Онкологія-

В.Г. Савченко

ГНЦ РАМН, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru

1. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин - етап в лікуванні хворих ГМЛ.

2. Селекція: вік і статус пацієнта, адекватність хіміотерапії до ТКМ, розвиток рецидиву до виконання трансплантації, наявність сумісного донора (для алогенної ТКМ).

3. Адекватність порівняння можлива лише за рахунку аналізу рандомізованих груп в рамках великих кооперованих досліджень.

4. Ефективність виконання ТКМ оцінюється в залежності від групи ризику, визначеної за цитогенетичними аномалій.

До теперішнього часу завершені чотири багатоцентрові дослідження, проведені в Європі і США, метою яких було порівняти ефективність трьох варіантів постреміссіонной терапії ГМЛ: інтенсивної хіміотерапії, аутологічної ТКМ, аллогенной ТКМ (табл. 1).

Примітка: у всіх дослідженнях після досягнення ремісії рандомізованих лише ті пацієнти, у яких не було HLA-сумісного донора. Всім хворим, у яких був донор, передбачалося виконання алогенних ТКМ.

Яким чином відбувається селекція пацієнтів (причому, вже початково відібраних за віком - молодший 50-55 років) в ході проведення клінічних досліджень ГМЛ відповідно до тих чи інших протоколом, відображено в таблиці 2.

Примітка: / - знак розділяє число хворих, включених в дослідження, і число хворих, включених в аналіз ПР - повна реміссія- в [] дужках вказаний відсоток хворих, у ПР, у яких є HLA-сумісний донор.

З наведених даних видно, що, по-перше, не всі хворі, які зареєстровані в дослідження, потім включаються в аналіз (в середньому виключається 10% хворих), по-друге, природно, лише у частини хворих досягається повна ремісія (~ 75%) - по-третє, в період проведення консолідації ремісії гине певна частина хворих (6% - MRC- 2% - GOELAM, 5,3% - EORTC) - по-четверте, соматичний статус пацієнта або відмову хворого не дозволяють проводити подальше лікування (54 , 8% - MRC- 36% - US- 43% - GOELAM, 31,3% - EORTC) - по-п`яте, у частини пацієнтів реєструється ранній рецидив (5,3% - MRC- 6% - GOELAM, 5,3 % - EORTC). Крім цього, не всім хворим, які були рандомізовані, виконується повна програма терапії (табл. 3).

Примітка: * - дослідження MRС, в якому всім хворим виконувалося 4 курсу індукції / консолідації, після чого пацієнти рандомізованих на ауто-ТКМ або припинення терапії-ці пацієнти не враховувалися при підрахунку середніх показників здійсненності передбаченого лікування [2,3].

Відсоток здійсненності запланованої терапії в групах (71% на ауто-ТКМ проти 88% на ПХТ) достовірно відрізняється (рlt; 0,00001).

За даними представлених досліджень HLA-сумісний донор виявлявся у 22-26% хворих, у яких досягнута ремісія. Причому враховувався максимальний вік від 40 років до 55 років. Дані по здійсненності аллогенной ТКМ представлені в табл. 4.

Відсоток хворих, яким виконана алогенна ТКМ, коливається від 60% до 86% в різних дослідженнях, що може бути пов`язано з попередньою хіміотерапією. Так, наприклад, в MRC-дослідженні, де відсоток здійсненності алло-ТКМ найнижчий, трансплантація здійснювалася після чотирьох інтенсивних курсів індукції / консолідації, тобто, хворі гинули в період консолідації, накопичували токсичність, відмовлялися від виконання ТКМ [3]. В інших дослідженнях хіміотерапія перед аллогенной ТКМ була не настільки агресивною.

Вся вищенаведена інформація доводить той факт, що трансплантація кісткового мозку є лише етапом в терапії ГМЛ, причому у селектованих за віком, наявністю або відсутністю HLA-сумісного донора (для алло-ТКМ), фізикальному статусу, соціально-психічної мотивації хворих [4,8 ].

5. аутологічної ТКМ є супервисокодозной консолідацією повної ремісії ГМЛ. Її довгострокова ефективність в порівнянні зі стандартною консолідацією відображена в табл. 5. Аналіз проведено за принципом "намір лікувати", Тобто, включалися і хворі, рандомізовані на той чи інший варіант терапії, але яким з тих чи інших причин заплановане лікування виконано не було [4,8].

* - Статистично значущі відмінності

При оцінці виживання пацієнтів доцільно підсумки MRC дослідження оцінювати окремо, оскільки його дизайн припускав порівняння аутологічної ТКМ з припиненням лікування або, іншими словами, чотирьох проти п`яти (п`ятий - ауто ТКМ) курсів хіміотерапії. Це дослідження довело, що ауто-ТКМ покращує безрецидивную виживання, але неясно, чи сама процедура ТКМ зіграла принципову роль, або це ефект додаткового п`ятого курсу хіміотерапії [2,3,4]. В інших трьох дослідженнях, схожих по дизайну, лише в одному отримані достовірні відмінності по безрецидивної виживаності хворих. Предметом критики даного дослідження EORTC / GIMEMA стали результати стандартної хіміотерапії: 30% безрецидивної виживаності у хворих молодше 55 років [13], що деякими авторами розцінюється як вкрай низькі за рахунок неадекватної самої хіміотерапії [8].

Як відомо основними причинами невдач хіміотерапії хворих ГМЛ, у яких досягнута повна ремісія, є рецидиви і смерті від лікування. Імовірність розвитку цих подій при проведенні трансплантації або поліхіміотерапії відображена в табл. 6.

Примітка: * - єдине дослідження, в якому ніхто не почув статистично достовірних відмінностей (p = 0,11).

Очевидним висновком проведених досліджень стає менша ймовірність розвитку рецидивів після проведення аутологічної ТКМ (при тому, що реально ауто-ТКМ виконана лише 70% від запланованого), проте, велика летальність, пов`язана з трансплантацією, нівелює її переваги при аналізі безрецидивної виживаності. Багато авторів вказують, що аутологичная ТКМ може бути включена в програму терапії хворих ГМЛ в першій ремісії з будь-якої групи цитогенетичного прогнозу за умови зниження летальності, пов`язаної з самої трансплантацією.

В результаті аналізу ефективності ауто-ТКМ в залежності від групи ризику за цитогенетичними маркерами доводиться визнати, що даних занадто мало, і вони суперечливі, щоб робити однозначні висновки. Як видно, безрецидивної виживаність після ауто-ТКМ істотно відрізняється в кращу сторону у хворих з групи сприятливого (MRC і US) і середнього прогнозу (US) (табл. 7).

Примітка: в дужках зазначено кількість пацієнтів, * - статистично значущі відмінності.

Якщо немає можливості оцінювати цитогенетичні маркери, в аналіз за групами прогнозу можуть бути включені прості параметри: число лейкоцитів в дебюті захворювання і ФАБ-варіант ГМЛ. Дані французького дослідження GOELAM демонструють, що при порівнянні чотирирічної безрецидивної виживаності аутологичная ТКМ не має переваг перед інтенсивної консолідацією [7] (табл. 8).

Примітка: в дужках зазначено кількість пацієнтів

Дані щодо виконання аутологічної ТКМ хворим ГМЛ в першій ремісії за даними нашого Центру представлені в табл. 9.

Така мала кількість виконаних аутологічних ТКМ в нашому центрі пов`язано із загальною стратегією терапії ГМЛ, в якій не передбачалося проведення даної процедури. Результати малооптимістичний. Лише двоє хворих живі на терміни 38 і 137 місяців. Слід зазначити, що предтрансплантаціонное лікування проводилося за стандартною програмою 7 + 3. Протягом декількох років виконання ауто-ТКМ взагалі було припинено. Лише в 2001 році в загальній стратегії терапії ГМЛ передбачено здійснення ауто-ТКМ після виконання 4-х курсів 7 + 3 + VP-16 у пацієнтів у віці молодше 40 років, у яких немає сіблінгов, і виявляються несприятливі хромосомніаберації.

6. а) Аналіз ефективності аллогенной ТКМ, крім обліку групи цитогенетичного прогнозу, повинен проводитися також і за так званим принципом донор є / донора немає. До групи "немає донора" включаються хворі, у яких не було знайдено HLA-сумісний донор, і їх вік можна порівняти з таким у хворих на алло-ТКМ. Безрецидівная 5-річна виживаність хворих за даними трьох досліджень в залежності від групи цитогенетичного ризику представлена в табл. 10.

Примітка: в дужках зазначено кількість пацієнтів, кольором виділені статистично відрізняються показники

Так само, як і в ситуації з аналізом даних по аутологічної ТКМ, стає очевидною різнорідність наведених результатів. Так, якщо в англійському дослідженні алло-ТКМ має безумовну перевагу перед хіміотерапією лише у хворих з групи стандартного ризику, то в об`єднаному американському дослідженні статистично достовірні відмінності на користь алло-ТКМ отримані у хворих з групи сприятливого і поганого ризику. У третьому дослідженні EORTC / GIMEMA безрецидивної виживаність статистично не відрізняється ні в одній з груп. Показники ймовірності розвитку рецидиву у хворих з групи алло-ТКМ і хіміотерапії також не збігаються за значимістю в двох дослідженнях MRC і EORTC, за винятком групи стандартного ризику [3,4,10] (табл. 11).

Примітка: * статистично значущі відмінності.

Настільки видимі протиріччя в результатах пов`язані, звичайно, з малим числом аналізованих хворих в групах цитогенетичного прогнозу, з різним дизайном досліджень і обсягом хіміотерапії, різними визначеннями груп прогнозу. Однак важливо підкреслити, що без урахування цитогенетичних маркерів в загальних групах пацієнтів при порівнянні ефективності алло-ТКМ з хіміотерапією (донор є / донора немає) показані значущі відмінності в безрецидивної виживаності: MRC - 54% проти 42%, EORTC - 46% проти 33% . Загальна виживаність пацієнтів, яким проведена алло-ТКМ або хіміотерапія, не відрізнялися [2,8,10].

Як розбиралася вище, прогностичні ознаки можуть бути простими: число лейкоцитів і варіант ГМЛ. При такому аналізі французьким дослідникам також не вдалося виявити ніяких відмінностей по безрецидивної виживаності у хворих, яким виконана алло-ТКМ або високодозової консолідація [7] (табл.12).

В загальному аналізі безрецидивної виживаності без урахування групи ризику в даному дослідженні також не отримано статистично значущих відмінностей: 44% (донор є) і 38% (донора немає).

Єдиним, що об`єднує показником для всіх чотирьох досліджень, став показник трансплантаційної летальності: MRC - 19%, EORTC - 17%, GOELAM- 22%, US-intergroup - 20% [3,13,7,5].

Підводячи підсумки по аналізу ефективності аллогенной ТКМ і хіміотерапії, можна зробити висновок, що однозначних відповідей на питання, кому робити і кому не робити алогенну ТКМ, не існує. Всі відповіді правомірні в рамках кожного конкретного дослідження. Для загального висновку занадто мало хворих в групах, занадто відрізняються дизайни досліджень.

Проте, очевидно, що алогенна ТКМ покращує безрецидивную виживання пацієнтів. Ці відмінності можуть стати більш істотними, тобто вплинути і на загальну виживаність, якщо знизити відсоток летальності, пов`язаної з самою процедурою ТКМ (застосування стовбурових клітин периферичної крові, режимів неміелоаблатівних кондиціонування).

6. б) Аналіз ефективності аллогенной ТКМ в порівнянні з хіміотерапією може проводитися по близнецовой методу, коли пацієнтові, якому виконана трансплантація, в базі даних підбираються два "близнюка" - Хворі, порівнянні за віком, варіанту ГМЛ, характеристикам ГМЛ, часу досягнення ремісії і тривалості ремісії до ТКМ, однаковому обсязі хіміотерапії. При такому аналізі всі переваги на користь аллогенной ТКМ [1] (табл. 13).

Примітка: * - відмінності високо достовірні plt; 0,03

Ці дослідники, стверджують, що алогенну ТКМ потрібно виконувати всім хворим ГМЛ, у кого є HLA-ідентичний сиблинг, незалежно від групи будь-якого прогнозу. Щоб підтвердити це положення, в Німеччині ініційовано дослідження, метою якого є порівняння трьох варіантів постреміссіонной терапії (алогенна, аутологичная ТКМ, хіміотерапія). Причому буде проводитися рандомизация до початку лікування, програма хіміотерапії повинна виконуватися в жорстких часових рамках, групи порівняння будуть збалансовані за всіма ознаками прогнозу, буде включено понад 2000 пацієнтів. Єдиним винятком з цих жорстких принципів дослідження будуть пацієнти з множинними хромосомними абераціями - їм буде пропонуватися алогенна ТКМ відразу ж після досягнення ремісії (споріднена або не споріднені).

Безперечним доказом про переваги аллогенной ТКМ може служити також аналіз терапії хворих в першій ремісії ГМЛ (15-55 років), всі з яких спостерігалися і лікувалися в Північному регіоні Великобританії [11]. Так, з 133 пацієнтів повна ремісія була досягнута у 92 (69%). Після проведення двох курсів індукції та двох курсів консолідації (протокол MRC-10) всі хворі знімалися з терапії, а тим, у кого були HLA-сумісні донори, виконувалася алогенна ТКМ. З 54 хворих молодше 40 років у 27 були знайдені донори. Виконана 21 алло-ТКМ. Безрецидівная 10-річна виживаність з моменту досягнення ремісії склала у хворих, знятих з терапії, 24%, і 62% (plt; 0,03) - у хворих, яким виконана алло-ТКМ. Число аналізованих пацієнтів невелика, і дані представлені з одного центру, але перевагою цього дослідження є те, що всі пацієнти з одного регіону і чітко відслідковані.

Дані нашого центру з виконання алогенних ТКМ хворим в першій ремісії ГМЛ представлені в табл. 14.

Дані нашого невеликого дослідження повністю підтверджують результати інших авторів: низький відсоток рецидивів, але висока летальність від ТКМ

7. Виконання як аутологічної, так і алогенних трансплантацій кісткового мозку у хворих в першій ремісії ГМЛ не вирішує глобальних питань терапії цього захворювання, так як половина хворих - це люди старше 60 років, повні ремісії досягаються лише у двох третин пацієнтів молодше 60 років, плюс - всі інші сторони селекції. Але трансплантація кісткового мозку, особливо алогенна, - це новий спосіб впливу на пухлину. Алогенна ТКМ, індукуючи такий феномен як "трансплантат проти лейкозу" - Найбільш ефективного протипухлинного впливу, є плацдармом для моделювання і створення нових методів імунотерапії, що не пов`язаних, як сама ТКМ, з великим числом побічних ефектів.

Список літератури:

1. Th. Buechner, R.P. Gale et al. Blood 1993 vol.82 N 10 suppl.1 $ 168a.

2. AK Burnett, AH Goldstone, RMF Stevens et al The Lancet +1998 v 351 pp 700-70.

3. AK Burnett, AH Goldstone, K.Wheatley et al Acute Leukemias VII, 1998. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp 1093-96.

4. AK Burnett Educational book of Fifth Congress of the EHA, June 25-28, 2000., Birmingham, UK, pp 51-58.

5. P.Cassileth, DP Harrington, FR Appelbaum et al N Engl J Med 1998 v 339 pp 1649-56.

6. I.M.Hann, RF Stevens, AH Goldstone et al Blood +1997 v 89 N 7 pp 2311-18.

7. JL Harousseau, JY Cahn, B.Pignon et al Blood 1997 v 90 N 8 pp 2978-86.

8. JL Harousseau, B.Pignon, M.P.Chevalier and JY Cahn al Acute Leukemias VIII, 2001. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp 661-664.

9. JL Harosseau. Educational book of Sixth Congress of the EHA, June 21-24, 2001., Frankfurt, Germany, pp 152-158.

10. S.Keating, T. de Witte, S. Suciu et al Br J Haematol тисяча дев`ятсот дев`яносто вісім v 102 pp 1874-82.

11. Proctor et al. Leukemia 1 995 vol.9 No7 pp.1246-1251.

12. M.Slovak, KJ.Kopecky, P.Cassileth et al Blood 2000 v 96 N 13 pp 4075-83.

13. RA Zittoun, F.Mandelli, R.Willemze et al N Engl J Med 1 995 v 332 N 4 pp 217-23.