Гематологія-результати терапії гострих мієлоїдних лейкозів дорослих (за підсумками російського багатоцентрового дослідження 1992-2000 рр.)

За останнє десятиліття результати все більших багатоцентрових ісследованійдоказалі, що інтенсифікація або індукції, або консолідації позволяетдобіться 30-40% безрецидивної виживаності у хворих з первічнимОМЛ (Th. Buchner et al, Blood 1999 v93 pp 4116-24, A. Burnett etal Lancet +1998 v351 pp 700-8, J. Bishop J. Semin. Oncol. 1997 v24pp 57-69).

8 років тому Російської Групою з вивчення лейкозів, включавшей23 клініки з 18 міст Росії, було розпочато дослідження по сравненіюеффектівності двох індукційних програм хіміотерапії і двох варіантовподдержівающего лікування. До початку хіміотерапії всі хворі билірандомізіровани на дві групи: перша отримувала програму "7 + 3", Друга - "7 + 3 + вепезід". Вепезід (5 денний курс, доза120 мг / м2 в день) вводився в аплазії на 10 день перерви послепервого цитостатического впливу "7 + 3" як варіантдвойной індукції для того, щоб підвищити ймовірність унічтоженіябольшего числа лейкемических клітин. Хворим, у яких достігаласьполная ремісія, проводилося в цілому 4 курсу, післячого вони знову були рандомізовані на 2 варіанти поддержівающеголеченія: "7 + 3" з інтервалом в 8 тижнів, або 5-дневниеротірующіе курси з інтервалом 4 тижні протягом трьох років від достіженіяреміссіі.

З вересня 1992 року по серпень 1995 р були рандомізовані 186больних (первинний ГМЛ, виключаючи гострий лейкоз проміелоцітарний, 16-60 років, медіана 39 років): 87 хворих на програму "7 + 3"і 99 хворих на програму "7 + 3 + вепезід". Частота достіженіяполной ремісії, резистентності і ранньої летальності составіласоответственно в двох групах: 58% vs 66%, 21% vs 12%, 21% vs22%. 8-річна загальна виживаність (ОВ) і безрецидивної виживаність (БРВ) статистично не відрізнялися в порівнюваних групах (pgt; 0,05): ОВ - 12% vs 25%, БРВ - 23% vs 36%, проте очевидні деякі преімуществав користь програми з вепезід.

Імовірність збереження повної ремісії в залежності від варіантаіндукціі / консолідації відрізнялася статистично: у групі з VP-1650% vs 27% без вепезіда (plt; 0,02). Хотілося б підкреслити, що, по-видимому, висока летальність в період ремісії в группес Вепезід в порівнянні з "7 + 3" (7 + 3 -12%, VP-16 -22%) і не дозволив отримати статистично достовірних відмінностей в группахпо безрецидивної і загальної виживаності. При аналізі такого фактораріска як лейкоцитоз в дебюті захворювання (lt; 30х109 / l) виявилося, що саме хворі з меншим числом лейкоцитів мають очевідноепреімущество (plt; 0,01) у виживанні при застосуванні вепезідапо порівнянні з тими, кому VP-16 не вводився ( БРВ 48% проти 20%). У хворих з лейкоцитозом вище gt; 30x109 / l БРВ склала в группевепезіда 12%, без вепезіда - 0%. Імовірність збереження полнойреміссіі (ВСПР) у пацієнтів з більш сприятливими морфологіческіміформамі ГМЛ (мієлобластні варіанти М1, м2) в порівнянні з другіміформамі (міеломонобластний, монобластний, ерітробластнимі) существенновише при використанні у них вепезіда, ніж просто "7 + 3".М1,2 - ВСПР з Вепезід 60%, 42% на "7 + 3", При M4-5- 36% на VP-16, 9% на "7 + 3" (Plt; 0,02). БРВ у хворих, яким вводився вепезід, і проводилася підтримуюча терапія"7 + 3" або ротується курсами, не відрізнялася і составіласоответственно 51% vs 45%. Якщо індукція / консолідація проводіласьпо програмі "7 + 3", То більш агресивна поддержівающаятерапія "7 + 3" дозволяє домогтися кращої БРВ: 34% vs15%.

Таким чином, аналіз роботи по протоколу 09.92 дозволяє сделатьследующіе висновки:

введення вепезіда в якості другого кроку після "7 + 3"дозволило статистично достовірно збільшити ймовірність 8-летнейбезрецідівной вижіваемості-
необхідно зменшити летальність в період ремісії, що позволітполучіть достовірні відмінності і в загальної та безрецидивної вижіваемостіпрі проведенні індукції / консолідації з включенням вепезіда-
введення вепезіда збільшує ймовірність збереження повної ремісії безрецидивную виживання у хворих з груп благопріятногоріска (з лейкоцитами менш 30х109 / l і у хворих з міелобластниміформамі ГМЛ), не змінюючи прогнозу для хворих з факторами повишенногоріска (лейкоцитоз gt; 30х109 / l, М4,5,6).
агресивна підтримуюча терапія не має сенсу після программс Вепезід, але збільшує виживаність хворих після програми"7 + 3".
У серпні 1995 року було ініційовано друге дослідження, сравнівающеетрі варіанту терапії:

індукція / консолідація за програмою "7 + 3" з дозою рубоміціна45 мг / м2, потім тривала підтримуюча терапія (3 роки ремісії) за тією ж схемою "7 + 3" з заміною рубомицина на 6-тіогуанінпрі перевищенні дози антрациклінів 750 мг / м2-
аналогічна індукційна терапія в поєднанні з поддержівающейв протягом 1 року реміссіі-
індукція / консолідація за програмою "7 + 3" з дозою рубоміціна60 мг / м2 з підтримуючою терапією протягом 1 року ремісії.
З вересня 1995 по січень 1999 року в дослідження включені 298паціентов, 26 з них виключені з дослідження, аналіз проведенпо 272 хворим. В першу групу були включені 43 людини, через2 року дослідження крило було закрито, так як промежуточнийаналіз не виявив ніяких відмінностей між роком і трьома роками поддержівающеголеченія. У другій і третє групах було відповідно 102 і127 пацієнтів. Частота досягнення ремісій (ПР), летальності (РЛ), резистентності (Р), смертей в ремісії (СР) склала відповідно: ПР 67,4%, 61,8%, 64,6% - РЛ - 9,4%, 23 , 5%, 15,7% - Р - 23,2%, 14,7%, 19,7% - СР 10%, 11%, 9%. Даунорубіцин в дозі 60 мг / м 2 не увелічілчастоту досягнення повної ремісії, але і не збільшив ранню летальность.Частота ранньої летальності в дослідженні залишилася високою - 18,7%, частота смертей в ремісії скоротилася до 10,1%, в порівнянніз 17% в попередньому дослідженні. Загальна 5-річна виживаність склала ~ 18% (16%, 21%, 15%) (р = 0.9) .Укороченіе періоду поддержівающеголеченія до одного року не змінило виживання пацієнтів. Последнійвивод можна вважати одним з основних в даному дослідженні.

З січня 1999 року проводиться третє дослідження, що включило 98больних, і має на меті порівняти терапію за схемою "7 + 3"(Перші два курси з дозою рубомицина 60 мг / м2, потім 2 курсу -45 мг / м2, потім 5 курсів з 6-тіогуанін) протягом року і програму, що включає 2 курсу "7 + 3" з дозою рубомицина 60 мг / м2, потім 2 курсу середніх доз цитарабіну по 1 г / м2 2 рази в день В1-5 дні в поєднанні з рубоміцина в дозі 45 мг / м2. Дане ісследованіебило тимчасово призупинено в червні 2000 р, оскільки показателібезрецідівной виживання протягом року у хворих на второмваріанте терапії були істотно гірше (30% проти 82%).

В даний час розробляється новий протокол дослідження, який буде заснований на принципі двох-крокової індукції (як впервом дослідженні) в поєднанні з біологічними способами впливуна лейкемические клітини в період ремісії захворювання.