Онкологія- - медична енциклопедія

Е.Н. Паровічнікова

ГНЦ РАМН, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru

1. Програма 7 + 3 (цитарабін 100 мг / м2 2 рази в день 7 днів, даунорубіцін45 мг / м2 3 дні) не може більше розглядатися як золотий стандартіндукціонной хіміотерапії ГМЛ, особливо без інтенсивної консолідації.

Дослідження, що оцінюють стандартний 7 + 3	Частота достіженіяПолной ремісії
CALGB (K. Rai), 19981 [19]	59% *
CALGB (R.J. Mayer) 1994 [17]	64% *
Mногоцентровое США (P. Wiernick), 1992 [26]	59% *
SECSG (W. Vogler), 1992 [28]	58% *
MSKCC (E. Berman), 1991 [2]	58%
SWOG (Weick), 1996. [25]	58%
Росія (В. Савченко), 1995. [21]	58%

* - Дослідження, в які включені хворі старше 60 років

Багато великі рандомізовані дослідження (табл. 1) демонстріруютсравнітельно невисокий відсоток досягнення повних ремісій пріпрімененіі програми 7 + 3, при тому, що сучасні роботи в большінствесвоем описують рівень досягнення ремісій близько 70-75%.

Існує лише одне рандомізоване дослідження, проведенноев Росії і порівнює ефективність даунорубіцином в дозі 45мг / м2 і 60 мг / м2 в програмі 7 + 3 у хворих ГМЛ молодше 60 лет.Постреміссіонная терапія у хворих в обох групах була одінаковой.Процент досягнення ремісії 61,8 % (45 мг / м2) і 64,6% (60 мг / м2) був ідентичним, загальна 5-річна виживаність склала 24% (45мг / м2) і 14% (60 мг / м2) (рgt; 0,5) .

2. Високі дози цитарабіну в індукції ремісії дозволяють не столькоувелічіть відсоток досягнення ремісії, скільки збільшити безрецідівнуювижіваемость пацієнтів (табл. 2).

дослідження	Дизайн	ПР	РЛ	ОВ	БРВ
США, SWOG, 1996, lt; 50, 665 б-них, [25]	7 + 3 vs HDAC + 3, потім 7 + 3 N2 або HDAC + 3 N1	58% 55%	5% 14%	22% 32%	21% 33%
Австралія, ALSG, 1996. lt; 60, 301 б-ної, [3]	7 + 3 + 7 vs HDAC + 3 + 7 потім 5-2-5 N2, 2 роки ПТ	74% 71%	11% 18%	25% 31%	31% 42%
Німеччина, AMLCG, 1999, lt; 60, 725 б-них [6]	TAD / TAD vs TAD / HAM потім TAD і 3 роки ПТ	65% 71%	18% 14%	30% 32%	29% 35%

Примітка: тут і далі ПТ - підтримуюча терапія, ПР - полнаяреміссія, РЛ- рання летальність, ОВ - загальна виживаність (5 років), БРВ - безрецидивної виживаність (5 років) - жирним шрифтом виделенистатістіческі відрізняються показники (рlt; 0,05)

Слід підкреслити, що ряд авторів вказують на велику токсічностьпрограмми з високими дозами цитарабіну при тому, що радікальнихізмененій по загальній виживаності пацієнтів не отримано. Наілучшіерезультати отримані при використанні, крім високих доз цитарабіну, додаткового препарату (вепезіда) або принципу подвійного індукції поєднанні з тривалим підтримуючим лікуванням.

3. Сучасні дослідження з ГМЛ, що включають многокомпонентниепрограмми хіміотерапії, спростовують раніше отримані доказательствао переваги ідарубіцина (табл. 3) і мітоксантрону (табл. 4) перед даунорубіцином в стандартній дозі (45 мг / м2).

	E. Berman [2]	lt; 60 років	V. Vogler [28]	lt; gt; 60 років	P. Wiernick [26]	lt; gt; 60 років
	Іда n = 60	Да у n = 60	Іда n = 105	Да у n = 113	Іда n = 97	Да у n = 111
ПР	80% *	58% *	71% *	58% *	67%	58%
ППР	9,5 міс.	8,5 міс.	14 міс.	11 міс.	12,9 міс. *	8,7 міс. *
ПЖ ОВ	19,7 міс. * 3 г - 35%	13,3 міс. * 3 г - 15%	9,6 мес.3 г - 18%	8,9 мес.3 г - 10%	13 міс. * 5 л - 20%	9 міс. * 5 л - 10%

* Відмінності статистично значущі

центр	Дизайн дослідження	повна ремісія	ПЖ	ППР
Lederle SG (Z. Arlin) [1]	Mito 12 мг / м2 х 3 Ara-c 100 мг / м² х 7 (c.i.) + 5 + 2? 2	63% (62/98)	10,5 міс.	8 міс.
200 хворих, 16-80 років	Dau 45 мг / м2 х 3 Ara-c 100 мг / м² х 7 (c.i.) + 5 + 2? 2	53% (54/102)	7,9 міс.	6,5 міс.

Основним аргументом критики за представленими дослідженнями биланесопоставімость доз порівнюваних антрациклінових антибіотиків, тобто доза даунорубіцином 45 мг / м 2 не є еквівалентною 12мг / м2 ідарубіцина і Новантрону.

Як уже зазначалося, сучасні дослідження представлені многокомпонентнойхіміотерапіей (крім цитарабіну і антрациклинов, в програми включалсяетопозід, багатьом пацієнтам виконувалася аутологичная або аллогеннаятрансплантація кісткового мозку, (ТКМ). І в даному контексті нив одному з великих досліджень не вдалося отримати доказательствбольшей ефективності ідарубіцина або мітоксантрону. Все авторилішь підкреслюють велику мієлотоксичність ідарубіцина і мітоксантрону, що ускладнює виконання подальшого протоколу (трансплантаціікостного мозку, наприклад) (табл. 5).

[29]	EORTC-GIMEMA (AML-10), n = 1961 15-60 років ARA-C 100 мг / м² ci 1-10- VP-16 100 міліграм / м² 1-5 +
	Дау (50 мг / м²)	Мито (12 мг / м²)	Іда (10 мг / м²)
ПР	72,4%	74,2%	70,3%
+заготівля	61% *	50,7% *	52,6% *
% Ауто-ТКМ	54,6% *	42,7% *	44,4% *
Час до алло-ТКМ	2,5 міс. *	3,1 міс. *	3 міс. *
БРВ, 3 г	34%	43%	39%
ОВ, 3 г	34,6%	37,3%	36,9%

Примітка: * зірочкою відзначені достовірні відмінності, + заготовка- відсоток хворих, у яких була виконана успішна заготівля аутологічнихстволових гемопоетичних клітин або кісткового мозку-час до алло-ТКМ- проміжок часу від завершення курсу інтенсивної консолідації.

Аналогічні результати отримані в дослідженні з ВелікобрітанііMRC-12, де порівнювалася ефективність даунорубіцином в дозі 50мг / м2 і мітоксантрону 12 мг / м2: не виявлені відмінності ні по достіженіюреміссіі, ні по загальної та безрецидивної виживаності [7].

4. Необхідність використання в стандартних курсах хіміотерапіівепезіда однозначно не доведена. У дослідженні з Австралії биліполучени статистично достовірні відмінності по безрецидивної виживаності, при однаковій частоті досягнення повної ремісії і токсичності (табл. 6). Однак автори підкреслюють, що у пацієнтів моложе55 років і безрецидивная (18% проти 41%), і загальна виживаність (16% проти 24%) статистично достовірно відрізнялися при іспользованіівепезіда [4].

центр	Дизайн дослідження	ПР	ОВ	БРВ, 5 л
ALSG (J. Bishop)	Dau 50 мг / м² х 3 Ara-c 100 мг / м² х 7 (C.i.) VP-16 75 мг / м²x 7 ,потім 5 + 2? 2 і 2 роки ПТ	59%	19%	36%
264 хворих, 16-70 років	Dau 50 мг / м² х 3 Ara-c 100 мг / м² х 7 (C.i.) - Потім 5 + 2? 2 і 2 роки ПТ	56%	16%	15% p = 0,02

На відміну від австралійського дослідження, вчені з Велікобрітанііне побачили відмінностей ні по одному з показників (досягнення полнойреміссіі, виживання) при порівнянні курсів DAT (даунорубіцин, цитарабін, тіогуанін) і ADE (даунорубіцин, цитарабін, етопозид) [13].

центр	Дизайн дослідження	ПР	ОВ	БРВ, 6 л
MRC (I.M. Hann)	Dau 50 мг / м²х 3 Ara-c 100 мг / м² bid х 10	81%	40%	42%
	6-TG 100 мг / м² bid x 10, потім DAT-8, MACE, MidAC + OEI
1857 хворих, 15-55 років - 85%	Ara-c 100 мг / м² bid х 10 Dau 50 мг / м² х 3 VP-16 100 міліграм / м² x 5; потім ADE-8, MACE, MidAC + OEI	83%	39%	43%

У дослідженні Російської Групи з вивчення лейкозів було продемонстровано, що введення вепезіда (5 днів 120 мг / м2) в якості другого курсу, що здійснюється на 10 день перерви після програми 7 + 3, не ізменілочастоти досягаються ремісій, але істотно збільшило продолжітельностьполной ремісії (табл. 7) [21].

	Дизайн дослідження	ПР	ОВ, 8 л	БРВ	ППР
Російська Група (В. Савченко)	Дауна 45 мг / м²х 3 Ara-c 100 мг / м² 2 рвт х 7; Потім 7 + 3? 3, 3 роки ПТ	58%	13%	24%	27% *
187 хворих, 16-60 років	Дауна 45 мг / м² х 3 Ara-c 100 мг / м² 2 рвт х 7 VP-16 120 мг / м² x 5 (17-21 д) потім 7 + 3 + VP? 3, 3 роки ПТ	65%	26%	36%	50% *

* -відмінності Статистично значущі

Слід зазначити, що відмінності по безрецидивної виживаності не були досягнуті лише через високої летальності в період реміссііу хворих, яким вводився вепезід: 22% проти 12%.

5. Безсумнівним фактором, що визначає прогноз ОМЛ, є адекватнаяхіміотерапія. Інтенсифікація лікування, а також накопичення опитапо виходжування пацієнтів в період мієлотоксичного агранулоцітозасущественним чином змінили загальні результати терапії (табл.8).

A. Burnett, MRC, роки [7]	7- річна виживаність хворих
1970-1974	4%
1975-1979	12%
1980-1984	19%
1985-1989	26%
1990-1995	33%
1995-1999	46% (5-річна)

Адекватність хіміотерапії ГМЛ полягає не тільки в її інтенсифікації (використання високих доз цитарабіну, застосування нових аналоговантраціклінових антибіотиків, проведення праймінга (подвійний індукції) і здійсненні аутологічної або алогенних трансплантацій гемопоетіческіхклеток), але і у використанні "етіологічних", Спеціфічнихдля певних варіантів ГМЛ лікарських препаратів (наприклад, ATRA при ОПЛ).

6. Незалежним універсальним фактором прогнозу при ГМЛ являетсявозраст пацієнта. Особливо істотно розрізняються результатитерапіі у хворих у віці до і після 60 років, причому, прінціпіальнихізмененій в плані поліпшення виживаності хворих похилого віку за останніроки ніхто не почув (табл. 9).

A. Burnett, MRC, роки [7]	7- річна виживаність хворих
1970-1974	0%
1975-1979	3%
1980-1984	5%
1985-1989	8%
1990-1995	10%
1995-1999	14% (5-річна)

Хотілося б підкреслити, що переважна більшість (60-70%) пожілихбольних не включаються в клінічні дослідження, тобто ні про какіхрезультатах лікування у них взагалі говорити не доводиться [7]. Навітьв рамках вже йдуть досліджень відсоток хворих зареєстрованих, але не рандомізованих становить ~ 30% [23]. Тому однозначнихрекомендацій, як лікувати хворих похилого віку, немає. Особливі проблеми виникають, коли хворим більше 80 років. У цих випадках продовжує обсуждатьсявопрос про необхідність хіміотерапії взагалі (табл. 10).

центр	Дизайн дослідження	ПР	РЛ	ОВ	БРВ, 5 л
AMLCG, 1997. [5,14]	TAD30 (30 мг / м²) N2, потім 3 роки ПТ	45% *	31%	24%	17% (5% gt; 65 років *)
(Th. Buchner) 340 б-них	TAD60 (60 мг / м²) N 2, потім 3 роки ПТ	52% *	20%	25%	22% (14% gt; 65 років *)
Франція1990, [24],	Малі дози Ara-c 21 д, N2, потім 14 д, 18 міс.	32%	10%	10%	5% #
H. Tilly, 87 б-них	7 + 4 (Зорубіцін 100 мг / м²), Потім ПТ 18 міс	52%	31%	11%	18% #
Франція1996, [18]	7 + 3 (Дау 50 мг / м²) N1-2, потім 5 + 3 N1, ПТ 1-2 г	61%	15%	10%	8%
(J. Reiffers) 220 б-них	7 + 5 (Іда 8 мг / м²) N1-2, потім 5 + 3 N1, ПТ 1-2 г	68%	19%	11%	12%
NOVON1998, [16]	7 + 3 (Дау 30 мг / м²) N2, потім + малі дози Ara-c ^	38%	15%	6%	8%
(B. Lowenberg), 242 б-них	7 + 3 (Mito- 30 мг / м²) N2, потім + малі дози Ara-c ^	47%	21%	9%	8%

Примітка: # - наводяться цифри не безрецидивної виживаності, а тривалості повної ремісії протягом 3 років зорубіцін -доза 100 мг відповідає 50 мг даунорубіціна- ^ - у хворих, которимпроводілась підтримуюча терапія малими дозами цитарабіну (14днів 6 курсів), істотно вище безрецидивної виживаність (14% проти 5%) - * - відмінності статистично значущі.

5. Фактором прогнозу, найбільш чітко характеризує біологіческіесвойства лейкозу, є цитогенетична характеристика опухолевихклеток. Протягом останніх 20 років було проведено велику чіслоісследованій, які доводять принципову роль хромосомних аберрацій.Билі визначені три групи "цитогенетичного" прогнозу: сприятливого, середнього, поганого (табл. 11).

дослідження	сприятливий прогноз	поганий прогноз	середній прогноз
Великобританія, MRC n = 1612 (D. Grimwade) [12]	t (8-21), inv 16, t (15-17) при Llt; 10 т	Complex- -5- 5q-- -7- 3q-- t (10-11)	N каріотіп- +8- +21- + 22-7q--11q23 крім t (10-11) - інше
Німеччина, AMLCGn = 335 (W. Hiddemann) [15]	t (8-21), inv 16, t (15-17)	Complex- -5- 5q-- -7- 7q-- +8- t (9-11) - t (6-9)	N каріотип, інше
Німеччина, SHG, AML 96, n = 698, (G. Ehninger) [20]	t (8-21) + X, Yt (15-17)	-5 5q --- 7- inv3q 12p- будь моносомія- + 11- + 13- + 21- + 22- t (6-9), t (9-22), t (3-3), Complex *	N каріотип, 7q-- + 8- inv 16- 11q- інше
Німеччина, AML HDSG, n = 251 (H. Dohner) [10]	t (8-21) t (15-17)	-5 5q --- 7- 7q-- 3q- 17p- 12p	N каріотип, inv16, t (11q23), решта
США ^, SWOG, n = 609, (M. Slovak) [22]	Abn 16- t (8-21) t (15-17)	-5 5q --- 7- 7q-- 3q- 11q- 17p- 20q- 21q- t (6-9) - t (9-22) - complex	N каріотип, 12p, + 6, + 8, -Y

Примітка: жирним шрифтом виділено хромосомні аномалії, по-разномуоценіваемие в різних ісследованіях- * - в одній з робіт авториуказивают, що у пацієнтів з комплексними хромосомними аберраціямівижіваемость була порівнянна з тими, у кого аномалії генотипу биліотнесени до групи середнього прогнозу [20], ^ - автори виділяють еще4-ї групи - з невідомим кариотипом.

Очевидно, що до сих пір в різних дослідженнях даються разлічниеопределенія групам цитогенетичного прогнозу. Звичайно, це можетбить пов`язано і з відмінностями в програмах терапії (хоча у всехетіх дослідженнях вона була дуже інтенсивною), і з небольшімчіслом пацієнтів з кожної конкретної аномалією. Проте, не дивлячись на відмінності, довгострокові результати хворих в соответствующіхцітогенетіческіх групах багато в чому збігаються (табл. 12). І етотоже пов`язано з тим, що дуже невелика кількість пацієнтів з тійабо інший хромосомної аберацією, аналізованих в тій чи другойгруппе цитогенетичного прогнозу, не може вплинути на прінціпіальниеобщіе результати.

прогноз	хороший		середній		поганий
дослідження	MRC [12]	AMLCG [15]	MRC [12]	AMLCG [15]	MRC [12]	AMLCG [15]
ПР	91%	76%	86%	69%	63%	53%
РЛ	8%	13%	6%	8%	14%	14%
резистентність	1%	6%	8%	23%	23%	33%
ризик рецидивів	35%		51%		76%
ОВ, 5 років	65%		41%		14%

Примітка: деякі відмінності в частоті досягнення ремісій і летальностімогут бути пов`язані з тим, що в дослідження з Великобританії включенидеті.

Американські вчені з MD Anderson CRC проводять аналіз терапії відповідно до дещо іншими цитогенетическими групами [11] .Але і в цьому випадку визначається чітка залежність між цітогенетіческойаномаліей і виживання хворих (табл. 13).

аномалії	Частка від усіх хворих	Виживання 2 роки
Inv 16, t (8-21), t (15-17)	17%	35%
N каріотип, немає митозов	45%	17%
Аномалії 5 і 7	13%	4%
решта	24%	11%

Примітка: цифри виживання відрізняються від даних европейскіхісследованій, мабуть, через включення результатів більш ранніхісследованій з менш інтенсивною терапією (1980-1992) [11].

Цікавим спостереженням цих авторів є те, що цітогенетіческіеполомкі втрачають свою прогностичну значимість в тому випадку, есліпродолжітельность першої повної ремісії стає 9 і болеемесяцев.

Вчені з іншої великої американської дослідницької группиCALGB [9] поділяють пацієнтів в залежності від наявних уних цитогенетичних аномалій також по-іншому на відміну від европейскіхісследованій: 1) група аномалій СBF - inv16, t (16-16), del16, t (8-21 ) - 2) нормальний каріотіп- 3) інші аномалії (табл. 14).

	5-річна безрецидивної виживаність
доза цитарабіну	CBF-група	N каріотип	решта
3 г / м²	78% *	40% *	17%
400 мг / м²	57% *	37% *	20%
100 мг / м²	16% *	20% *	18%

Примітка: дизайн дослідження CALGB полягає в тому, що всім больнимпроводітся один / два курсу 7 + 3 (45 мг / м2), потім хворі рандомізіруютсяна три варіанти постреміссіонной терапії - 4 курсу цитарабіну врізних дозах 3 г / м2, 400 мг / м2, 100 мг / м2 і потім - 4 курсу поддержівающеголеченія 5 + 2 * - статистично значущі відмінності.

Цікавим висновком даного дослідження став факт про прінціпіальномулучшеніі довгострокових результатів у хворих з групи цітогенетіческіблагопріятного прогнозу (CBF-група, N каріотип) на тлі прімененіявисокіх доз цитарабіну. Причому подальші дослідження CALGB довели, що 5-річна безрецидивної виживаність 29 хворих з t (8-21) послеіспользованія трьох-чотирьох курсів високих доз цитарабіну существенновише, ніж у 21 хворого після одного курсу: 71% проти 37% [8] Таким чином , автори роблять висновок, що високі дози цитарабіну, які використовуються в період консолідації ремісії, не змінюють прогнозом хворих з несприятливим каріотипом. Дещо інші виводиделают вчені з AML CG дослідження [15], в якому високі дозицітарабіна, що застосовуються в другому курсі подвійний індукції, навпаки, покращували результати саме в несприятливій групі (табл.14).

прогноз	Терапія без високих доз цитарабіну (TAD / TAD)	Терапія високими дозами цитарабіну (TAD / HAM)
хороший	73%	78%
середній	66%	72%
поганий	36% *	70% *

* - Статистично значущі відмінності

Усі наведені суперечності по інтерпретації прогнозу у больнихс різними цитогенетическими аномаліями можуть бути пов`язані, як уже зазначалося, по-перше, з різними терапевтичними стратегіямів дослідженнях, по-друге, - з малим числом хворих з определенниміхромосомнимі аберацією.

Наприклад, в дослідженні MRC з Великобританії [12] inv 16 билавиявлена у 57 пацієнтів (загальна виживаність - 63%, частота рецідівов- 34%), в AMLCG [15] з Німеччини - у 20 (безрецидивная 5-летняявижіваемость ~ 55%), в AML-HDSG [22] з Німеччини - у 24 (безрецідівная2-х річна 40%). Дані AML-HDSG [22] дослідження у паціентовс інверсією 16 хромосоми (група середнього прогнозу) совпадаютс результатами іншого німецького дослідження - AML SHG [20] .В даний час обидва ці дослідження відносять inv 16 до группесреднего прогнозу, і пацієнтам з даною аномалією кариотипа проводітсяіная постреміссіонная терапія.

Настільки ж невелике число хворих, наприклад, з трисомія 8, наосновании лікування яких робляться важливі соціальні й протіворечівиезаключенія, аналізується в великих і відомих ісследованіях.В CALGB [9] наводиться аналіз терапії 42 хворих, в MRC - 48 хворих [12]. Дослідники з Америки роблять висновок, що трисомія 8 являетсяпрогностіческі несприятливим фактором, а вчені з Велікобрітаніісчітают трисомії 8 фактором середнього прогнозу (табл. 15).

дослідження	CALGB	MRC
ПР	59%	83%
ППР, 3 роки	16%	58% #
ОВ, 3 роки	-	42%

Примітка: # - показник тривалості повної ремісії полученкак зворотний від ризику розвитку рецидиву - 42%.

6. Каріотіпспеціфіческая терапія і стратифікація хворих в соответствиис кариотипом є ще незрілу терапевтичну стратегію.Все наведені дані свідчать про те, що кожна цітогенетіческаяаномалія може бути розцінена як того чи іншого прогностіческогопрізнака абсолютно по-різному. Все залежить від терапії і від чіслабольних, включених в аналіз. З`являється також все більше новойінформаціі з молекулярної біології гострих лейкозів, яка можетв докорінно змінювати групу цитогенетичного прогнозу. Так, наприклад, виявлення дуплікацій MLL-гена розцінюється як ознака неблагопріятногопрогноза, незалежно від виявлених хромосомних аберацій іліпросто нормальному каріотипі [23]. У світі в даний проводяться огромноеколічество кооперованих рандомізованих досліджень, коториезначітельно відрізняються один від одного і в індукційної і в постреміссіоннойтактіке за принципом рандомізації (до початку лікування, після індукції), що визначає селекцію хворих. Це означає тільки одне: невозможностьсравнівать результати лікування і робити загальні висновки, касающіесябіологіческой характеристики гострого мієлоїдного лейкозу, а неефективності того чи іншого набору терапевтичних впливів, передбачених в тому або іншому дослідженні.

7. У зв`язку з цим, щоб уникнути селекції хворих, получітьоб`ектівние дані по ефективності лікування пацієнтів всіх категорійріска вирішено було ініціювати міжнародне дослідження, основнимпрінціпом якого є рандомізація хворих до початку терапиии єдина для всіх учасників версія хіміотерапії. Передбачається, що лише 10% хворих, що включаються в ту чи іншу дослідження, будутрандомізіроваться на єдину гілку. Всім іншим пацієнтам проводітсятерапія за національними протоколами.

Міжнародне дослідження планує наступну стандартну едінуюветку:

індукція:
Два курсу 7 + 3, що проводяться за принципом подвійної індукції (второйкурс починається на 22 день від початку першого, тобто, на 15 деньперерива).
Цитарабін 100 мг / м2 в день у вигляді постійної інфузії, 1-7 день
Даунорубіцин 60 мг / м2 3,4,5 дні курсу

консолідація:
Три курсу високих доз цитарабіну (3 г / м2 2 рази в день 1,3,5 дні)

Список літератури:

1. Z. Arlin, DC Case, J. Moore et al. Leukemia 1990 v 4 N 177-83.

2. E. Berman, G. Heller, J. Santorsa et al Blood v 77 N 8 pp.1666-1674.

3. J.F. Bishop, J.P. Matthews, G.A. Young et al Blood 1996 року, vol.87 N 5 pp1710-17.

4. J.F. Bishop, P.M. Lowental, D.Joshua et al Blood 1990 v 75pp. 27-32.

5. T. Buchner, W. Hiddemann, B. Wormann et al Blood +1997 v 90N 10 suppl 1 abstr2596.

6. T. Buchner, W. Hiddemann. B. Wormann et al. Blood 1999 vol.93 N 12 рр 4116-24.

7. A.K. Burnett Educational book of Fifth Congress of the EHA, June 25-28, 2000., Birmingham, UK, pp51-58.

8. J.C. Byrd, RK Dodge, A. Carrol et al J. Clin. Oncol. 1999vol. 17 N 12 PP 3767-3775.

9. J.C. Byrd, A. Carroll, MA Caligiuri et al Acute LeukemiasVIII, 2001. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp. 449-56.

10. H. Dohner in "Die gelbe Reihe. Band V. Studienuberblickbei der AML. Aktuelle randomisierte Phase III-studien. 1.Auflage.Stand October 2000. Shugai-Pharma pp. 15-16.

11. E. Estey, P. Thall, S. Kornblau et al Acute Leukemias VI, 1997. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp. 766-768.

12. D. Grimwade, H. Walker, F. Oliver et al Blood +1998 v 92 N7 pp. 2322-33.

13. I.M. Hann, RF Stevens, AH Goldstone et al Blood +1997 v 89N 7 pp. 2311-18.

14. W. Hiddeman, A. Heinecke, Th. Buchner. Acute Leukemias VI, 1997. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp. 769-773.

15. W. Hiddemann, Th. Buchner Acute Leukemias VIII, 2001. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp. 457-460.

16. B. Lowenberg et al тисячі дев`ятсот дев`яносто вісім J. Clin. Oncol v 16 pp. 872-81.

17. J. Mayer, RB Davis, CA Schiffer et al N. Engl. J. Med 1994v 331 pp. 896-903.

18. J. Reiffers, F. Huguet, A-M. Stoppa et al Leukemia, 1996, v 10, 389-395.

19. K. Rai, J.F. Holland, O.J. Glidewell et al Blood 1981 v 58N 6 pp. 1203-1212.

20. U. Schaekel, M. Schaich, B. Mohr et al Blood 2000 V 96 N11 suppl 1a abstr 4569.

21. V. Savchenko, E. Parovitchnikova, V. Isaev et al Blood 1998v 92 abstr 3935.

22. R.F. Schlenk, K. Dohner, S. Frohling et al Blood 1998 v 92N 10 suppl abstr 2800.

23. M. Slovak, K.J. Kopecky, P. Cassileth et al Blood 2000 v96 N 13 pp 4075-83.

24. H. Tilly, S. Castaigne, D. Bordessoule et al J. Clin. Oncol.1990 v 8 N 2 pp. 272-279.

25. J.K. Weick, K.J. Kopecky, F.R. Appelbaum et al Blood 1996vol. 88 N8 pp2841-51.

26. P. Wiernick, PLC Banks, DC Case et al. Blood 1 992 v 79 pp.313-319.

27. T. de Witte, S. Suciu, R. Zittoun et al Blood 2000 v 96 N11 suppl 1a abstr 2167.

28. W. Vogler, E. Velez-Garcia, R.S. Weiner et al / Blood 1992v 10 N 7 pp. 1103-1111.

29. R. Zittoun, S. Suciu, T. De Witte et al Blood +1999 v 94 N10 supp 1a, 2923.

Поділитися в соц мережах: