Гематологія-ураження середостіння у хворих з локальними стадіями лімфогранулематозу: прогноз і лікування

За останні три десятиліття істотно улучшенирезультати лікування хворих на лімфогранулематоз. Застосування современнойкомбінірованной химиолучевой терапії дозволяє отримати более90% повних ремісій у хворих з I-II стадіями лімфогранулематозаі знизити частоту рецидивів з 40-50% до 10-20% [1,2]. Однак остаетсягруппа хворих, для яких сучасне комбіноване леченіенедостаточно ефективно через первинної резистентності і високойчастоти рецидивів. В першу чергу, це хворі з масивним пораженіемсредостенія. Навіть ізольоване масивне ураження лімфатіческіхузлов середостіння є однією з найважчих для леченіялокалізацій. Серед несприятливих прогностичних ознак налічіемассівного поразки медіастинальної лімфатичних вузлів єнайбільш вагомим для хворих з локальними стадіями лімфогранулематозу, але не має такого прогностичного значення в пізніх стадіяхзаболеванія [3,4]. У літературі, як і раніше дискутується вопрособ оптимальному обсязі лікування для хворих з локальними стадіямілімфогранулематоза в різних прогностичних групах. У настоящеевремя триває активний пошук комбінації клінічних і морфологіческіхпрогностіческіх факторів, що дозволяють виділити групу больнихлімфогранулематозом з найбільш несприятливим прогнозом, і разрабативаютсяболее інтенсивні програми лікування для цієї категорії хворих [6,7].

Завдання дослідження: оцінка еффектівностікомбінірованной химиолучевой терапії за програмою 3 ЦВПП + лучеваятерапія (опромінення всіх лімфатичних колекторів вище діафрагми, СОД 36 Гр на кожну зону) + 3 циклу ЦВПП для хворих з локальнимістадіямі лімфогранулематозу і поразкою середостіння. Виделеніегруппи хворих, які потребують інтенсифікації лікування.

Матеріали та методи. З 1980 по 1997 гг.121 хворий з I-II стадіями лімфогранулематозу і поразкою средостеніяполучілі комбіноване хіміопроменеве лікування за програмою 3 ціклаЦВПП (циклофосфан по 600 мг / м²в / в в 1-й і 8-й дні, вінбластин 6 мг / м²в / в в 1-й і 8-й, прокарбазін по 100 мг / м²з 1 по 14 дні, преднізолон по 40 мг / м²з 1 по 14 дні) з 2-х тижневим інтервалом + опромінення всіх лімфатіческіхколлекторов вище діафрагми СОД 36 Гр + 3 циклу ЦВПП. Чоловіків било52 (43%) і жінок 69 (57%). Вік пацієнтів становив від 14до 63 років, медіана - 25 років. Медіана спостереження за хворими составіла52 міс. (Від 2 до 243 міс.).

Розміри середостіння визначалися по медіастинально-торакальномуіндексу (МТІ). Відповідно до рекомендацій робочого совещаніяв Cotswald (1989) МТІ - це відношення максимальної ширини тенісредостенія до максимальної ширині грудної клітини на рівні Th5-Th6грудних хребців на стандартних прямих рентгенограмах [5]. Массівнимсчіталось поразку медіастинальної лімфатичних вузлів, достігающіхМТІgt; 0,33. Відповідно до розмірів середостіння виділено 4 группибольних: 1-я група -МТІlt; 0,33 (ширина середостіння менше 10,0 см-46 хворих) - 2-я група - МТІ = 0,33 (ширина середостіння від 10,0до 11 , 0см - 27 хворих) - 3-я група - 0,33lt; МТІlt; 0,45 (ширина средостеніяот 11,0 до 13,0 см - 32 хворих) і 4-я група - МТІgt; 0,45 (шірінасредостенія більш 13,0 см - 16 хворих).

Співвідношення чоловіків і жінок, так само, як і среднійвозраст хворих, у всіх групах були однаковими. Благопріятниегістологіческіе варіанти (лимфоидное переважання і нодулярнийсклероз) зустрічалися у 46 (38%) хворих в групі в цілому. Неблагопріятниегістологіческіе варіанти (змішано-клітинний і лімфоїдневиснаження) виявлені у 73 (60%) хворих. У двох хворих (2%) гістологіческійваріант не уточнений. У групі хворих з МТІgt; 0,45 достовірно преобладалібольние з гістологічним варіантом лімфоїдневиснаження - 44% (7 з 16 хворих) у порівнянні з 11% (5 з 46 хворих), з 7% (2із 27 хворих) і з 9% ( 3 з 32 хворих) в 1, 2 і 3 групах відповідно (рlt; 0,01).

Симптоми інтоксикації зустрічалися у 20% (9 хворих) в 1-й групі, однаково часто у 2-й і 3-й групах - 37% і 38% (10 і 12 хворих) відповідно, і достовірно частіше в 4-й групі- у 81% (13 хворих) (рlt 0,001). Анемія нижче 10 г / дл і лейкоцітозвише 10 000 частіше зустрічалися у хворих з МТІgt; 0,45, однак, разлічіестатістіческі незначимо.

Результати. У групі хворих з МТІlt; 0,33 частотаполних ремісій склала 100%, і лише у 4 (9%) хворих возніклірецідіви. Зі збільшенням розмірів середостіння (МТІ = 0,33 і 0,33lt; МТІlt; 0,45) зменшується частота повних ремісій до 93-94% і увелічіваетсячісло рецидивів до 15-16%, однак, частота ранніх рецидивів (напротязі першого року після закінчення лікування) залишається одінаковойво всіх трьох групах і становить 1/4 з усіх рецідівіровавшіхбольних цих груп.

Таблиця 1.
Частота повних ремісій і рецидивів у хворих з локальними стадіямілімфогранулематоза і поразкою середостіння.

На противагу перших трьох груп, в группебольних з МТІgt; 0,45 частота повних ремісій досягалася статістіческізначімо рідше - у 56% (9 хворих) (рlt 0,001), при цьому, у 44% зних (4 хворих) виникли рецидиви і 1 / 4 рецидивів були ранніми (таблиця 1). Тобто, ранні рецидиви статистично значимо чащеотмечалісь в групі хворих з шириною середостіння більше 13,0 см (рlt; 0,02).

Шестирічна безрецидивної виживаність в групі цілому (121 хворий) склала 83%, а загальна виживаність - 94% .Вижіваемость, вільна від невдач лікування, склала 77%, і бессобитійнаядостігла 76% (таблиця 2).

Ефективність лікування оцінювалася в соответствиис останніми рекомендаціями EORTC [4,7]. Загальна виживаність рассчітиваласьот початку лікування до смерті від будь-якої причини або до дати последнейявкі хворого-безрецидивної виживаність - тільки для хворих, які досягли повної ремісії, - від дати констатації повної реміссіідо дати рецидиву або останньої явки хворого. Виживання, свободнуюот невдач лікування, розраховували від початку лікування до будь-якої "невдачі"лікування або до дати останньої явки хворого. під "невдачею" леченіяподразумевалісь прогресування, відсутність повної ремісії післязакінчення всієї програми лікування, рецидив, ускладнення лікування, що викликали його припинення, смерть від будь-якої причини. Бессобитійнуювижіваемость вважали від дати початку лікування до будь-якого "негативного"події або до дати останньої явки хворого. під "негативним"подією малися на увазі прогресування, відсутність повної реміссііпосле закінчення всієї програми лікування, ускладнення лікування, визвавшіеего припинення, рецидив, смерть від будь-якої причини, а також втораяопухоль або будь-яке інше пізніше ускладнення лікування, сніжающеекачество життя хворого. Всі показники виживаності оцінені на6-річний термін спостереження. Розрахунок кривих виживаності проводіліпо методикою E. L. Kaplan і P. Meier.

Таблиця 2.
Результати лікування хворих з локальними стадіями лімфогранулематозаі поразкою середостіння (6-річна виживаність).

При порівнянні показників 6-річної безрецідівнойвижіваемості, загального виживання, виживання, вільної від неудачлеченія і безподійного виживання виявлено, що з увеліченіемразмеров середостіння всі ці показники знижуються (таблиця 2) .В групі хворих з МТІlt; 0,33 безрецидивная, загальна, вільна отнеудач лікування і безподієвості виживання склали 93%, 100%, 93% і 91% відповідно. У групі хворих з МТІ = 0,33 показателівижіваемості трохи нижче: 84%, 94%, 80% і 72%. У групі з 0,33lt; МТІlt; 0,45показателі безрецидивної і загальної виживаності досягають 71% і97%, а виживання, вільна від невдач лікування, і бессобитійнаясніжаются до 66%. У групі хворих з МТІgt; 0,45 всі показники вижіваемостістатістіческі значимо нижче: безрецидивної виживаність составляетлішь 32% (рlt; 0,002), загальна - 70% (р = 0,04), а вільна від неудачлеченія і безподієвості насилу досягають 27% ( рlt; 0,0002). Каквідно з наведених результатів, зі збільшенням розмірів средостеніявозрастает статистична значимість відмінності в показниках 6-летнейбезрецідівной, вільної від невдач лікування і безподійного вижіваемості.Еслі значення р досягає 0,05 при порівнянні груп з МТІlt; 0,33, МТІ = 0,33 і 0 , 33lt; МТІlt; 0,45, то відмінність останньої групи з МТІgt; 0,45от трьох перших на 1-2 порядки вище. Однак достовірне сніженіеобщей виживання в ці терміни спостереження відзначено лише в группес МТІgt; 0,45.

висновки:

1. Ефективність стандартного химиолучевого лікування (3 циклу ЦВПП + опромінення всіх лімфатичних колекторів вишедіафрагми СОД 36 Гр + 3 циклу ЦВПП) висока у хворих з локальнимістадіямі лімфогранулематозу при МТІlt; 0,33 і МТІ = 0,33- ці больниемогут бути об`єднані в одну групу (МТІlt; 0,33) і в дальнейшемполучать таке ж лікування.

2. Безпосередня ефективність комбінірованногохіміолучевого лікування для хворих з 0,33lt; МТІlt; 0,45 - висока (94% повних ремісій), а загальна виживаність склала 97%. Однак, безрецидивная, вільна від невдач лікування і безподієвості вижіваемостьоказалісь статистично значимо нижче (рlt; 0,05), ніж в групах сМТІlt; 0,33 і МТІ = 0,33 і склали 71%, 66% і 66% соответственно.Поетому ця група хворих потребує обговорення питання про прімененііболее інтенсивних програм терапії.

3. Отримані результати абсолютно неудовлетворітельнидля хворих з МТІgt; 0,45. Ефективність лікування в цій групі статістіческізначімо нижче (рlt; 0,0002): повні ремісії - 56%, загальна вижіваемость- 70%, виживаність, вільна від невдач лікування, - 27% і бессобитійная- 27%. У групі хворих з МТІgt; 0,45 уже на першому етапі должнипріменяться інтенсифікованими програми лікування.

Список літератури:

1. Abrahamsen A.F. Hannisdal E., Nome O., etal. Ann Oncol. 1996- 7: 145-150.

2. Anderson H., Crowther D., Deakin D.P., etal. Ann Oncol. 1991- 2: 49.

3. Hoppe R.T., Coleman C.N., Cox R.S., RosenbergS.A., Kaplan H.S. Blood. 1982- 59: 455-465.

4. Horning S.J., Rosenberg S.A., Hoppe R.T. AnnOncol. 1996- Vol.7 (suppl 4): 105-108.

5. Lister T., Crouther D., Sutliffe S.B. J ClinOncol. 1989- Vol. 7: 1630-1631.

6. Mauch P., Hellman S. Int J Radiol Oncol BiolPhys. 1980 6: 947-949.

7. Tesch H., Diehl V., Lathan B. et al. Leukemia& Lymphoma. 1998- 29: 2.