Жовтяниця у дитини при дефіциті альфа-1-антитрипсину (а1-ат)

Альфа-1-антитрипсин (А1-AT) є основним інгібітором протеаз плазми, який контролює протеолітичну активність еластази нейтрофілів, гидролизируется структурні білки. Ці Pi білка серину, відомі як серпіни, беруть участь в регуляції протеолізу при коагуляції, фібринолізі і запаленні, пригнічуючи активність деструктивних нейтрофільних протеаз і еластаз.

Ген альфа-1-антитрипсину (А1-AT) - це ген, що складається з нуклеотидних послідовностей розміром в 12 кілобаз, який картирован на 14-й хромосомі. Відомо, що у нього є багато варіантів, в т.ч. нормальний М-аллель. Близько 2% новонароджених мають а1-AT з дефіцитним Z-аллелем генаа1-АТ. Саме цей варіант асоціюється зі зменшенням рівня а1-АТ в сироватці.

Низький рівень альфа-1-антитрипсину (А1-AT) може бути і при інших клінічно значущих варіантах, таких як S-аллель і «нульовий» тип, однак ранній початок гепатоцелюлярної хвороби характерно тільки для гомозигот по Pi ZZ. Гомозиготність Pi ZZ є досить поширену патологію. Її частота становить 1 випадок на 2000 живонароджених дітей. Для виявлення різних ступенів змін а1-АТ використовують метод ізоелектричного фокусування.

На основі цього аналізу розроблена класифікація типів міграції в електричному полі. Нормальний варіант М мігрує до середини М, в той час як аномальні варіанти A, L мігрують далі, а варіанти N, Z мігрують повільніше. Z-аллель гена а1-АТ відрізняється від нормального М-алеля тільки однією заміною гуаніну на аденін в кодоні ГАГ глютамина, який змінює залишки для лізину.

Аномальний, що містить Z-аллель ген альфа-1-антитрипсину (А1-AT) затримується в ЕПР гепатоцитів і накопичується всередині клітини, і, як наслідок, на 80-85% знижується рівень альфа-1-антитрипсину (а1-AT) в сироватці. Велика частина затриманого в клітці а1-AT розпадається, але залишився кількість утворює скупчення нерозчинних внутрішньоклітинних включень з білків а1-АТ зі зміненою структурою. Ці скупчення не можуть слідувати по секреторному шляху.

Незважаючи на відсутність чіткого пояснення цьому явищу, відомо, що дані включення обумовлюють пошкодження гепатоцітов- тільки у 17% новонароджених з гомозиготних по ZZ а1-АТ відбувається клінічно значиме ураження печінки в дитячому віці. Однак дефіцит а1-АТ є найбільш частою генетичною причиною ураження печінки у дітей та найбільш поширеним генетичним захворюванням, з приводу якого проводять трансплантацію печінки в дитячому віці.

Існує припущення, що в основі накопичення мутантного альфа-1-антитрипсину (А1-AT) в ретикулуме і обумовленої цим патології печінки можуть лежати якісь інші генетичні причини. У дослідженнях, присвячених клітинної трансдукції, була виявлена значна затримка розпаду мутантного а1-AT після накопичення в фібробластах в групі пацієнтів-гомозигот по ZZ, що мали захворювання печінки, у порівнянні з гомозиготними пацієнтами без патології печінки.

За результатами нещодавно проведених досліджень було зроблено припущення про можливий вплив активності протеасом цитоплазми на зазначений процес розпаду. Чи не доведено, що імунорегуляторні гени беруть участь в патогенезі уражень печінки, пов`язаних з а1-АТ.

В даний час трансплантація печінки є єдино можливий вид лікування дітей з важким захворюванням печінки, обумовленим дефіцитом альфа-1-антитрипсину (а1-AT). У більш старшому віці у пацієнтів з дефіцитом а1-АТ при наявності емфіземи (стану, яке у дітей не зустрічається) подальша консервативна (нетрансплантаціонная) терапія включає введення а1-АТ внутрішньовенно або у вигляді аерозолю, застосування інгібіторів еластази нейтрофілів і трансферу гена за допомогою вірусних переносників.

Замісна терапія з використанням альфа-1-антитрипсину (А1-AT) у вигляді внутрішньовенних препаратів представляється проблемної через високого ризику і можливих ускладнень при використанні продуктів плазми людини. Дослідження цього виду терапії були проведені тільки серед дорослих пацієнтів. В даний час існують способи швидкого отримання рекомбінантних форм а1-АТ з крові людини, завдяки чому препарати а1-АТ стали доступнішими. Проводять дослідження можливості застосування генетичних методів зменшення або повного усунення дефіциту а1-АТ.

Нормальний ген альфа-1-антитрипсину (А1-AT) людини був успішно впроваджений в клітини поперечносмугастих м`язів за допомогою переносника-аденовірусу в дослідах на тваринах. Дослідження в людській популяції продовжують.

Точний спосіб прогнозування тяжкості ураження печінки у немовлят з дефіцитом альфа-1-антитрипсину (А1-AT) відсутній. Часто в якості першого симптому патологічного процесу в печінці у дітей в перші місяці життя відзначають тривалу жовтяницю. У невеликої кількості дітей виявляють гепатоспленомегалію з асцитом і дисфункцією печінки. У деяких пацієнтів з дефіцитом а1-АТ в неонатальному періоді розвивається фульмінантна печінкова недостатність. Батькам хворих дітей слід пройти генетичне консультування щодо потенційного ризику виникнення Pi ZZ при наступних вагітностях.

Підраховано, що приблизно 72% сібсов тих пробандов з Pi ZZ матимуть захворювання печінки, у 29% з них ураження печінки буде важким. З урахуванням цього перинатології бажано провести хоріонбіопсіі з метою пренатальної діагностики дефіциту а1-АТ. Для виявлення зміни нуклеотидної послідовності в місці Z-мутації при дефіциті а1-АТ прийнятний метод ПЛР.