівня гонадотропін-рилізинг-гормоновс підвищенням секреції лютеїнізуючого і фоллікулостімулірующегогормона, становленням гормонального гомеостата. У віці 25-35років акне зустрічається у 11% осіб, у віці 40 років - лишьв 5% випадків.
Клінічна картина аcne vulgaris (вугрів звичайних) полиморфна: є комедони, папули, пустули поверхневі іглубокіе, з абсцедированием і злиттям в суцільні інфільтрірованниеочагі поразки, іноді з фистулами, кістами і утворенням рубців (табл. 1). Уражаються в основному обличчя і інші так називаемиесеборейние місця.
Навіть легкі випадки себореї і вугрової болезнівизивают значний емоційний дистрес, і не толькоо підлітків. Результати проведених останнім времяработ дозволяють зробити висновок про альтернативність іспользованіянізкодозірованних КОК в лікуванні себореї і акне.
До складу КОК входять синтетичні естрогениі прогестагени, структура яких близька до натуральних, а актівностьзначітельно вище. Основним естрогенним компонентом КОК являетсяетінілестрадіол. Відповідно до рекомендацій Международнойфедераціі планування семьісодержаніе етинілестрадіолу НЕ должнопревишать 35 мкг, що пов`язано ззбільшенням ризику венозного тромбозу при прийомі КОК з содержаніеметінілестрадіола 50 мкг і більше (IMAP Statement on steroidal oralcontraception, 1998). По вхідному прогестагенів компонентуКОК діляться на препарати:

• першого покоління, які мають ССВО складі норетінодрел, норетінодрона ацетат, етінодіоладіацетат-
• другого, містять в качествепрогестагена норгестрел, норетистерон або левоноргестрел-
• третього покоління, содержащіегестоден, дезогестрел і норгестимат.

Многіеісследователі не включають в групу КОК третього покоління препаратис норгестімат (W.Spitzer і співавт., 1996 M.Lewis і співавт., 1999 O.Lidegaard і співавт., 1998). Міжнародна федерація планірованіясемьі розглядає його сучасним лише через практіческіодновременного появи з дезогестрел- і гестоденсодержащіміКОК. Основною відмінністю сучасних прогестагенів є їх високаяселектівность і низька андрогенна активність, які в совокупностіпозволілі звести до мінімуму вплив КОК на метаболічні показателі.Мерой селективності прогестагену є ступінь соотношеніяего максимальної концентрації, при якій прогестаген начінаетпроявлять свої андрогенні властивості, до мінімальної кількості, необхідній для прогестагенного відповіді. Іншими словами, чемменьше кількість прогестагену, необхідне для прояву егопрогестагенних властивостей, і більше кількість, коли він начінаетпроявлять свої андрогенні властивості, тим вище селективність прогестагена.Чем вище селективність прогестагену, тим менше пов`язаних з андрогенностьюпрепарата побічних ефектів. У дослідженні H.Kloosterboer і співавт. (1988) відносний аффинитет зв`язування з рецепторами до прогестеронудля гестодена склав 350%, 3-кето-дезогестрелу (активного метаболітадезогестрела) - 260%, левоноргестрела - 135%. Чувствітельностьк рецепторів тестостерону для 3-кето-дезогестрелу - 6,5%, гестодена- 13,4% і для левоноргестрела - 15,3%, таким чином, по андрогеннойактівності вивчені препарати розмістилися в наступному порядку:
левоноргестрел gt; гестоден gt; 3-кето-дезогестрел.
Індекс селективності, представлений як соотношеніеконцентраціі прогестагену, необхідної для витіснення лігандаіз зв`язку з рецепторами до прогестагенной і тестостерону, составілдля 3-кето-дезогестрелу 40, гестодену - 25, левоноргестрела - 8,8 (рис. 2). Більшість прогестагенів, що входять до складу сучасних КОК, в 80-100% зберігають свою актівностьпосле проходження через печінку.
Етинілестрадіол, всмоктуючись у верхній частітонкой кишки, піддається коньюгірованих з сульфатами і черезпортальную вену потрапляє в печінку, де вже його основний связаннойформой є глюкуроніди. Інактивований таким чином водорастворімийетінілестрадіол не здатний зв`язуватися з транспортними белкаміі виділяється з жовчю в кишечник, гдепроісходіт його деконьюгаціі облігатними анаеробними бактеріями (в основному Clostridiaі Bacteroides species,лактозоферментірующімі коліформні бактеріями і деякими Staphylococci) І активний гормон повторно всмоктується. У крові естрогениі прогестагени зв`язуються з глобулінами, що переносять стероїди: естрогени - з тестостеронсвязивающім білком або глобуліном, связивающімполовие гормони, прогестагени - з кортізолсвязивающім білком (КСГ) .Половие стероїди мають різну ступінь спорідненості до связивающімглобулінам (табл. 2).
Швидкість метаболічного кліренсу статевих стероідовнаходітся в зворотній залежності від їх спорідненості до гормонсвязивающемубелку. Володіючи неоднаковим спорідненістю до естрадіолу і тестостерону (дигидротестостерону), ГЗСГ впливає на кількість естрогенів іандрогенов, що вступають у взаємодію з тканинами мішенями.
Рівень ГЗСС підвищується під впливом естрогенов.Ето дію КОК досить виражено і розцінюється як антіандрогенное.Увеліченіе змісту індукованих естрогенами зв`язують белковпріводіт до зниження вільних андрогенів і прогестагенів, імеющіхопределенное значення в патогенезі акне, хоча механізм цього вліяніядо цих пір залишається неясним. Численні дослідження показали, що прийом 20-30 мкг етинілестрадіолу призводить як мінімум до двох-триразового збільшення рівня ГЗСС. Прийом дезогестрелсодержащіхпрепаратов супроводжується зниженням сироваткових андрогенів.
Необхідно враховувати, що 3-кето-дезогестрелобладает найнижчим спорідненістю до ГЗСГ і навіть у високих концентраціяхне витісняє зі зв`язку з ним андрогени (табл. 3). Таким чином, поєднання етинілестрадіолу і дезогестрела не перешкоджає індуцірованномуетінілестрадіолом підвищенню рівня ГЗСГ, яке пов`язане зі сніженіемконцентраціі в сироватці крові активних андрогенів.
Здатність дезогестрелсодержащій КОК повишатьуровень ГЗСГ і знижувати вміст вільного тестостерону об`ясняетя лікувальну дію відносно шкірних захворювань гіперандрогенногохарактера. Естроген також зменшують утворення андрогенів вяічніках шляхом прямого придушення секреції гонадотропінів. Прогестагениоказивают гальмівну дію на 5a-редуктази і, таким чином, антиандрогенний ефект. Дія синтетичних естрогенів і прогестагеновв щодо акне можна представити в наступному вигляді:

естрогени
Стимуляція синтезу білків печінкою (ГЗСС) і пов`язане з цим зниження вмісту свободнихандрогенов

прогестагени

Опосредуемое придушенням секреціігонадотропінов зниження рівня андрогенів
Зниження активності 5-a-редуктази
В цілому використання наступної математіческоймоделі антиандрогенного дії комбінованих оральних контрацептівовc урахуванням біологічної доступності прогестагенного компонентаКОК здається доцільним:

Справді, якщо біодоступність дезогестрела при первинному проходженні черезпечень становить 62-81%, було б неправильно розраховувати антіандрогеннийіндекс КОК, виходячи з 150 мкг дезогестрела, з яких лише около93-122 мкг досягне системного кровообігу (табл. 4).
Не викликає сумнівів, що дезогестрелсодержащіеКОК, і в більшій мірі трифазні, вигідно відрізняються в возможностяхлеченія себореї і акне від інших сучасних КОК. Це пов`язано:

• з найнижчою андрогенної актівностьюі більш високим індексом селективності дезогестрела по сравнениюс іншими сучасними (третього покоління) прогестагенамі-
• з найнижчим спорідненістю до глобулінів, що зв`язують статеві гормони
• з оптимальним поєднанням дезогестрелас етінілестрадіолом, яке дозволяє не перешкоджати індуцірованномуетінілестрадіолом підвищенню рівня ГЗСГ, пов`язаного зі сніженіемконцентраціі в сироватці крові активних андрогенів.

Лікувальна действіедезогестрелсодержащіх комбінованих контрацептивних препаратовбило підтверджено клінічно. У дослідженнях M.Levrier і співавт. (1988), M.Erkkola і співавт. (1989), C.Charoenvisal і співавт. (1996) ефективності комбінації дезогестрела і етинілестрадіолу з високодозованими (50 мкг етинілестрадіолу) ціпротеронацетатсодержащімі препаратаміпрі лікуванні акне не було виявлено суттєвих відмінностей. D.Mangoі cоавт. (1996) показали більш високий вміст ГЗСГ на фонепріема комбінації 30 мкг етинілестрадіолу і 150 мкг дезогестрелапо порівнянні з 30 мкг етинілестрадіолу і 75 мкг гестодену. Статістіческідостоверное підвищення зазначалося вже через 3 міс прийому препаратів, а через 9 міс було значущим тільки в групі жінок, прінімающіхдезогестрелсодержащій КОК (рис. 3).
Спостерігалося більш значуще зниження андрогенногоіндекса, запропонованого S.Z.A.Babawy (1982) (рис. 4).
Таким чином, на сьогоднішній день нізкодозірованнийтрехфазний КОК "Три-Мерсі", Що містить прогестаген нового поколеніядезогестрел, є препаратом першого вибору для підліткового молодих жінок, які страждають акне і себореєю.

література:
1. Нобл У.К. Мікробіологія шкіри людини: Пер.с англ.-М., Медицина, 1986.
2. Adlercreutz H., Pulkkinen M.O., HamalainenE.K., Korpela J.T. Studies on the role of intestinal bacteriain metabolism of syntetic and natural steroid hormones // J SteroidBiochem 1984-20: 217-29.
3. American Guidelines. Guidelines of care foracne vulgaris. Committee on Guidelines of Care. American Academyof Dermatology // JAAD 1990- 22: 676-80.
4. Azziz R., Gay F. The treatment of hyperandrogenismwith oral contraceptives // Semin Reprod Endocrinol 1989- 7: 246-54.
5. Back D.J., Bates M., Breckenridge A.M. etal. The in vivo metabolism of ethinylestradiol, mestranol andlevonorgestrel by human jejunal mucosa // Br J Clin Pharmacol 1981-11: 275-8.
6. Back D.J., Breckenridge A.M., Crawford F.E.et al. The effect of oral contraceptive steroids and enzyme inducingdruds on sex hormone binding globulin capacity in women // Br JClin Pharmacol 1980 9: 115.
7. Badawy S.Z.A., Cittadino R., Marshall L.Testosterone: testosterone-estradiol binding globulin ratio inevaluating hirsute women // Intern J Fertil 1982- 27: 166.
8. Coenen C.M.H., Thomas C.M.G., Borm C.F. etal. Changes in androgens during treatment with four low-dose contraceptives // Contraception1996- 53: 171-6.
9. Cullberg G. Effect of low-dose desogestrel-ethinylestradiolcombination on hirsutism, androgens and sex hormone binding globulinin women with polycystic ovary syndrome // Acta Obstet. Gynecol.Scand 1985- 63: 195-202.
10. Dewis P., Petsos P., Newman M. et al. Thetreatment of hirsutism with a combination of desogestrel and ethinylestradiol // ClinEndocrinol 1985- 22: 29-36.
11. Dibbelt L., Knuppen R., Kuhnz W., JuttingG. Pharmacokinetics and protein dinding of gestodene under treatmentwith a low-dose combination oral contraceptive for three month // ArzneimForsch 1992 42: 1146-52.
12. Erkkola R., Hirvonen E., Luikko J. et al.Ovulation inhibitors containing cyproterone acetate or desogestrelin the treatment of hyperandrogenic symptoms // Acta Obstet GynecolScand 1991- 69: 61-5.
13. Goldzieher J.W. Effects on the skin // Pharmacologyof the contraceptive steroids / Eds. Goldzieher J.W., Fotherby K.-NewYork: Raven Press, 1994- 271-6.
14. Griffin J.P. Drug interactions occuringduring absorption from the gastrointestinal tract // Pharmacol.Ther 1981- 15: 79-88.
15. Guillebaud J. Contraception your questionsanswered.-3rd ed.-Edinburg: Churchill Livingstone, 1999..
16. Hammond G.L., Langley M.S., Robinson P.A.et al. Serum steroid binding protein concentration, distributionof progestogens, and biovailability of testosterone during treatmentwith contraceptives containing desogestrel or levonorgestrel // FertilSteril 1984- 42: 44-51.
17. Helton E.D., Williams M.C., Goldzieher J.W.Human urinary and liver conjugates of 17a-ethinylestradiol // Steroids1976- 27: 851-67.
18. IMAP Statement on steroidal oral contraception // IPPFMedical Bulletin 1998- 32: 1-5.
19. Kloosterboer H.J., Vonk-Noordegraaf C.A., Turpijn E.W. Selectivity in progesterone and androgen receptorbinding of progestagens used in oral contraceptives // Contraception1988- 39: 325-32.
20. Lemay A., Dodin Dewailly S., Grenier R., Huard J. Attenuation of mild hyperandrogenic activity in postpubertalacne by a triphasic oral contraceptive containing low-doses ofethinylestradiol and d, l-norgestral // J Clin Endocrinol Metab 1990-71 : 8-14.
21. Lever L., Marks R. Current views on theaetiology, pathogenesis and treatment of acne vulgaris // Drugs1990- 39: 681-92.
22. Lewis M.A., MacRae K.D., Kuhl-Habich etal. The differential risk of oral contraceptives: the impact offull exposure history // Hum Reprod 1999- 14: 1493-9.
23. Lidegaard O., Edstrom B., Kreiner S. Oralcontraceptives and venous thromboembolism, a case-control study // Contraception1998-57: 291-301.
24. MacDonald P.C., Edman C.D., Kerber I.J., Siiteri P.K. Plasma precursors of estrogen. III. Conversion ofplasma dehydroisoandrosterone to estrogen in young nonpregnantwomen // Gynecol Invest 1976- 165-75.
25. Mango D., Ricci S., Manna P. et al. Clinicaland hormonal effects of ethinylestradiol combined with gestodeneand desogestrel in young women with acne vulgaris // Contraception1996- 53: 163-70.
26. McGuire J.L., Phillips A., Hahn D.W. etal. Pharmacologic and pharmacokinetic characteristics of norgestimateand its metabolites // Am J Obstet Gynecol 1990- 163: 2127-31.
27. Nappi C., Farace M.J., Leone M. et al. Effectof a combination of ethinylestradiol and desogestrel in adolescentswith oligomenorrea and ovarian hyperandrogenism // Eur J ObstetGynecol Reprod Biol 1987 25: 290-19.
28. Olsen T.G. Therapy of acne // Med Clin NorthAm 1982- 66: 851-71.
29. Orme M., Back D.J., Ward S., Green S. Thepharmacokinetics of ethynylestradiol in the presence and absenceof gestodene and desogestrel // Contraception 1991- 43: 305-16.
30. Phillips A., Demarest K., Hahn D.W. et al.Progestational and androgenic receptor binding affinities andin vivo activities of norgestimate and other progestins // Contraception1990- 41: 399-410.
31. Phillips A., Hahn D.W., McGuire J.L. Relativebinding affinity of norgestimate and other progestins for humansex hormone-binding globulin // Steroids 1990- 55: 373-5.
32. Sahlberg B.L., Axelson M., Collins D.J., Sjovall J. Analysis of isomeric ethinylestradiol glucuronidesin urine // J Chromatogr 1981- 217: 453-61.
33. Selmanoff M.K., Brodkin L.D., Weiner R.I., Siiteri P.K. Aromatization and 5alpha-reduction of androgens indiscrete hypothalamic and limbic regions of the male and femalerat // Endocrinology 1977- 101: 841-8.
34. Siiteri P.K. Endogenous estrogen productionin the young // Pediatrics 1978- 62: 1134-7.
35. Siiteri R.K., Febres F. Ovarian hormonesyntesis, circulation and mechanisms of action // Endocrinology / Ed.De Croot L.J.- New York: Grune & Stratton 1979- 3: 1401-17.
36. Spitzer W.O., Lewis M.A., Heinemann L.A.J.et al. Third generation oral contraceptives and risk of venousthromboembolic disoardes: an international case-control study // BrMed J 1996- 312: 83-8.