Недостатність альфа 1 антитрипсину

Він синтезується гепатоцитами, моноцитами і бронхоальвеолярному макрофагами і захищає тканини від пошкодження протеазами - трипсином, химотрипсином, еластазою, колагеназою, а також від протеаз, секретується нейтрофилами і макрофагами. Інгібуюча активність сироватки щодо протеаз на 90% забезпечується ₁-антітріпсіном- на його частку припадає близько 90% смуги ₁-глобулінів при електрофорезі білків сироватки.

білок ₁-антитрипсин відноситься до глікопротеідам- він складається з одного поліпептидного ланцюга з 4 бічними вуглеводними ланцюжками. Відомо щонайменше 60 ізоформ білка (виявлені за їх рухливості при електрофорезі в крохмальної гелі в кислому середовищі з наступним перехресним іммуноелектрофореза в агарозному гелі), обумовлених мутаціями відповідного гена. Метод ізоелектричного фокусування в поліакриламідному гелі, що прийшов на зміну електрофорез в крохмальної гелі, дозволив точніше виявляти різні ізоформи ₁-антитрипсина. Ізоформи, які кодуються різними алелями гена, позначаються різними літерами алфавіту (більш рухливі ізоформи позначаються першими літерами алфавіту). Найширше поширена изоформа М із середньою рухливістю, изоформа S рухається повільна, а сама повільна изоформа - Z.

недостатність ₁-антитрипсина успадковується аутосомно, Кодомінантність. ген ₁-антитрипсина розташований на 14-й хромосомі. Кожен з двох алелей вносить свій вклад в експресію білка. При наявності ізоформи, кодируемой аллелем S, кількість ₁-антитрипсина в плазмі становить лише 60% від норми, а при наявності ізоформи, кодируемой аллелем Z, - 10-15%. До низької концентрації ₁-антитрипсина в плазмі призводить також наявність рідкісних алелей. Існують і так звані нульові аллели, при наявності яких а -антитрипсин в плазмі не визначається зовсім. Аллель S порівняно широко поширений в Іспанії, а аллель Z - в скандинавських країнах.

При гомозиготности по аллелю М (фенотип ММ) середня концентрація ₁-антитрипсина в сироватці становить 220 мг%. При гострому і хронічному запаленні (реакція на пошкодження тканин), прийомі естрогенів і пероральних контрацептивів, вагітності, злоякісних пухлинах і після вакцинації проти черевного тифу рівень білка може підвищуватися. При вираженій недостатності ₁-антитрипсина рівень білка в зазначених випадках підвищується лише незначно.

Гістологічне дослідження тканини, печінки при вираженій недостатності ₁-антитрипсина виявляє скупчення аморфного матеріалу в гепатоцитах, який, як і глікоген, дає позитивну ШИК-реакцію, але на відміну від глікогену стійкий до впливу діастази. Цей ШИК-позитивний матеріал, який найбільшою мірою накопичується в гладкому ЕПР гепатоцитів, є варіантом ₁-антитрипсина, який є продуктом аллели Z, в якому глутамат в одному з положень замінений на лізин. Це порушує транспортування білка з гладкого ЕПР в апарат Гольджі і його екскрецію з гепатоцитів, що в кінцевому рахунку призводить до низької концентрації ₁-антитрипсина в сироватці. Амінокислотні заміни є і при інших, менш тяжких формах недостатності ₁-антитрипсина. Ізоформи Mduarte і Mmalton мають практично нормальну електрофоретична рухливість, але тим не менш призводять до низького рівня білка в плазмі, наявності внутрішньоклітинних включень і ураження легень і печінки. Продукт алелі S характеризується зниженою стабільністю і не накопичується в гепатоцитах. У негрів аллели, відмінні від М, зустрічаються рідко. Аллель Z найбільш поширений в Північній Європі. У США виражена недостатність ₁-антитрипсина є приблизно у 1 з 676 білих.

Гомозиготи ZZ, а також, ймовірно, гетерозиготи SZ і, можливо. MZ більш схильні до ризику емфіземи, хронічного бронхіту або обох захворювань разом, ніж в середньому серед населення. Куріння ще більше збільшує ризик. Емфізема зазвичай вражає все частки легких- першими залучаються до патологічного процесу нижні частки.

Ризик емфіземи обернено пропорційний рівню ₁-антитрипсина в плазмі, а тяжкість ураження печінки залежить від накопичення білка в гепатоцитах. Печінка уражається при фенотипах, для яких характерні внутрішньоклітинні скупчення білка (аллели Z, особливо гомозиготи ZZ, Mmalton, Mduarte, можливо, також гетерозиготи MZ). При недостатності ₁-антитрипсина, обумовленої внутрішньоклітинної деградацією білка (аллель S, нульові аллели), печінку, навпаки, не уражається. Патогенез ураження печінки поки не ясний.

ураження печінки

Генетична природа зв`язку між недостатністю <sub>1</sub>-антитрипсина і цирозом печінки вперше була виявлена у дітей. Пізніше цей зв`язок була підтверджена і у дорослих. При цирозі, обумовленому недостатністю ₁-антитрипсина, підвищується також частота печінковоклітинного раку.

Відео: Фільм про проблему недостатності альфа-1-антитрипсину "З посмішкою - до життя!"

У клінічних дослідженнях у 12% немовлят з генотипом ZZ вже в перші місяці життя був холестаз, а ще у 7% - інші ознаки ураження печінки. До шестимісячного віку симптоми ураження печінки зникали, але зберігалася підвищена активність печінкових ферментів. У віці 3 міс активність печінкових ферментів була підвищена у 47% таких новонароджених. -лише У 34% немовлят з генотипом ZZ не було ні клінічних, ні лабораторних ознак ураження печінки. До 4 років приблизно у половини дітей з генотипом ZZ зберігалася підвищена активність печінкових ферментів.

Приблизно у 75% дітей з недостатністю ₁-антитрипсина і клінічно вираженим ураженням печінки вже в перший рік життя розвиваються холестаз і жовтяниця. У решти 25% в більш старшому віці з`являються симптоми портальної гіпертензії. З новонароджених з холестазом лише 25% одужують і не мають ознак цирозу печінки.

Іноді важкий холестаз на тлі недостатності а, -анти-трипсину викликає у новонароджених картину, що нагадує обструкцію позапечінкових жовчних шляхів. Однак під час операції виявляють фізіологічні порушення відтоку жовчі, але не атрезію жовчних проток.

Приблизно у 25% дітей з недостатністю ₁-антитрипсина і холестазом зберігаються значні відхилення біохімічних показників функції печінки від норми. У них розвивається цироз печінки з портальною гіпертензією, асцитом, варикозним розширенням вен стравоходу, і вони вмирають від печінкової недостатності в перші 10 років життя. Ще у 25% дітей при виражених відхиленнях біохімічних показників функції печінки цироз розвивається медленнее- смерть настає у віці 10-20 років. Ще у 25% дітей функція печінки порушена незначно, гепатоспленомегалія виражена слабо, ступінь фіброзу печінки менше-такі хворі доживають до дорослого віку. Решта 25% дітей одужують, залишковий фіброз печінки мінімальний.

І у дорослих, і у дітей ураження печінки вдвічі частіше зустрічається у осіб чоловічої статі. У хворих з генотипом ZZ шведського або північноєвропейського походження ризик цирозу становить 37-47%, а печінковоклітинного раку 15-29%. Серед гетерозигот MZ і SZ відносний ризик цих захворювань становить 1,8 і 5,7 відповідно.

діагностика

недостатність ₁-антитрипсина слід запідозрити у всіх випадках хронічного захворювання печінки невідомої етіології у білих дітей і дорослих, особливо північноєвропейського походження. Вірогідність захворювання вище при наявності захворювань печінки або X03J1 у найближчих родичів і в тих випадках, коли можна виключити алкогольний і вірусні гепатити. Визначення алелей гена ₁-антитрипсина показано дітям з гепатитом новонароджених, гігантоклітинним гепатитом, ювенільний цироз печінки або з постійно підвищеною активністю амінотрансфераз. Генодіагностика показана також дорослим з хронічним активним гепатитом при відсутності серологічних маркерів вірусних гепатитів або з криптогенним цирозом печінки, при наявності печінковоклітинного раку або без нього.

На недостатність ₁-антитрипсина вказує відсутність піку, характерного для фракції а, глобулінів, при електрофорезі сироваткових білків. Метод не дуже чутливий, і для підтвердження діагнозу зазвичай визначають концентрацію ₁-антитрипсина в сироватці і генотип алелей гена ₁-антитрипсина. Остаточно діагноз підтверджують біопсією, яка допомагає також визначити тяжкість ураження печінки.

біохімічні дослідження. У більшості лабораторій рівень ₁-антитрипсина в сироватці визначають за допомогою іммуноелектрофореза. зміст ₁-антитрипсина в сироватці висловлюють щодо прийнятого в кожній лабораторії нормального рівня білка. Крім того, проводять визначення загальної здатності плазми пригнічувати активність трипсину (яка на 90% визначається ₁-антитрипсину). Між результатами іммуноелектрофореза і оцінки функціональної активності можливі розбіжності, обумовлені наявністю неактивних варіантів ₁-антитрипсина. Знижений рівень агантітріпсіна в плазмі вказує на наявність алелі гена, що викликає дефіцит білка, і лише в дуже рідкісних випадках носить вторинний характер. Однак низькі рівні ₁-антитрипсина описані при хворобі гіалінових мембран, патологічних станах, що супроводжуються втратою білка, і при тяжкій печінковій недостатності. Якщо рівень ₁-антитрипсина становить менше 20% від нормального, це вказівка на гомозиготность по аллелям Z, Mmalton, Mduarte або нульового аллелю або на одну з гетерозиготних комбінацій цих алелей. Якщо рівень ₁-антитрипсина становить 40-70% від норми, імовірна гетерозиготна форма захворювання (генотипи МО, SZ, MZ і ін.). У гетерозигот з цирозом печінки або активним хронічним гепатитом рівень ₁-антитрипсина може бути нормальним.

Відео: Комплекси вправ для пацієнтів з порушеннями м`язового тонусу (1)

визначення фенотипу. Методом вибору при визначенні изоформ ₁-антитрипсина служить ізоелектричного фокусування в поліакриламідному гелі. Отримано моноклональні антитіла до ізоформ, кодируемой аллелем Z. Вони використовуються в твердофазном ІФА, який застосовується для масових обстежень. Такі антитіла можна застосовувати також для імуногістохімічного фарбування біоптатів.

Точне визначення більшості фенотипів можна провести також на рівні ДНК. Деякі мутації можна виявити за допомогою блоттинга по Саузерну завдяки їх вдалому розташуванню поблизу сайту розщеплення ендонуклеаза рестрикції (аналіз поліморфізму довжин рестрикційних фрагментів ДНК). Для цього методу досить ДНК всього лише з декількох клітин, що робить його ідеальним для пренатальної діагностики.

Біопсія печінки і гістологічне дослідження. глобули ₁-антитрипсина локалізуються переважно в пери-портальних гепатоцітах- вони помірно Ацидофільні, при стандартному фарбуванні гематоксиліном і еозином їх легко пропустити. Після видалення глікогену за допомогою діастази залишилися глікопротеїди ШИК-позитивні, що відображає високий вміст в них манози. В цілому число і розмір глобул збільшуються з віком і в міру прогресування захворювання. У хворих з гетерозиготною недостатністю ₁-антитрипсина при невдало взятому під час біопсії матеріалі глобулярні включення можна не помітити зовсім.

Иммунофлюоресцентное і імунопероксидазному фарбування із застосуванням неспецифічних антитіл проти ₁-антитрипсина виявляє включення білого в гепатоцитах краще, ніж ШИК-реакція з обробкою діастазою. Ці методи підходять для фарбування як заморожених, так і фіксованих формаліном препаратів. При електронній мікроскопії в ЕПР частини перипортальних збільшених гепатоцитів можна виявити ₁-антитрипсин - як у гомо- так і у гетерозигот. У дорослих з недостатністю ₁-атітріпсіна ураження печінки зазвичай протікає з порівняно слабкою запальної реакцією, що розповсюджується від портальних трактів. Запальний інфільтрат (в основному лімфоцити) зосереджений в безпосередній близькості від скупчень ШИК-позитивних глобул. Можуть виявлятися ступінчасті некрози. У міру прогресування захворювання збільшується ступінь фіброзу і розвивається великовузлового цироз. На тлі цирозу можливі печінковоклітинний рак або холангіокарцинома.

Профілактика і лікування

профілактика. Як і при інших генетичних захворюваннях, при виявленні у хворого недостатності ₁-антитрипсина, незалежно від клінічної картини (ураження легень, печінки або наявність інших симптомів), необхідно обстежити його найближчих родичів. Гомозиготні форми захворювання бажано виявляти ще до появи симптомів. Хворим рекомендують уникати паління. Сім`ям, де є хоча б одна дитина з ураженням печінки, необхідно медико-генетичне консультування.

Відео: Leagoo Alfa 1 огляд (розпакування) тонкого бюджетника 5.5" за 100 $ | unboxing | де купити? | відгуки

Медикаментозне лікування. Ефективною медикаментозної терапії при ураженні печінки немає.

трансплантація печінки забезпечує організм новим джерелом ₁-антитрипсина. У таких хворих фенотип изоформ ₁-антитрипсина збігається з фенотипом донора. У більшості клінік, що спеціалізуються на трансплантації органів, однорічна виживаність дітей і підлітків після трансплантації печінки становить 90%, а п`ятирічна - 80- 85%. Даних про трансплантацію печінки у дорослих з цирозом печінки, що несуть аллель Z, мало. При відсутності тяжкого ураження легень показанням до трансплантації печінки є декомпенсована печінкова недостатність, викликана цирозом печінки. Перед операцією необхідно оцінити функцію зовнішнього дихання і виключити печінковоклітинний рак.

Відео: Battlefield 1 | АНАЛІЗ PRE-ALPHA ВЕРСІЇ | КЛАСИ (Керівництво) #battlefieldbest