Жовтяниця у дитини при тірозінеміі

спадкова тирозинемия є вроджене порушення метаболізму тирозину, викликане дефіцитом ферменту фумарілацетоацетатгідролази (FAH), який є останнім у шляху катаболізму цієї амінокислоти. Найбільш часто дане захворювання зустрічається у «французькій» Канаді (Сагеней, Квебек) - частота патології серед новонароджених в цьому регіоні становить 1: 1846. Зменшення активності FAH обумовлено змінами в послідовності нуклеотидів.

У всіх новонароджених з району Сагеней і у 28% пацієнтів з інших регіонів світу була виявлена сплайсинг-мутація. Більшість цих пацієнтів були гомозиготні по даній мутації, гуанін був замінений на аденін в нуклеотидної послідовності сплайсинг-донора. Відповідно до роботам інших дослідників, ген FAH людини має довжину 35 кілобаз і розбитий на 14 екзонів. Відзначено нуклеотидні мутації з заміною тимідину на гуанін і триптофану на стоп-кодон в позиції 262.

експресія FAH в печінці пацієнтів зі спадковою тирозинемії була проаналізована на декількох молекулярних рівнях, включаючи мРНК і ферментативну активність, призводять до диференціювання фенотипических варіантів. У дітей з тирозинемії були описані багато мутації гена FAH- гетерогенність експресії FAH в печінці цих пацієнтів відзначена на рівні мРНК, ферментативної і білкової активності.

До недавнього часу не існувало способів терапії дітей зі спадковою тирозинемії, за винятком раннього призначення дієти з обмеженням тирозину і трансплантації печінки. Клонування кодує FAH кДНК за допомогою трансферу гена ретровируса і інтеграли уможливило появу в майбутньому методів генної терапії цього захворювання.
Вже зараз можна відновити активність FAH в фібробластах пацієнтів, що мають дефіцит цього ферменту.

Першим задокументованим способом терапії спадкової тірозінеміі було застосування дериватів пестициду (NTBC, або нітізінона [2- (2-нітро-4-тріфлуорометілбензол) -1,3-ціклогексанедіон]). Це хімічна сполука порушує метаболізм тирозину шляхом пригнічення 4-гідроксіфенілпіруватдіоксігенази, перешкоджаючи появі та накопиченню сукцінілацетона і сукцінілацетоацетата. У перших клінічних дослідженнях пацієнти отримували перорально нітізінон в дозі 0,1-0,6 мг / кг / сут.

Сукцінілацетон сироватки швидко знижувався до майже невизначуваного рівня, відзначалося поліпшення клінічного стану в цілому і функції печінки, а також зменшувався рівень фетопротеина сироватки. Після початкового успіху лікування спадкової тірозінеміі нітізіноном в Гетеборзі (Швеція) було проведено багатоцентрове дослідження, включаючи майже 300 пацієнтів з усього світу. Багато з цих пацієнтів лікувалися протягом 5 років з хорошими результатами. В даний час невідомо, як нові фармакологічні препарати будуть впливати на можливість розвитку ГЦК.

оскільки ГЦК гістологічно підтверджується у 37% дітей з тирозинемії, результати проведеного в Гетеборзі дослідження дозволяють припустити значно меншу частоту цього захворювання у тих пацієнтів, кому нітізінон призначали до 2-річного віку. Рекомендована в даний час доза нітізінона становить 1 мг / кг / сут. Препарат застосовують на тлі дієти з обмеженням природних амінокислот.

Відео: Жовтяниця новонароджених. Цифри білірубіну. © Шилова Наталія

трансплантацію печінки проводять дітям з тирозинемії в разі гострої печінкової недостатності, поганого відповіді на фармакотерапію та передбачуваної ГЦК. Трансплантація печінки вирішує проблему, пов`язану як з пухлиною печінки, так і з метаболічним порушенням спадкової тірозінеміі типу I. До початку терапевтичного використання нітізінона трансплантація печінки рекомендувалася всім дітям із спадковою тирозинемії у віці до 12 міс.

Незважаючи на значне поліпшення метаболічного контролю завдяки терапії нітізіноном, ГЦК досі становить серйозний ризик для всіх пацієнтів зі спадковою тирозинемії. Нітізінон не коригується аномальну експресію гена і розвиток печінкової дисплазії. Ризик ГЦК збільшується при затримці початку терапії нітізіноном, тому необхідно його призначати відразу ж, як це стає можливим.

Класично спадкова тирозинемия має хронічну і гостру форми. У пацієнтів з хронічною формою рівень імунореактивної FAH становить приблизно 20% від нормальної активності ферменту. У пацієнтів з гострою формою захворювання не виявляється Иммунореактивность FAH на імуноблоту печінки, нирок і лімфоцитів. До початку широкого застосування нітізінона при спадкової тірозінеміі шанс пацієнта вижити тільки на дієтотерапії був досить низьким.

виживання після появи симптомів захворювання варіює залежно від віку, в якому виникло захворювання, - чим раніше з`явилися симптоми, тим гірше прогноз. Найбільш частими причинами смерті були печінкова недостатність і супутнє кровотеча (67%), ГЦК (17%) і подібний порфірії синдром з дихальною недостатністю (10%). Однорічна виживаність з моменту початку захворювання у дітей у віці до 2 міс, між 2 і 6 міс і старше 6 міс становила 38, 74 і 96% відповідно. На основі цих термінів виживання була запропонована нова класифікація: форми тірозінеміі, які проявляються дуже рано, рано і пізно.

Відео: Затяжна жовтяниця. Жовтяниця грудного молока. © Шилова Наталія

після отриманого в січні 2002 р дозволу від FDA США застосовувати нітізінон відзначається дійсне покращення показників захворюваності та смертності від спадкової тірозінеміі.

Гостра форма спадкової тірозінеміі може виникнути в будь-якому віці. Зазвичай вона призводить до важкої гепатоцелюлярної дисфункції і часто поєднується з вираженим підвищенням рівня фетопротеина в сироватці. Рівні тирозину в сироватці також зазвичай підвищені. Діагностичною ознакою при цьому природженому порушенні метаболізму тирозину є значне збільшення вмісту сукцінілацетона в сечі.

З 48 дітей у 42% була відзначена гостра неврологічна патологія (Криз), що не описана до цього як ускладнення. Даний стан розвивалося в середньому у віці 1 року і мало такі симптоми: периферична нейропатія, що супроводжується болем і гіпертензією разгібателей- блювота і паралітичний ілеус- м`язова слабкість і спроби членоушкодження. Між кризами більшість дітей залишалися збереженими.

достовірний біохімічний маркер неврологічних кризів виявлений не був, хоча були досліджені рівні тирозину і сукцінілацетона в сечі. Екскреція з сечею 8-аминолевулиновой кислоти (нейротоксического проміжного з`єднання в біосинтезі порфирина) була підвищена під час кризів, але таке ж підвищення зазначалося і в безсимптомні періоди. Було висловлено припущення, що сукцінілацетон може володіти нейротоксическими властивостями. Цікаво, що досліди на тваринах виявили факт, що мозкова тканина секвестрируется сукцінілацетоном і що порушення біосинтезу тема в мозку може привести до погіршення окисного метаболізму. Таким чином, сукцінілацетон може бути відповідальний за симптоми ураження ЦНС при тірозінеміі.

При хронічній формі спадкової тірозінеміі можна виявити клубочковую і канальцеву дисфункції, а також залучення до патологічного процесу печінки, нервової і м`язової систем. У дітей з тривалою нирковою дисфункцією може розвинутися важке интерстициальное захворювання. В еру нітізінона при ранньому призначенні препарату у більшості пацієнтів зберігається нормальна функція ниркових канальців і лише небагато чим дітям необхідна пересадка нирок.