Онкологія-

Д.А. Носов

Російський онкологічний науковий центр ім. М.М. Блохіна РАМН, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru
В даний час величезне число фундаментальних досліджень сфокусірованона пошуку нових раціональних підходів до протипухлинної терапіі.Поніманіе молекулярних механізмів, відповідальних за мітогенного актівностьтрансформірованних клітин, відкриває нові шляхи контролю опухолевогороста. Одним з об`єктів, активно вивчаються в останні роки в качественовой протипухлинної мішені, є рецептор епідермальногофактора зростання (EGFR).

EGFR - трансмембранний глікопротеїн молекулярної масою 170 kD, що володіє тірозінкіназной активністю. EGFR (або HER1) относітсяк сімейства рецепторів епідермального фактора росту, яке такжепредставлено іншими його видами: erbB2 / HER2-neu- erbB3 / HER3 іerbB4 / HER4.

EGFR експресується на поверхні як нормальних, так і трансформірованнихепітеліальних клітин і бере участь в регуляції клітинного Ростана диференціювання. Як і всі рецепторні тирозинкінази, EGFR состоітіз трьох ділянок: позаклітинний ліганд-зв`язуючий домен, трансмембраннийгідрофобний ділянку і внутрішньоклітинний тірозінкіназний домен (рис.1).


Мал. 1. Схематична будова EGFR.

У ролі лігандів виступають екскретіруемие нормальними і / або опухолевиміклеткамі ростові фактори EGF і TGF-a, які аутокрінним і / іліпаракрінним шляхом регулюють активність рецептора епідермальногофактора зростання. Активація EGFR відбувається після зв`язування одногоз специфічних лігандів з позаклітинним доменом, последовательнихконформаціонних змін у вигляді димеризации рецептора і реакцііфосфорілірованія тирозинових залишків внутрішньоклітинного домена.На етапі взаємодії з факторами росту існує возможностьне тільки гомодімерізаціі EGFR, тобто освіти двох ідентічнихрецепторов EGFR пов`язаних із загальним лигандом, але може статися гетеродімерізація EGFR з іншими представниками сімейства erbB, зокрема з рецептором Her2 / neu і erB3. Освіта гетеродімерапріводіт до значного посилення внутрішньоклітинних сигнальних імпульсов.В результаті всіх цих взаємодій активована тірозінкіназачерез спеціальні білки запускає цілий каскад внутріклеточнихпроцессов, передають імпульс до ядра клітини і, тим самим, ініцііруетклеточную проліферацію і ряд інших біологічних ефектів, ответственнихза пухлинну прогресію: адгезію і інвазію трансформірованнихклеток, включення антиапоптотических механізмів (1). Більш того, TGF-a і EGF можуть індукувати процеси пухлинного ангіогенезаза рахунок гіперекспрессіі васкулярної ендотеліального фактора росту (VEGF) (1,2).

Таким чином, можна виділити наступні основні механізми актівацііEGFR-залежних сигнальних шляхів в пухлинних клітинах: 1) гіперекспрессіяEGFR, 2) надлишкова продукція факторів росту (TGF-a, EGF), 3) мутація EGFR і, як наслідок цього, його підвищена актівностьпрі відсутності факторів зростання, 4) гетеродімерізація рецептора.

При ряді пухлин епітеліальної природи (раку легені, яєчників, товстої кишки, передміхурової залози, плоскоклітинному раку головиі шиї) виявляється надлишкова експресія EGFR і / або одногоз його лігандів (EGF- TGF-a), що може служити причиною повишеннойпроліфератівной активності трансформованих клітин (3 , 4). ГіперекспрессіяEGFR пухлинними клітинами, як правило, асоціюється з позднімістадіямі і метастатичним фенотипом захворювання і, відповідно, корелює з поганим прогнозом (5).

Таблиця 1.
Експресія EGFR різними видами пухлин.

Тип пухлиниЧастота експресії EGFR
Недрібноклітинний рак легені40% -80%
Рак товстої кишки25% -77%
Рак шлунку33%
рак яєчників35% -70%
Рак молочної залози15% -30%
Рак передміхурової залози40%
У підсумку, вибір EGFR в якості протипухлинної мішені виглядітвполне обґрунтованим і логічним. Крім цього, результати експеріментальнихісследованій вказують на можливість посилення цітотоксіческогодействія інших протипухлинних агентів: платинових похідних, доксорубіцину, гемцитабина і таксанов при поєднанні останніх сінгібіторамі EGFR (6,7,8). Цікаво, що спостережуваний в цих случаяхпротівоопухолевий синергізм не вимагає підвищеного рівня експрессіяEGFR. Справді, механізми дії цитотоксичних препаратові EGFR інгібіторів кардинально відрізняються, і ідея їх совместногоіспользованія вкрай приваблива. З одного боку, цітотоксіческійеффект дозволяє домогтися максимальної ціторедукціі, тобто уменьшеніяоб`ема пухлинної маси, з іншого - додаткове цітостатіческоеантіпроліфератівное вплив забезпечує тривалий сохраненіедостігнутого ефекту або стабілізації. Представляється також, чтоеффектівность терапії інгібіторами EGFR повинна оцінюватися в большейстепені з точки зору віддалених, ніж безпосередніх результатовлеченія.

Існує кілька можливостей блокування реалізованого черезEGFR біологічного ефекту:

1) використання моноклональних антитіл, що зв`язують екстрацеллюлярнийучасток рецептора або утворюють неактивний комплекс з EGF і TGF-a-2) застосування рекомбінантних пептидних лігандів EGF і / або TGF-a, кон`югованих з проникаючими всередину клітини цітотоксінамі- 3) за допомогою низькомолекулярних інгібіторів, здатних воздействоватьна внутрішньоклітинний домен EGFR і перервати процес тірозінкіназногофосфорілірованія (ZD 1839- OSI-774).
Протягом останніх 15 років всі ці підходи інтенсивно разрабативаютсяв експерименті з метою пошуку нових потенційних протівоопухолевихагентов і впровадження їх в клінічну практику. Результатом етогопоіска з`явився синтез таких препаратів як цетуксимаб (С225), Іресса (ZD1839) і OSI-774, які активно вивчаються вже в рамках II і III фаз клінічних досліджень.

Цетуксимаб (С225) являє собою рекомбінантов химерне моноклональноеантітело, що володіє високою специфічністю до позаклітинного доменуEGFR і, відповідно, здатне конкурувати з естественнимілігандамі (EGF- TGF-a) за зв`язування з рецептором. Препарат синтезування основі мишачого моноклонального антитіла М225, до якого для зниження імуногенності приєднали фрагмент людського IgG1.

Результати клінічних досліджень, проведених в рамках I фази представлених в 2000 р на ASCO, виглядають багатообіцяючими (таблица2). Дизайн цих досліджень був націлений на вивчення переносімостіпрепарата, фармакокінетичних параметрів і пошук оптімальнойдози цетуксимабу. Одним з критеріїв включення була налічіегіперекспрессіі EGFR пухлинної тканиною, яка визначається іммуногістохіміческімметодом на парафінових блоках.

Jose Baselga вивчив можливість використання С225 як в монорежиме, так і в комбінації з цисплатином у 52 пацієнтів з зарегістрірованнимпрогрессірованіем хвороби після хіміотерапії першої лінії (9) .В результаті 30 хворих отримали С225 в монорежиме з ескалаціейдози від 50 мг / м2 до 400 мг / м2 1 раз на тиждень протягом 12недель і 22 пацієнта - комбінацію С225 і цисплатину в дозі 60мг / м2. І хоча максимальна переносима доза так і не була досягнута, динаміка кліренсу препарату в сироватці крові дозволяла припускати, що оптимальна насичує доза С225 варіює від 200 мг / м2 до400 мг / м2. Цисплатин не впливав на фармакокінетику препарату. У2 пацієнтів з пухлинами голови і шиї, які отримували С225в дозі 200 мг / м2 і 400 мг / м2 в комбінації з цисплатином зарегістрірованичастічние ремісії. Токсичність терапії була незначною і в основному виявлялася у вигляді лихоманки, астенії, підвищенні уровнятрансаміназ і шкірних реакцій (угревідной висипу). За ісключеніемкожной, інші види токсичності не залежали від разової і / або суммарнойдози С225. Всього у одного хворого на тлі терапії виявлено повишеніетітра анти-С225 антитіл.

Таблиця 2.
Результати I фази клінічних досліджень по вивченню цетуксимабу.

АвторЧисло б-нихвид пухлинисхема лікуваннярезультати
Baselga et al. (9)52рак
легкого, голови і шиї, яєчників, нирки та ін.
С225 5-400 мг / м2, 1 раз на тиждень. + ЦисплатинМінімальна токсичність, 2 часткові ремісії
Rubin et al. (10)8рак
легкого,
товстої
кишки, голови і шиї
С225 100-500 мг / м2, 1 раз на тиждень. + Цисплатин + СРТ117 об`єктивних ефектів
Mendelsohn et al. (11)11рецидив
раку
голови і шиї
після х / т ціспла;
тином
С225 + Цисплатин1 повна і 3 часткові ремісії
Rubin et al. (10) на невеликій групі хворих (8 чол.), Раніше ужеполучавшіх протипухлинну лікарську і / або променеву терапію, також продемонстрували хорошу переносимість і потенційну еффектівностькомбінаціі С225 + цисплатин і С225 + иринотекан.

Вселяють оптимізм представлені в цьому році результати двох другіхісследованій в рамках II фази. У першому вивчена комбінація С225і гемцитабина у раніше нелікованих хворих на рак підшлункової залози (12). Цетуксимаб спочатку вводився в насичує дозі 400мг / м2 з подальшою підтримуючою дозою 250 мг / м2 1 раз в неделюв комбінації з щотижневої інфузією гемцитабина 1000 мг / м2 напротязі 7 тижнів. З 41 хворого у 5 (12%) спостерігався частічнийеффект і ще у 16 (39%) - мінімальний відповідь або стабілізація болезні.Время до прогресування склало 16 тижнів.

В іншому більшому дослідженні показано, що просте добавленіеС225 в схему лікування хворих на колоректальний рак допомагає снятьрефрактерность пухлини до іринотекану, тобто модифікувати егоцітотоксіческое дію (13). Причому режим введення ірінотеканав випадку розвитку резистентності автори залишали колишнім і огранічівалісьлішь додатковим призначенням С225 в насичує дозі 400 мг / м2с подальшим щотижневим введенням підтримуючої дози 200 мг / м 2 .В результаті з 121 хворого, включеного в це дослідження, у 21 (17%) зареєстрована часткова ремісія тривалістю от1,5 до 7 місяців і у 37 (31%) - мінімальний ефект або стабілізаціяпроцесса.

Слід зазначити, що в онкологічній практиці вже накопленнекоторий клінічний досвід застосування моноклональних антітел.Так, за відносно короткий термін трастузумаб (Герцептин), інгібіторErb2 рецептора, зарекомендував себе при лікуванні діссемінірованнихформ раку молочної залози з підвищеним рівнем експресії Her2 / neu, а рітуксімаб (анти- CD20 антитіла) - при лікуванні злокачественнихВ-клітинних лімфом. Однак не менший інтерес з точки зору практіческогоіспользованія викликають препарати з групи низькомолекулярних інгібіторовтірозінкіназной активності EGFR - ZD1839 (Іресса) і OSI-774. Преімуществопрепаратов полягає в тому, що на їх активність не впливає уровеньсекреціі EGF і / або TGF-a, тому що вони не конкурує з последніміза зв`язування з позаклітинним доменом рецептора, а реалізує своедействіе вже всередині клітини блокуючи фосфорилирование рецепторнойтірозінкінази. Крім того, завдяки своїй низькій молекулярноймассе препарати мають хорошу проникаючу здатність і, щоне менш важливо, зручні в застосуванні, оскільки призначаються peros.

ZD1839 (Іресса). Препарат синтезований в лабораторії компанііAstra Zeneca. В ході одного з перших клінічних ісследованійI фази монотерапія ZD1839 в режимі ескалації дози від 50 до 700мг / добу при мінімальній токсичності продемонструвала убедітельнуюпротівоопухолевую ефективність в основному у хворих немелкоклеточнимраком легкого, раніше нелікованих за допомогою стандартних хіміотерапевтіческіхподходов (14). Часткові ремісії (2-9 + міс.) Відзначені у 4 (25%) з 16 пацієнтів і ще в 2 (12%) випадках спостерігалися стабілізації (5-5 + міс.). Дозолімітуючим видом токсичності була діарея3 ст., Зафіксована в 3% випадків при використанні максімальнойдози 700 мг / добу.

Ці результати підтверджуються даними Baselga et al. (15), коториесообщілі про ефективність і добру переносимість Іресса при леченіі127 хворих різними видами пухлин. Максимальна переносімаядоза не була досягнута. З токсичних проявів 1-2 ст. ведущееместо займали шкірні реакції (58%), діарея (44%), нудота (25%) і блювота (22%). Всього 4 пацієнта були достроково усунуто від ісследованіяв зв`язку розвилася токсичністю 3-4 ст .: у 1 хворого отмечаласькожная висип і у 3 - діарея, яка носила оборотний характер.Несмотря на те, що об`єктивного ефекту вдалося домогтися толькоо 2 пацієнтів (недрібноклітинний рак легені і рак предстательнойжелези), частота мінімальних ефектів (3 хворих) і стабілізаційзаболеванія тривалістю понад 3 міс. (29 хворих) прібліжаласьк 41%. Мінімальна доза препарату, при якій регістріровалісьреміссіі, становила 150 мг / добу. На даному етапі, оріентіруясьна результати 6 клінічних досліджень I фази, в які в общейсложності включені понад 300 хворих, можна зробити висновок про те, що біологічно ефективна доза препарату значно нижче максімальнойпереносімой дози і коливається від 250 мг до 500 мг.

Успішне завершення I / II фази клінічних досліджень позволілоініцііровать рандомізовані плацебо контрольовані многоцентровиеісследованія в рамках III фази з вивчення ролі ZD1839 в наіболееактівних хіміотерапевтичних комбінаціях (гемцитабін / цисплатин паклітаксел / карбоплатин) у хворих на недрібноклітинний рак легкого.В майбутньому порівняльному аналізі виживання хворих будетявляться основним показником, який визначає ефективність того іншого лікарського підходу.

Розглядаються також можливості комбінованого прімененіягерцептіна і Іресса у хворих на рак молочної залози при одновременнойекспрессіі пухлиною EGFR і Her2 / neu, яка може встречатьсяв 10-36% випадків (5). Для цього підходу є свої предпосилкі.Во-перше, доклінічні дослідження показують, що трастузумабне знімає EGF индуцированную активність рецептора епідермальногофактора зростання (16), по-друге, поєднання двох препаратів сопровождаетсяболее вираженим пригніченням проліферативної активності опухолевихклеток in vitro (17).

OSI-774 - інший низькомолекулярний інгібітор EGFR з потенціальношірокімі можливостями використання в клінічній практиці. Препаратдоказал свою активність у хворих плоскоклітинний рак голови / шеіі недрібноклітинний рак легені в ході II фази клінічних ісследованій.Предклініческіе випробування показали, що застосування OSI-774 в ежедневнойдозе 150 мг / добу забезпечує достатню для реалізації протівоопухолевогоеффекта концентрацію препарату в сироватці крові.

N. Senser et al. наводять дані про 114 пацієнтів, получавшіхлеченіе OSI-774 в зв`язку з рецидивом плоскоклітинного раку голови / шеіпосле індукційної хіміотерапії першої лінії (18). Як і при іспользованііZD1839, найбільш часто зустрічаються токсичними ускладненнями, що носять оборотний характер, були висипання на шкірі, діарея, нудота, блювота і слабкість. Редукція дози препарату потрібна була в 21% випадків. На даному етапі ефективність лікування оцінена у 78 паціентов.Частічная ремісія зареєстрована у 13%, стабілізація у 29% хворих. Незабаром автори приведуть дані про вплив нарезультати лікування вихідного рівня експресії EGFR опухолевойтканью.

В іншій роботі непоганих результатів вдалося домогтися у больнихс IIIB-IV стадіями недрібноклітинного раку легені з прогрессірованіемі / або рецидивом хвороби після проведеної хіміотерапії з включеніемплатінових похідних (19). У групі з 56 пацієнтів, получавшіхмонотерапію OSI-774, у 6 (11%) хворих зафіксована частічнаяреміссія і у 19 (34%) - стабілізація захворювання. Причому еффектинаблюдалісь незалежно від ступеня експресії EGFR опухольюі реєструвалися також при низьких значеннях цього показника.

Підсумовуючи все вищевикладене, можна констатувати, що постепеннос розвитком фундаментальної науки відкриваються нові перспектівилекарственного лікування злоякісних новоутворень. Регулірованіеактівності EGFR - це тільки один з багатьох принципово новихмеханізмов протипухлинного контролю, які успішно пробіваютсебе дорогу в клінічну практику.

Список літератури:

1. Woodburn JR. The epidermal growth factor receptor and itsinhibition in cancer therapy. Pharmacol Ther, 1999 82: 241-250

2. de Jong JS, van Diest PJ et al. Expression of growth factors, growth-inhibiting factors and their receptors in invasive breastcancer: correlation with proliferation and angiogenesis. JourPatholog, 1998- 184: 53-57.

3. Bridges AJ. The rationale and strategy used to develop a seriesof highly potent, irreversible, inhibitors of the epidermal growthfactor receptor family of tyrosine kinases. Curr Med Chem, 1999-6: 825-843.

4. Todderud G, Carpenter G. Epidermal growth factor: the receptorand its function. Bio Factors 1989- 2: 11-15.

5. Salomon DS, Brandt R et al. Epidermal growth factor relatedpeptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev OncolHematol, 1995- 19: 183-232.

6. Sirotnak FM et al. Potentiation of cytotoxic agents againsthuman tumors in mice by ZD1839, an inhibitor of EGFR tyrosinekinase, does not require high levels of expression EGFR. ProcAm Ass Cancer Res 41: 2000.

7. Ciardiello F, et al. Antitumor effect and potentiation ofcytotoxic drugs activity in human cancer cells by ZD1839, an epidermalgrowth factor receptor-selective tyrosine kinase inhibitor. ClinCancer Res 6: 2053-2063, 2000..

8. Baselga J. Antitumor effects of doxorubicin in combinationwith anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies.J Nation Cancer Insitute 85: 1327-1333, 1993.

9. J.Baselga et al. Phase 1 studies of anti-EGFR chimeric antibodyC225 alone and in combination with cisplatin. Jour Clin Oncol18,? 4: 904-914, 2000..

10. Rubin MS. Et al., Monoclonal antibody IMC-225, an antiepidermalgrowth factor receptor (EGFR), for patients with EGFR positivetumors refractory to or in relapse from previous therapeutic regimens.Proc Am Soc Clin Oncol, 2000- 19: 1860 (abstract).

11. Mendelsohn J., et al. A phase 1 study of chimerized anti-epidermalgrowth factor receptor (EGFr) monoclonal antibody, C225, in combinationwith cisplatin in patients with recurrent head and neck squamouscell carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol, 1999 18: 389a (abstract1502).

12. Abbruzzese J.L., et al. Phase 2 study of anti-epidermal growthfactor receptor (EGFR) antibody (IMC-C225), in combination withgemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. ProcAm Soc Clin Oncol, 2001- 20: 518 (abstract).

13. Saltz L, Rubin M., et al. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11) is active in CPT-11 refractory colorectal cancer thatexpresses EGFR. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001- 20: 7 (abstract).

14. D Ferry, L Hammond, M et al. Intermittent oral ZD1839 (IRESSA), a novel epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI), shows evidence of good tolerability and activity: final results from a phase 1 study. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001-20: 5E (abstract).

15. J.Baselga, R Herbst et al. Continuous administration of ZD1839 (IRESSA), a novel oral epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor (EGFR-TKI), in patients with five selected tumourtypes: evidence of activity and good tolerability. Proc Am SocClin Oncol, 2001- 20: 686 (abstract).

16. J.Anido, J.Albanell et al. Inhibition by ZD1839 (Iressa) of epidermal growth factor and heregulin induced signaling pathwaysin human breast cancer cells. . Proc Am Soc Clin Oncol, 2001-20: 1712 (abstract).

17. N.Normanno, M.Campiglio et al. Cooperative inhibitory effectof ZD1839 (Iressa) in combination with trastuzumab on human breastcancer cell growth. Proc Am Ass Can Res, 2001: 4156.

18. N.N.Senzer, D.Soulieres et al. Phase 2 evaluation of OSI-774, a potent oral antagonist of the EGFR-TK in patients with advancedsquamous cell carcinoma of the head and neck. Proc Am Soc ClinOncol, 2001- 20: 6 (abstract).

19. R.Perez-Soler, A.Chachoua et al. A phase 2 trial of the EGFR-TKinhibitor OSI-774, following platinum based chemotherapy, in patientswith advanced, EGFR-expressing, non-small cell lung cancer. ProcAm Soc Clin Oncol, 2001- 20: 1235 (abstract).


Увага, тільки СЬОГОДНІ!
Поділися в соц мережах:
—хоже