Онкологія-

М.Л. Гершанович

НДІ онкології ім. проф. М.М. Петрова, Санкт-Петербург

джерело RosOncoWeb.Ru

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) у фазі стабільності характерізуетсямассівной експансією клітин мієлоїдного ряду, що зберігають способностьк диференціації та контролю за допомогою цитостатиків і міелоксана (мілераном), гідроксімочевіни (гідреа) і інтерферонів a (реаферон, Реальдирон, Інтрон, велферон, роферон і ін.). Однак, так чи інакше, ХМЛ, незважаючи на часом досить тривалий перебіг, до сих пір являетсяпрінціпіально невиліковним захворюванням через виникнення в разлічниесрокі (в середньому через 3 роки від початку) бластного кризу, протекающегопо типу гострого лейкозу (миелоидного або лімфобластного) і требующегоспеціального лікування. При мієлоїдному варіанті бластного кризу (прімерноу 2/3 хворих) відповідь на індукційну хіміотерапію складає всего20%. У хворих з лімфоїдним (лімфобластний) типом, встречающімсяв середньому в 1/3 випадків, відповідь на хіміотерапію доходить до 50%, нореміссіі при цьому вкрай нетривалі.

Фактично, лише алогенна трансплантація кісткового мозку (стволовихклеток) вважається досі найбільш ефективним шляхом леченіяХМЛ насамперед при владний криз, але виявляється возможнойтолько у 20-25% хворих (віковий фактор, підбір адекватногодонора, економічні проблеми і ін.). Разом з тим, навіть прицьому методі лікування бластного кризу 5-річна виживаність НЕ превишает6% (Gratwohl A. et.al., 1996 Clift R.A. et.al., 1996 DrukerB. Et.al., 2001). ruker B. et.al., 2001). _ Clift R.A. et.al., 1996 D_, навіть при цьому методі лікування бластного кризу 5-летняявижіваемость не перевищує 6% (_жде всього при владний криз, нооказивается можливою тільки у 20-25% хворих (вікової факторІзученіепатогенеза ХМЛ з урахуванням давно відомого факту хромосомних нарушенійпрі зазначеному захворюванні, а саме виявлення в результаті соматіческоймутаціі специфічної хромосомної транслокації між 9 і 22-ойхромосомамі (9- 22) з появою т.зв. Філадельфійської (Ph) хромосоми, що зустрічається у переважної більшості хворих, виявило, чтоетот процес супроводжується утворенням протеїнів р 185 і р 210как продуктів гена bcr-abl з виразним онкогенним действіем.Одін зі згаданих bcr-abl протеїнів р 210 зустрічається у 95% больнихХМЛ і 20% дорослих при гострому лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), р 185- приблизно у 10% при ОЛЛ. Обидва химерних bcr-abl протеїну обладаюттірозінкіназной активністю, яка, як з`ясовано, обуславліваетіх трансформують вплив на лейкопоез і здатність в експеріментеіндуціровать ХМЛ у мишей.

Вихідним для спроб корекції описуваних молекулярних нарушенійв як метод терапевтичного впливу при ХМЛ явілосьположеніе про те, що останні слід розцінювати як прічінувознікновенія ХМЛ, а тірозінкіназная активність bcr-abl протеінов- як "мішень" для втручання за допомогою фармакологіческіхагентов-інгібіторів ферменту тирозинкінази. Один з перших шаговв цьому напрямку був зроблений в Р. Yaish (1988), сінтезіровавшімт.н. тірфостіни (tyrphostins) в якості специфічних інгібіторовразлічних тирозинкіназ. Пізніше в класі 2-феніламінопірімідіновпутем скринінгу на основі вивчення структури сполучної АТР-радікалапротеінкіназ був відібраний новий препарат СGP 57148, обладающійнаіболее вираженою і виборчої інгібуючої активністю вотношении bcr-abl протеїн-тирозин-кіназ (Anafi M. et.al., 1993-Druker B . et.al., 2001). Цей препарат, перейменований згодом STI 571 (Signal-Transduction Inhibitor") (Glivec, Novartis, Basel) виявив в експерименті ряд очікуваних властивостей, якімогли розглядатися при малій його токсичності як предпосилкідля невідкладних клінічних випробувань при ХМЛ.

Препарат STI 571, зокрема, придушував in vitro проліфераціюклеточних ліній, позитивних по bcr-abl, ингибировал на 92-98% колоніеобразованіе клітин периферичної крові і кісткового мозгаот хворих на ХМЛ, зростання bcr-abl-позитивних пухлин при інокуляцііжівотним, не впливаючи на нормальні структури і функції гемопоезу.

До теперішнього часу (вересень 2001 г.) відомі результати двухклініческіх досліджень, присвячених STI 571 при ХМЛ: по I фазі, розпочатої в червні 1998 року і закінченою в травні 2000 р, і пілотногопротокола по II фазі (квітень 1999-березень 2000 рр .), спеціально проводівшегосяс участю хворих на ХМЛ з бластними кризами. Результати цих ісследованійвпервие опубліковані в 2001 р (Druker B., Talpaz M. et.al.- DrukerB., Sawgers Ch. Et.al. New Engl J., Meg., Vol.344, # 14, 2001., pp. 1031-1037, 1038-1042).

Клінічні дослідження по I фазі проведені в групі з 83 больнихХМЛ поза бластного кризу (lt; 15% бластних клітин в періферіческойкрові і кістковому мозку, 55 чоловіків і 34 жінки у віці від 19до 76 років), при медіані тривалості захворювання 3,8 м іКлініческіеісследованія по I фазі проведені в групі з 83 хворих на ХМЛ внебластного кризу (lt; 15% бластних клітин в периферійній крові кістково в периферичної крові (лейкоцитах) і фармакокінетики.

Добові дози препарату, дававшегося перорально, коливалися В14 підгрупах хворих в широких межах: від 25 до 1000 мг / сут.внутрь з тривалістю лікування від 17 до 607 днів (в среднем- 310 днів). У цих дослідженнях з огляду на відносно малій токсічностіпрепарата його максимально переноситься доза не була установлена.Прі дозах до 500 мг / сут. зареєстровані побічні ефекти, як правило, не перевищували 1-2 ступеня і полягали в нудоті (43%), міалгіях (41%), набряках (39%), діареї (25%), запаморочення (20%), шкірних висипах (19 %), блювоті (18%), тромбоцитопенії (16%), нейтропенії (14%), артралгії (13%). Одночасно була зарегістрірованаполная гематологічна ремісія у 53 з 54 (98%) хворих, получавшіхSTI 571 в дозі 300 мг / добу. або більше, з початком відповіді через 4неделі від першого прийому препарату. У 29 з 54 хворих (54%) імелместо позитивний цитогенетический відповідь, в т.ч. у 17 (31%) - вираженнийі у 7 (13%) - повний. У період простеження (від 17 до 468 днів, в середньому - 265 днів) повні гематологічні ремісії сохранілісьу 51 (96%) з 53 хворих. Рекомендована для проведення II фазитерапевтіческая доза була визначена в 400 мг / сут. пероральнобез поділу.

Не менший інтерес представляють результати пілотного ісследованіяпо II фазі, проведеного в групі з 58 хворих (35 чоловіків і 23женщін у віці від 24 до 76 років, середній вік - 48 років) в стані бластного кризу (в 66% випадків - миелобластного, в 17% - лимфоидного або також у 17% у вигляді гострого Ph-хромосомного позітівноголімфобластного лейкозу). Умовою відбору всіх хворих служілообнаруженіе Рh-хромосоми. Попередня безуспішна терапія по поводуострого лейкозу проводилася у 42% хворих з мієлобластний тіпомкріза і у 70% - з лімфобластний. Більшість хворих (50 з 58) отримували STI 571 всередину в дозі 400-500 мг / сут. (N = 17) або 600-1000мг / сут. (N = 33). В останньому випадку дози 800-1000 мг / сут. разделялісьна 2 прийоми. Додатково застосовувався аллопуринол. Перерва в леченііосуществлялся тільки при клітинної кісткового мозку менше 10% норми до підвищення абсолютного числа нейтрофілів gt; 1000 в 1мм3 (без модифікації доз при тромбоцитопенії).

Загальний відповідь на лікування склав при миелобластном кризі - 55% (у 21 з 38 хворих), в т.ч. в 19% (4/21) у вигляді повної ремісії, при лимфобластном - 70% (14 з 20), в т.ч. у 4 з 14 (28,5%) -з повною ремісією. Зниження числа бластів на 50% і більше отмеченоу 46 з 58 (79%) хворих, початок відповіді спостерігалося вже через1 тиждень.

Тривалість лікування коливалася в межах 1-349 днів (всередньому 74 дня). Рецидиви виникли у 9 з 21 (43%) хворих з міелобластнимкрізом через 42-194 (в середньому - 84) дня-7 хворих при простеження межах від 101+ до 349+ днів залишалися в ремісії (5 больнихбилі виключені зі спостережень). При лимфобластном кризі рецідівивозніклі у 12 з 14 (86%) хворих в терміни від 42 до 193 днів (медіана- 58 днів). Побічні ефекти виявилися кілька більш вираженими, ніж в попередньому дослідженні, але не загрожують життю: нейтропенія3-4 ступеня - у 26-40%, тромбоцитопенія 3-4 ступеня - у 36-33% хворих без істотної залежності від добової дози. Загальна токсичність (3-4 ступеня), крім гематологічної, мала місце у вигляді нудоти (55%), блювання (41%), набряків (41%), міалгії (21%), діареї (17%), шкірних висипів (17 %), запаморочення (10%) і анорексії (10%).

Весь комплекс проведених досліджень вказує на те, що STI571 є, безсумнівно, ефективним препаратом для лікування хроніческогоміелолейкоза в фазі стабільності і бластного кризу, обладающімспособностью до швидкої реверсії молекулярних "поломок"з регресією клінічних та гематологічних проявів болезні.Препарат STI 571 (Glivec), (Glivec), есомненно, ефективним препаратомдля лікування хронічного мієлолейкозу в фазі стабільності і бластногокріза, що володіє здатністю до швидкої реверсії молекулярних"поломок" з регресією клінічних і гематологіческіхпроявленій хвороби. Викладач (Glivec), есомненно, ефективним препаратомдля лікування хронічного мієлолейкозу в фазі стабільності і бластногокріза, що володіє здатністю до швидкої реверсії молекулярних"поломок" з регресією клінічних і гематологіSTI 571продляет життя хворим ХМЛ, не відкидається застосування аутологічнойтрансплантаціі стовбурових клітин. Разом з тим, створюються перспектівиповишенія ефективності останньої при комбінації з STI 571 т.к.препарат чітко знижує кількість бластів на 50% більше чому 79% хворих навіть при відсутності реєстрованої по общепрінятимкрітеріям ремісії. Виходячи з даних про механізм дії STI571, видається не зовсім зайвим питання про те, чи можливий літерапевтіческій ефект його при інших злоякісних опухолях.Только що опубліковані відомості про вираженому ефекті STI 571у хворого з абсолютно інкурабельного стромальной пухлиною желудкас метастазами, що можна пов`язати з впливом препарату на з-kitтірозінкіназу (Joensuu H. et.al., 2001). Незважаючи на те, що селектівностьвліянія STI 571 на молекулярному рівні не дозволяє рассчітиватьна широкий спектр протипухлинної активності, розпочаті клініческіеіспитанія препарату при новоутвореннях інших локалізацій (раклегкого, передміхурової залози, пухлини головного мозку), вполнеоправдани.